慢性乙型肝炎的治疗 课件.ppt

1、中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 2v 最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生及其并发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间3v抗病毒抗病毒v免疫调节免疫调节v抗炎保肝抗炎保肝v抗纤维化抗纤维化v对症治疗对症治疗v抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗允许，就应进行规范的抗病毒治疗4

2、5 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)61.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 (年年)HBV DNA cp/mL 低水平低水平HBV DNA cp/mL RR=1.8(0.5-5.8)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR=9.9(3.2-31.0)Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Post

3、er 13627Yang HI et al.N Engl J Med.2002,347:168-174.肝癌累积发生率肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810 years90246812108肝硬化肝硬化例数例数%/年年1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转

4、换血清转换3 269 8.6 21 0.9状态状态例数例数随访随访(年年)9基线基线 HBV DNA 水平水平,log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动度（组织学活动度（HAIHAI）在未经抗病毒治疗患者中，在未经抗病毒治疗患者中，HAI与与HBV DNA的相关性的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与与HBV DNA改变的相关性改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对2

5、6个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 10(1)HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN 如用干扰素治疗，如用干扰素治疗，ALT应应10ULN，血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN；(3)ALT 2 ULN 肝组织学：肝组织学：Knodell HAI 4，或或G2炎症坏死炎症坏死 具有具有(1)并有并有(2)或或(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗11n对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，对达不到

6、上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续如持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考异常，也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗(III)n应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高n也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常暂时性正常12n单项应答单项应答n时间顺序应答时间顺序应答n联合应答联合应答13(一一)单项应答单项应答 1病毒学应答病毒学应答(virological response)：n指血清指血清HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测或低于检测下限下限n或较基线下降或较基线下降2 log102血

7、清学应答血清学应答(serological response)：nHBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换nHBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换3生化学应答生化学应答(biochemical response)：指血清指血清ALT和和AST恢复正常恢复正常4组织学应答组织学应答(histological response)：指肝脏组织指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值14 (二二)时间顺序应答时间顺序应答1.初始或初始或早期应答早期应答(initial or early response):治疗治疗12周时的应

8、答周时的应答2治疗结束时应答治疗结束时应答(end-of-treatment response):治疗治疗结束时应答。结束时应答。3持久应答持久应答(sustained response):治疗结束后随访治疗结束后随访6个月个月或或12个月以上个月以上，疗效维持不变，无复发，疗效维持不变，无复发4维持应答维持应答(maintained response):在抗病毒治疗期在抗病毒治疗期间表现为间表现为HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测下或低于检测下限，或限，或ALT正常正常15 (二二)时间顺序应答时间顺序应答5反弹反弹(breakthrough):n达到了初始应答，但在未更

9、改治疗的情况下，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高升高n有时也指有时也指ALT和和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高复常后，在未更改治疗的情况下再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高6复发复发(relapse):n达到了治疗结束时应答，但停药后达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转重新升高或阳转n有时亦指有时亦指ALT和和AST在停药后的再度升高在停药后的再度升高n但应排除由其他因素引起的但应排除由其他

10、因素引起的ALT和和AST升高升高16 （三）联合应答（三）联合应答(combined response)1完全应答完全应答(complete response,CR):nHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA 检测不出检测不出(PCR法法)和和HBeAg血血清学转换清学转换 nHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复恢复正常，正常，HBV DNA检测不出检测不出(PCR法法)2部分应答部分应答(partial response,PR):介于完全应答与介于完全应答与无应答之间。如无应答之间。

11、如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后疗后ALT恢复正常恢复正常，HBV DNA 105 拷贝拷贝/ml，但无，但无HBeAg血清学转换血清学转换3无应答无应答(non-response,NR):未达到以上应答者未达到以上应答者17恩替卡韦恩替卡韦1819Wong,DKH,et al,Ann Intern Med.1993;119:312-32337%33%8%2%17%01020304050HBV DNA106 拷贝拷贝/mLHBeAg 消失消失HBsAg阴性阴性干扰素干扰素未治疗未治疗12%对对 15 个个RCTs 的荟萃分析的荟萃分析(837 例病人例病人)IF

12、N 5 to 10 MIU 每周三次，每周三次，4 至至 6个月个月病人比例病人比例20患者患者(%)12%Di Bisceglie1Fattovich224%19%4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u44%26%17%白种人白种人Yalcin3 Alexander4Yuen844%Overallrange22%2520817162379422Lok6 541.Am J Gastroenterol 1993;2.J Hepatol 1989;3.Clin Infect Dis 2003;4.Lancet 1987;5.JVH 1994;6.Lancet

13、1988;7.Gastroenterology 1992;8.Hepatology 2001 Lok7 2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u亚洲人亚洲人12%Thomas533%21HBV DNA-n ALT两者都应答两者都应答HBsAg-干扰素干扰素6-12 个月个月 对照组对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannis et al,J Hepatol 1990;11:S133-S136Fattovich et al,Hepatology 1992;15(4):584-589Lok et al,Gastroentero

14、logy 2001;120:1835Pastore et al,J Hepatol 1992;14:221-229Lampertico et al,Hepatology 1997;26(6):1621-25患者患者%2284Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.22436 4860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proport

15、ional hazards model23Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年年年4681012142IFN治疗，持续应答治疗，持续应答(SR)未治疗未治疗 IFN治疗，非持续应答治疗，非持续应答 SR与未与未SR相比，相比，P=0.027SR者与未者与未SR者相比，者相比，P=0.019 SR与未与未SR相比，相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，者比未治疗者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例存活患者的比例无并发症患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.224 IFN 治疗后治

16、疗后HBeAg 清除者清除者v 随访随访48年年80%90%维持应答维持应答v 继继HBeAg 消失后，可出现消失后，可出现 HBsAg 血清学转换血清学转换v 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少v 存活率提高存活率提高 lau DT et al.Gastroenterology 1997,113:1660 Lin SM ET AL.Hepatology 1999,29(3):971252625%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg转阴率转阴率(%)HBeAg转阴率转阴率n=46 n=51n=51n=51HBV

17、DNA转阴率转阴率ALT正常率正常率HBeAg转换率转换率25%25%n=46n=46 n=51n=462712%28%24%获得应答的病人获得应答的病人*(%)4.5 MIU IFN-2a180 gPEG-IFN -2a n=51n=46所有剂量组所有剂量组n=143P=0.036*治疗结束后治疗结束后24周，周，HBeAg消失、消失、HBV DNA低于低于105，并且，并且ALT恢复正常恢复正常Cooksley et al.JVH 20032832%19%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a+安慰剂安慰剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫

18、拉米夫定定拉米夫定拉米夫定27%271271272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P0.001(OR=2.0)Lau et al.N Engl J Med 2005 32%22%HBV DNA 5倍倍PEG-IFN-2a+安慰剂PEG-IFN-2a+拉米夫定拉米夫定 Lau et al.NEJM 2005.352;26:2682-95.24/5825/6713/4730Patients with HBeAg seroconversion(%)ALT正常正常59%HBV DNA转阴转阴43%28%29%Marcellin et al.N Eng J Med 20043

19、159%44%ALT复常复常(%)聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+安慰安慰剂剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治疗结束后治疗结束后24周周(第第72周周)Marcellin et al.N Eng J Med 2004HBV DNA20,000拷贝拷贝/毫升毫升(%)17717918143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+安慰安慰剂剂聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 -2a+拉米夫拉米夫定定拉米夫定拉米夫定治疗结束后治

20、疗结束后24周周(第第72周周)治疗治疗48周，停药周，停药24周后周后02040608017717918159%44%60%32100,000 cp/mL10,000 cp/mL周数周数HBV DNA中位水平中位水平(log10 cp/mL)治疗期治疗期随访期随访期 长期随访长期随访 23456789-4012243648607284100 114 128 140 152*ALT normalisation(30 IU/L)24 weeks post-treatmentMarcellin et al.EASL 2006 poster筛选期筛选期33Marcellin et al.NEJM 2

21、004;351:120617 Lau et al.NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：阳性乙肝：HBeAg血清转换；血清转换；HBeAg阴性乙肝：阴性乙肝：HBV DNA和和ALT联合应答联合应答3452 周治疗结束周治疗结束010203040 50PEG-IFN 2b(n=136)PEG-IFN 2b+LAM(n=130)%22%25%P=0.5278 周随访结束周随访结束29%29%P=0.92Janssen et al.Lancet 2005HBeAg血清转换率血清转换率35(1)治疗前高治疗前高ALT水平水平(2)HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml(3)女

22、性女性(4)病程短病程短(5)非母婴传播非母婴传播(6)肝脏纤维化程度轻肝脏纤维化程度轻(7)对治疗的依从性好对治疗的依从性好(8)无无HCV、HDV或或HIV合并感染者合并感染者(9)基因型（基因型（A、B型）型）治疗治疗12周时的早期病毒学应答对周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要预测疗效也很重要1.Brook MG,Hepatology,1989,10:761-763.2.van Nunen AB,et al.Gut.2003 Mar;52(3):420-4.3.Schiff ER.Gut 1993;119:312-32336治疗前治疗前治疗期间治疗期间治疗结束后治疗结束后血常规血常规

23、开始治疗后的第一个月每周检开始治疗后的第一个月每周检查查12次血常规，以后每个月次血常规，以后每个月检查检查1次直至治疗结束次直至治疗结束每每3个月检查个月检查1次血次血常规常规生化学：生化学：ALT,胆红素、胆红素、白蛋白、胆红素白蛋白、胆红素前三个月每月一次，以后可根前三个月每月一次，以后可根据病情每据病情每23月一次月一次36个月内每两个月个月内每两个月检测检测1次次病毒学：血清学病毒学：血清学HBV DNA治疗治疗3个月时测定乙肝五项和个月时测定乙肝五项和HBV DNA每每6个月检测个月检测HBV DNA及五项及五项血糖、心电图、血压、血糖、心电图、血压、甲状腺功能、尿常规甲状腺功能、

24、尿常规。排除妊娠、排除自身排除妊娠、排除自身免疫性疾病免疫性疾病每每3个月检测甲状腺功能，血个月检测甲状腺功能，血糖等。糖等。定期评估精神状态定期评估精神状态继续评估精神状态继续评估精神状态37不良反应不良反应 症状症状处理处理流感征候群流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战发热，寒战可在睡前注射可在睡前注射IFN ，或同时服，或同时服用非甾体类消炎镇痛药用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制骨髓抑制 ANC 1.0109/L，PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显降低者明显降低者IFN减量；减量；12周后复查，

25、如恢周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量复，则逐渐增加至原量 停药。可用停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常精神异常 抑郁最常见抑郁最常见 妄想症妄想症 重度焦虑重度焦虑 精神病精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。症状严重者，及时停药。自身抗体产自身抗体产生生 抗甲状腺抗体，抗甲状腺抗体，抗核抗体，抗核抗体，抗胰岛素抗体抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。临床症状严重者应停药。其他其他 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病肾脏损

26、害、心血管并发症、视网膜病变、变、听力下降和间质性肺炎听力下降和间质性肺炎停药停药Hoofnagle JH.N Engl J Med 1997;336:347-35638绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证妊娠妊娠精神病史精神病史(如严重抑郁症如严重抑郁症)未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化有症状的心脏病有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L治疗前血小板治疗前血小板 计数计数 50 109/L甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑病既往抑郁

27、症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压总胆红素总胆红素 51 mol/L，特别是以，特别是以间接胆红素为主者间接胆红素为主者39拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦40HBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦A(n)有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA414227375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）疗程（年）

28、HBeAg血清转换血清转换患者患者(%)ALT 1 ULN(n=41)ALT 2 ULN(n=26)Guan,et al.2002 43Gaia et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20:287.患者患者%月月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒学应答病毒反弹病毒反弹755025N=940/7 肝癌肝癌应答者中应答者中44疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.001安慰剂安慰剂P=0.00121%9%Liaw et al,N E

29、ngl J Med 2004,351:1521-1531.45安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR=0.47;P=0.052Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.5%10%46治疗时间（周治疗时间（周）血清血清血清血清Perrillo et al 199947胆红素胆红素治疗时间（周治疗时间（周）白蛋白白蛋白变化变化Perrillo et al 1999

30、48野生型野生型(n=221)YMDD变异变异(n=209)(49%)随机化之后的时间随机化之后的时间(月月)0510152025061218243036疾病进展疾病进展的患者的患者%安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%Liaw et al,NEJM 20044950Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135ALT 复常复常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg阴转阴转HBeAg 血清转换血清转换(PCR方法方法 1000 copies/mL)%5168%75%71%72%77%67%7

31、8%75%020406080100 患者患者 (%)血清血清HBV DNA 1000 拷贝拷贝/mLALT 正常化正常化治疗时间治疗时间(周周)4896144 1924896144 192Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis et al.AASLD 2005n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%24052Hadziyannis et al.AASLD 2005改善改善无改变无改变进展进展0204060801004年年(n=22)肝纤维化肝纤维化肝脏坏死炎症肝脏坏死炎症5年年(n=24)患者患者(%)阿德福韦酯

32、治疗阿德福韦酯治疗4年和年和5年年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和分和5分分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了纤维化评分中位数改变两组均下降了1分分.4年年(n=22)5年年(n=24)n治疗治疗5年时超过年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善53Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492.020406080012345阿德福韦治疗年数阿德福韦治疗年数Ishak 纤维化评分下降纤维化评分下降 1分分 病人的比例病人的比例5年队列年队列4

33、年队列年队列患者患者,%17/24(71%)P=.005*12/22(55%)*Cochran-Armitage精确检验对精确检验对5年队列研究随时间变化趋势年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗名病人同时接受拉米夫定治疗.54 Peters MG et al,Gastroenterology 2004;126:91-101*p0.001 与拉米夫定比与拉米夫定比阿德福韦酯阿德福韦酯+拉米夫定拉米夫定*(n=20)阿德福韦酯阿德福韦酯(n=19)*拉米夫定拉米夫定(n=19)治疗时间（周）治疗时间（周）081624324048HBV DNA 改变改变(log10 copies

34、/mL)换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37%出现ALT升高拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后 HBV DNA中位中位改变改变559.08.54.09.33.08.3012345678910Lam+阿德福韦酯阿德福韦酯 Lam+安慰剂安慰剂中位中位 HBV DNA(log copies/mL)基线基线 52 周周104 周周Perrillo et al J Hepatol(abst);20042年结果年结果 5661218P=NSP=NSP=0.027Manolakopoulos S,et al.AASLD 200557M：检测到基因耐药变异检测到基因耐药变异V

35、R：病毒学耐药病毒学耐药ALT：生化学耐药：生化学耐药*发生率（发生率（%）*ALT1ULNK Borroto-Esods et al,EASL 20065859初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+p 0.001 p 0.001 p 0.0001 LVDETVTT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:1012102035414514131332535560ETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=1

36、45)67患者比例患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:1012102061ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例患者比例 6270615528 P=0.009 P=0.01 P 0.0001初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+TT C

37、hang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:10121020026 研究研究62LVDETVP=0.02 P 0.05 P 0.0001患者比例患者比例 初治初治 eAg+初治初治 eAg-LVD失效失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:1012102063P=0.33LVDETV患者比例患者比例 48周时周时96周时周时TT Chang NEJM 354(10),Mar 9,20

38、06:1001-1010 RG Gish,et al.56th Annual Meeting of AASLD64病毒学应答病毒学应答无应答无应答应答应答:HBV DNA 0.7 MEq/mL；HBeAg 消失病毒学应答病毒学应答:HBV DNA 0.7 MEq/mL；HBeAg(+)无应答无应答:HBV DNA 0.7 MEq/mLLVDN=35580%HBV DNA 300 copies/mL39%HBV DNA 300 copies/mL应答应答ETVN=354p0.0001111(31%)202(57%)93(26%)86(24%)147(41%)27(8%)D/Cw48=14D/Cw

39、48=29AASLD 2005 Abstract No.6714665*EOD(给药结束给药结束)定义为定义为治疗中的最后一次观测。治疗中的最后一次观测。67%36%020406080100ETV%HBV DNA 300 拷贝拷贝/mLn=354n=355LVD第第48周周第第48周周80%39%EOD*EOD*第第48周至第周至第96周周HBV DNA 300 拷贝拷贝/mL 的累积患者比例的累积患者比例6667治疗前治疗期间治疗结束后生化学：生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白前前3个月每月一次，以个月每月一次，以后可根据病情每后可根据病情每3月一月一次次36个月内每两个个

40、月内每两个月检测月检测1次次病毒学：血清学病毒学：血清学HBV DNA治疗治疗3个月时测定乙肝个月时测定乙肝五项和五项和HBV DNA每每6个月个月检测检测HBV DNA及五项及五项根据病情需要检测根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等血清肌酐等 肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查肝组织学检查68n无论治疗前无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗阳性或阴性，治疗1年时年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗或改用其他有效

41、抗病毒药治疗(可先重叠可先重叠用药用药13个月个月)69q 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法q 胸腺肽胸腺肽1副作用小，使用安全副作用小，使用安全q 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷和核苷(酸酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1 1.6mg，每周，每周2次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程6个月个月(II-3)70v 苦参素苦参素(氧化苦参碱氧化苦参碱)系

42、我国学者从中药苦豆子中系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。v 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗指标及一定的抗HBV作用作用v 但其抗但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证v 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗

43、效尚需进一步验证尚需进一步验证 71q 不推荐不推荐干扰素联合拉米夫定治疗干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴阳性或阴性慢性乙型肝炎性慢性乙型肝炎(I)。对。对IFN 、拉米夫定序贯治、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究疗的效果尚需进一步研究(II-2)q 不推荐不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)q 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可的联合治疗可提高持久应答率，但尚提高持久应答率，但尚需进一步证实需进一步证实q 干扰素或拉米夫定与其

44、他药物干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药包括中草药)联合联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实需进一步证实 72慢性慢性HBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAg携带者携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者肝移植患者 其他特殊情况的处理其他特殊情况的处理73q 对慢性对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，携带者，应动

45、员其做肝组织学检查，如肝组织学显示如肝组织学显示Knodell HAI 4，或，或G2炎症坏死炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗q 对非活动性对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗携带者一般不需治疗q 上述两类携带者均应每上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时，且同时HBV DNA阳性，可用阳性，可用IFN 或核或核苷苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗(-2

46、)74q 对于对于HBV DNA 定量定量1 105拷贝拷贝/ml，ALT水平水平2ULN者，或者，或ALT2ULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或，或G2炎症坏死者，应进行抗炎症坏死者，应进行抗病毒治疗病毒治疗q 可根据具体情况和患者的意愿，可根据具体情况和患者的意愿，选用选用IFN-(ALT水平应水平应10ULN)或核苷或核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗q 对对HBV DNA阳性但低于阳性但低于1 105拷贝拷贝/ml者，经监者，经监测病情测病情3个月，个月，HBV DNA仍未转阴，且仍未转阴，且ALT异常，异常，则应抗病毒治疗则应抗病毒治疗75v IFN ：

47、5 MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周每周3次或隔日次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为 6个月个月(I)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或年或 更长更长(II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个个 月无应答者，可改用其他抗病毒药物月无应答者，可改用其他抗病毒药物v PegIFN -2a：180 g，每周，每周1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 年年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。剂量应根据患者耐受性等因素决定 76v拉米

48、夫定拉米夫定:100 mg，每日，每日1次口服。治疗次口服。治疗1年时，如年时，如HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于检测下限，或低于检测下限，ALT复常复常，HBeAg转阴但未出现抗转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，血清学转换，经监测经监测2次次(每次至少间隔每次至少间隔6个月个月)，仍保持不变者可以停药仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标化学和病毒学指标v阿德福韦酯：阿德福韦酯：10 mg，每日，每日1次口服。参照拉米夫定疗程次口服。参照拉米夫定疗程v恩替卡韦：恩替

49、卡韦：0.5 mg(拉米夫定耐药患者为拉米夫定耐药患者为1mg)，每日，每日1次次口服。疗程参考拉米夫定口服。疗程参考拉米夫定77q HBV DNA 定量定量 1 104 拷贝拷贝/ml，ALT水平水平2ULN者，者，或或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗炎症坏死者，应进行抗病毒治疗q 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA(PCR法法)，ALT复常。此类患者复发率高，复常。此类患者复发率高，疗程宜疗程宜长，至少为长，至少为1年年(I)q 对达不

50、到上述标准者，则应监测病情变化，如持续对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗异常，也应考虑抗病毒治疗(III)78q 因需要较长期治疗，最好选用因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平水平应应1 x ULN2 x ULN5 x ULN安慰剂安慰剂(n=95)拉米夫定拉米夫定(n=191)11/8843/1839/5833/974/178/16病人比例病人比例(%)50%24%34%16%23%13%Sokal et al.,J Hepatol 2001(Abstr)92 完全病毒学应答完全病毒学应答=HBeAg 阴性阴性,