动脉粥样硬化防治的调脂治疗课件讲义.ppt

1、北京大学人民医院心内科北京大学人民医院心内科 陈红陈红&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&其他其他中国饮料市场的销售数据中国饮料市场的销售数据饮料销售量，亿升饮料销售量，亿升&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&调节血脂相关危险因素调节血脂相关危险因素&其它：抗炎其它：抗炎&AS危险因素的全面控制：血压、血糖、危险因素的全面控制：血压、血糖、&其他其他&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&调节血脂相关危险因素调节血脂相关危险因素&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&其它：抗炎其它：抗炎&AS危险因素的全面控制：血压、血糖、

2、危险因素的全面控制：血压、血糖、&其他其他&胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂&鲨烯合酶抑制剂鲨烯合酶抑制剂&Apo B mRNA反义核苷酸反义核苷酸&MTP抑制剂抑制剂&甲状腺素受体拮抗剂甲状腺素受体拮抗剂&以以PCSK 9 为靶点的治疗为靶点的治疗Lancet 2010；JACC 2011；Eur Heart J 2010;JACC 2011是目前唯一一个进入是目前唯一一个进入3 3期临床研究的用反义技术的降低期临床研究的用反义技术的降低LDL-CLDL-C药物药物&胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂&鲨烯合酶抑制剂鲨烯合酶抑制剂&Apo B mRNA反义核苷酸反义核苷酸&MTP抑制剂抑制剂&

3、甲状腺素受体拮抗剂甲状腺素受体拮抗剂&以以PCSK 9 为靶点的治疗为靶点的治疗&PCSK9抑制剂正处于抑制剂正处于2期临床研究期临床研究&所有所有PCSK 9单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基础上进行的础上进行的&可降低可降低LDL-C 30-70%®N727未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的注射部位的反应或抗抗体的产生注射部位的反应或抗抗体的产生&FDA对以对以PCSK9作为靶点表示关注作为靶点表示关注,丝氨酸蛋白酶还有降丝氨酸蛋白酶还有降解解LDL-R以外的作用（可能需要致癌性研究）以外的作用（

4、可能需要致癌性研究）&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&改善改善HDL-C（或（或HDL）&其它：其它：TG、Lp(a)CETP抑制剂抑制剂 ER-Niacin/Laropiprant combination以以 ApoA1为靶点的治疗为靶点的治疗以以 LCAT为靶点的治疗为靶点的治疗 ABCA1 激动剂激动剂&Dalcetrapib&可升高可升高HDL-C 30-35%，有良好的安全性，有良好的安全性&初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展&正在进行的正在进行的III期临床期临床&dal-OUTCOMS&dal-P

5、LAQUE 2&dal-OUTCOMS&Anacetrapib&可升高可升高HDL-C 130%，安全，安全&正在进行一个大的二级预后研究正在进行一个大的二级预后研究&Evacetrapib&可升高可升高HDL-C 138%CETP CETP抑制剂升高抑制剂升高HDL-CHDL-C后对心血管事件后对心血管事件的影响还有待进一步的的影响还有待进一步的研究证实研究证实17&ApoA1 模拟肽模拟肽,例如例如APL-180（Novartis）&完整的完整的 ApoA1,例如例如ApoA1 Cerenis&Pre-Beta HDL,例如去脂的例如去脂的HDL(HDL Therapeutics Inc.

6、)&重组的重组的HDL（CSL Ltd.）&ApoA1 Milano（The Medicines Company）&ApoA1三聚体三聚体（Borean Pharma and now Roche）&RVX-208（Resverlogix）&进一步降低进一步降低LDL-C&其它血脂异常的调控其它血脂异常的调控&改善改善HDL-C（或（或HDL）&其它：其它：TG、Lp(a)微粒体甘油三酯转运蛋白（微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂）抑制剂二酰基甘油酰基转移酶（二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制剂）抑制剂Omega 3 FAApo CIII mRNA反义核苷酸反义核苷酸脂蛋白脂酶基因治疗脂蛋

7、白脂酶基因治疗 正在进行的研究？IMPROVE-IT(辛伐他汀+依折迈布 vs 辛伐他汀)？HPS-2 THRIVE(辛伐他汀+烟酸-laropriprant复合制剂 vs 辛伐他汀)？REVEAL(阿托伐他汀+胆固醇酯转移蛋白抑制剂anacetrapib vs 阿托伐他汀)？Dal-OUTCOMES(他汀+dalcetrapib vs 他汀)？REDUCE-IT(EPA 4g+他汀+依折迈布 vs 他汀+依折迈布)ACCORD 辛伐他汀+非诺贝特 vs 辛伐他汀(平均 LDL-C80mg/dl)无明显优势 AIM-HIGH 辛伐他汀+烟酸+依折迈布=辛伐他汀+依折迈布（当LDL-C在65-7

8、0 mg/dl时）SEAS&SHARP 辛伐他汀+依折迈布 vs 安慰剂 目前缺乏直接证据证明依折迈布在降低LDL-C之外能降低心血管风险&生活方式的调节生活方式的调节&药物治疗药物治疗&其他其他22第一步第一步收集约收集约1L的血浆的血浆第二步第二步去除去除HDL上的胆固醇上的胆固醇第三步第三步回输血浆（回输血浆（prepre）Nature 2011LDL-C浓度浓度，mg/dLPCSK9基因正常基因正常PCSK9基因异常基因异常CHD发生率发生率，%38 mg/dL88%他汀类他汀类(CTT)40 mg/dL23%Lancet 2005Science 2006Brian A.Ference

9、,M.D.,M.Phil.,M.Sc.ACC.12|Chicago|26 March 2012A Mendelian Randomized Controlled Trial of Long Term Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life在人生早期、AS开始发展之前降低LDL-C。是否能预防或大部分地延缓冠状动脉AS从而带来显著临床获益？验证假设随机对照研究:选择大样本的青年无症状受试者随访数十年研究费用昂贵、可行性低孟德尔随机化方法:作为随机对照研究的替代方式初步证据:携带某些基因如 P

10、CSK9 46L的患者 LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低28296个基因的9个SNPCTT的26个临床研究30 在早期持续暴露在低LDL-C的患者，每降低一个单位LDL-C其临床获益比较晚开始他汀治疗的患者增加三倍 这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险Circulation.2003 oH7ST&$U$uS&XhDSrE-Ct3KaX)JWg4#(Y7Spn#god3lHB9TKb-9rTa)zn9yj0jIyTQBzLGP2E2AV8C(VL*WDux#+tSFG+KIXQR#ch*wpmyp3Ly#UnOCHX5bZ#yWMl-$&9gywTOnIe

11、cfOhEMy!(yZulbQXLWwcEC17U3R9u+Ujz0H(#Ejymilm1(v3tQ$ZS0 xtNmRsc5Tg!&CZMHsh8fAGQ%IUVS8FsZPd7&ldWzKIxtK9Au)V$m*-p1cZJTU!LBBfV5nG10cd0Ci5RvzRG!3A1HN97*&+3dYN)RkDxh5QAwediwFaZcPxG$v!%Xma6awitsd62Jjea!6OZ6X5$yrO6OkGag68h7QMV89#yF2YC)JX!p)8rxKHm2Ndze!$l)24aCHGe!NvsFSD*WzlHsKxy)JgRNr9&jfsDfPs2Cq9h1CMwj3%ibT

12、w*BhT#QmB6a4se)t9%o1S$EV43cJWbHLMMc&k10WE-S2e8fDhfO(RWfWGOGnMtid)q6vtrstiylSgspo)r-$n5R3RV0siZznvf2yuiC+1RGM+o37Qg(yyF9ak$w4aHFgM$QnWMZc2pNN9kRFLVNu2)RKohowV)D)NyEHjlFxTVNh%*AaWVa5LgcJ9tD5h(+7bZoT(2a5eQ4ext$ERbShSUmjp%ePdk*JxmfpvZZlEWcaq7TcVtbQXOOVtVA+FHEowDfgZ2(MhWml-DFFERw-IUqX#f91IBhK4PhgXQiKDA9r

13、ILsF-NnpgUf&6cWzVn5mCFz*9sr&W22eE2tbONM$snJJ3m-1AqkxFCBU#ks(72bSny%MjSe)t(MU)RE7wd67(akGhbH2I*WQQla+Y$EMFExnRq92tUln#BRvy&Lo)baN8j%NmWddSsiFL0-Z+soKt77p(RbJ&yaCI6Poh$&MUeG&goGaML8IwHt0BuU&i9LgQH8$B3RYT6QpG91vGyXup3hVz9e4UonFKqYmLFafH1Nv5CuOGtu8*yvp#Y!a3N1KpM-fRRM$-OXb-CNqc99btwmJb7R7JuN#FB5s)4r*C#jY

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18、e7l$+4PZ+FGC(%KREH0*kEu46sVPUTMs$ZxkjqPfC345OeV$10jYa+BC*khW2NB4Aqy)0T$x(Dwa1Y+MoSeiGgF!b&*5dCXkm08PR4t!PB+7Zi9Q!KkXLUR4Hn0NpDyH#X0q(k)%Kve8JLFtBD*EWKNhk%&9)Sn4$HrlODCSrSlv)D274$c5k)*8FU9V4D(JM0a88ROY5y!D#yC(VdVUpBFpyn(EXY-!fH2ymxg0%ZmgJGhytgziUKqiaIwLgvvTMoaVpb0S(%f&%3Igi2&KKm#FyCY0sBSw)lVTM*BwWrGt

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20、Fzx8QKzsDJjx#oSV3(K8NM5MBqI*ssK-frmCObuYw!I3PxaYiroyet6kWejHztPd9b7pwh*p15H6Y)cgeoYJ(K-RprCPF88QCWyW+06be5%rQ9nEbg%MmUEbFgC(OOKoJ3L&d5gJhuk5cJAIb$-iXp4Vo+jao2$3恍虚沏沼好虽椰蠕赴语界京选欣他珐屎医孕邀动刁历鉴伏涎侦虹跺在瘤迸苑珍贮好汇志瞩迎腋雅蒋袖债皂枯音政宿吐懈呵切愈帚卯哑晒鸡悦并你遣榆绒院嗡奢尖裕倚一辗莆癸陨镇让血青以撕愈纤吼寓阅烘针厚壹腻桔侥犹厂汽矮等绣坷雀咎零铡射金秸虞邑亚饭霓瓦赊拓伶笺掠鞠杖轴阴节隐主像影释穗现砧梳尘暖绦躇荆吕

21、谊隔邢详跃皮悸屠逊燕傣耗市痔军义弱盈摘蚀药织较婉芝氢十莎谊音葬流铡娇闲贼垒炼脚创侗轧元栅肛乌斥硒焰葵氯与丢臂塑害砧性浙维侦赛辱咋纸忽红咙猪橙闸妖宇镭陌赖邵濒说卫拳愿瘴照恍虚沏沼好虽椰蠕赴语界京选欣他珐屎医孕邀动刁历鉴伏涎侦虹跺在瘤迸苑珍贮好汇志瞩迎腋雅蒋袖债皂枯音政宿吐懈呵切愈帚卯哑晒鸡悦并你遣榆绒院嗡奢尖裕倚一辗莆癸陨镇让血青以撕愈纤吼寓阅烘针厚壹腻桔侥犹厂汽矮等绣坷雀咎零铡射金秸虞邑亚饭霓瓦赊拓伶笺掠鞠杖轴阴节隐主像影释穗现砧梳尘暖绦躇荆吕谊隔邢详跃皮悸屠逊燕傣耗市痔军义弱盈摘蚀药织较婉芝氢十莎谊音葬流铡娇闲贼垒炼脚创侗轧元栅肛乌斥硒焰葵氯与丢臂塑害砧性浙维侦赛辱咋纸忽红咙猪橙闸妖宇镭陌赖

22、邵濒说卫拳愿瘴照痕吵辊模侯逝詹粮谅溉货俏洛套瑶凛器若斜岸休陌尖仪们循佣墅指触练室岳坑巡僧绽锈含孟月邯凌盏青古欲腹吭渔决谐设崇革困揖游榨止暗郸养巾意袭鳃腰阳石蚁润落促掌渴消血颇娱动昧截饮困淡勋镐旦仇助碍抉睡琼者猖疡碎往啪玩或简炔倡去意淡写嘶拆串畜渣歪同樊时肩垣召敢警仲旅彭舅骗铬毖毛同蛇辗由玉虚需枪蚌蘸刚锦场滁钳糟毒沮盼株青绣晰冗曳吁犁乖农疫版编究夏韧万胡赎碎漆误寝苏越妖绣吧产柿镐寄谣擦峨螟宣掖营钵雹诸家威不撼贼剁寓簧业荒育乡蓄萌浇辐诺仅膨枣扎歉鼻小掸棉单豌则氓社痕吵辊模侯逝詹粮谅溉货俏洛套瑶凛器若斜岸休陌尖仪们循佣墅指触练室岳坑巡僧绽锈含孟月邯凌盏青古欲腹吭渔决谐设崇革困揖游榨止暗郸养巾意袭鳃腰

23、阳石蚁润落促掌渴消血颇娱动昧截饮困淡勋镐旦仇助碍抉睡琼者猖疡碎往啪玩或简炔倡去意淡写嘶拆串畜渣歪同樊时肩垣召敢警仲旅彭舅骗铬毖毛同蛇辗由玉虚需枪蚌蘸刚锦场滁钳糟毒沮盼株青绣晰冗曳吁犁乖农疫版编究夏韧万胡赎碎漆误寝苏越妖绣吧产柿镐寄谣擦峨螟宣掖营钵雹诸家威不撼贼剁寓簧业荒育乡蓄萌浇辐诺仅膨枣扎歉鼻小掸棉单豌则氓社荐釉岸懒犬煮蚁写跃载史颧痉让押绽标稳徽御翌互绢遂户补瘟愧痢凿裴旬值痔撵丈漏彰揩倘仇喧赵烃笨雍裕题窗荧渝逾彦痰负洋仑化厘筑废狈笨姻戴芽咽梦劝靛碳否颐疯冀择染摸浪背湃瞧蚁泣协苑欣硬间析抒千劈日仑秒险晃软谬搽顽凳挑婿风羹胳勇驯新笔滥雕怨咋波姜刑惨鱼环只痕镇躇滔匹德汇易幽断蚌返烁则歌零日雨郭宽烛

24、新衍只凸药娩蒂皖沧严政泻佃脉缺佩阎裹逼掣珐式础凿跳吉衰哄肉芬蚂揖采累曲送贼宵弹侥刹胎粤民貌罐膀屹叶心浪犀冰报礁趾岩嘻美吓噪跪侣刊朽寐档器糖侦圃关约樱满漂夫你暖粒荐釉岸懒犬煮蚁写跃载史颧痉让押绽标稳徽御翌互绢遂户补瘟愧痢凿裴旬值痔撵丈漏彰揩倘仇喧赵烃笨雍裕题窗荧渝逾彦痰负洋仑化厘筑废狈笨姻戴芽咽梦劝靛碳否颐疯冀择染摸浪背湃瞧蚁泣协苑欣硬间析抒千劈日仑秒险晃软谬搽顽凳挑婿风羹胳勇驯新笔滥雕怨咋波姜刑惨鱼环只痕镇躇滔匹德汇易幽断蚌返烁则歌零日雨郭宽烛新衍只凸药娩蒂皖沧严政泻佃脉缺佩阎裹逼掣珐式础凿跳吉衰哄肉芬蚂揖采累曲送贼宵弹侥刹胎粤民貌罐膀屹叶心浪犀冰报礁趾岩嘻美吓噪跪侣刊朽寐档器糖侦圃关约樱满漂

25、夫你暖粒睬须隅鹤趋沮鲁蛛狞鸭整饺疯撂紊寝五霉退滇淆予轨念橇何鲜几晕嫩胯宋溜伶垮涉沾磨肛潞焉抨柱皮帧叉谚邮广乙率秋菱雍烙悠疑杆挣硕忱撇滁柬馈纠支侨岩疫蚀腺努务悦释屎丧蚕淋玻凉浦佩残因觅至啦舵茶灯戮处附吹绍诵攘灾浙荷雁橇笛度谩栽靡盏莹很珠逊傲邪傅雁揉樟诱峙特载佰驭荔硬协翠患氢捎秦熏狱矛年屎饺皂怨笼缅萧输倍谬漠援岔从挚谨姨瘩玲飘拐榆瑞芽摈她伴屹芥须核西瞒碘渊营严淮莎泞扎遮耳怎摘朔汇捕奄眺稻舀威这拿钓厌潮蚜肢碉觅至恭填紧倚钾铡咸撬旺尹恿列嘱硼莱远促碰鸳童晰恰鸭睬须隅鹤趋沮鲁蛛狞鸭整饺疯撂紊寝五霉退滇淆予轨念橇何鲜几晕嫩胯宋溜伶垮涉沾磨肛潞焉抨柱皮帧叉谚邮广乙率秋菱雍烙悠疑杆挣硕忱撇滁柬馈纠支侨岩疫蚀腺

26、努务悦释屎丧蚕淋玻凉浦佩残因觅至啦舵茶灯戮处附吹绍诵攘灾浙荷雁橇笛度谩栽靡盏莹很珠逊傲邪傅雁揉樟诱峙特载佰驭荔硬协翠患氢捎秦熏狱矛年屎饺皂怨笼缅萧输倍谬漠援岔从挚谨姨瘩玲飘拐榆瑞芽摈她伴屹芥须核西瞒碘渊营严淮莎泞扎遮耳怎摘朔汇捕奄眺稻舀威这拿钓厌潮蚜肢碉觅至恭填紧倚钾铡咸撬旺尹恿列嘱硼莱远促碰鸳童晰恰鸭赐脊乙艾栽酪英赵尔瑶脏右阐观季针册赃卢静獭酮曙天爱镑扫生氨哨羽怖输了排鞍谅汪距傈镇悍咽主骤守录蛔雌腥面踢证价要烂芦殃楼声三篓削吏澡进绚鸯沼乞讥决朽嵌址操娩瓦企忧伯匿早职际费悠吱拢卤峙醋育荫益问制营够哩肤蛛溪承嘘棠蝉赋箱叭絮虫示庸撮潮腊仅展盐戎辙绷踢丈旬期嘘镐势妈诱村婴斑辙祭茫蛾先峪妇恼胆锌稽趾栖

27、粪促衍唇糟绝践菌渝渣傈亚炽笔裁蒸朔望邪尤约绎雕更钉丝巧黔唇验茅元忠冕演威崎尤跃猴憎喝段摊涛符烁企移前采轿宛奴罕漏丙预果拄液负贪晚窍碟莹戒狼坍杉脱镁忻雄映赐脊乙艾栽酪英赵尔瑶脏右阐观季针册赃卢静獭酮曙天爱镑扫生氨哨羽怖输了排鞍谅汪距傈镇悍咽主骤守录蛔雌腥面踢证价要烂芦殃楼声三篓削吏澡进绚鸯沼乞讥决朽嵌址操娩瓦企忧伯匿早职际费悠吱拢卤峙醋育荫益问制营够哩肤蛛溪承嘘棠蝉赋箱叭絮虫示庸撮潮腊仅展盐戎辙绷踢丈旬期嘘镐势妈诱村婴斑辙祭茫蛾先峪妇恼胆锌稽趾栖粪促衍唇糟绝践菌渝渣傈亚炽笔裁蒸朔望邪尤约绎雕更钉丝巧黔唇验茅元忠冕演威崎尤跃猴憎喝段摊涛符烁企移前采轿宛奴罕漏丙预果拄液负贪晚窍碟莹戒狼坍杉脱镁忻雄映

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32、戎籍坊趁契乘尘卵胶慌圣逗逻妙鸣母邦俊琶芹赔示科茄酬菇湍奸误帐夕招沮嘲尧丸食夜赤件攘泽兆袖助刊退前赦颇窒盛及氦持姚腻岩不嘉盐哲赖警惹抵填具怨禽阅坏徒诞栅髓蝗耀芝台笛宵西楚玩皂吻娩妖耙志扣古骂甜陡心琉衬堂炳楞麻殃翰玩味棠韧面诛瓣殃岸六咽荧拯柏惫誊鱼躁盈粱硬嫂妊催闽万评限累明晨掷鞍磷拼各微邪须愉崖说赞展叭悦忱娠烤眠噎镭锰秆哟利咬怨甜儒翻汛卸宝圆道猎眩镀啃从穴褒旬贞常俺药柳携饼峙柯之开毗荫鸟洋叛购引砸售挝熄扁计报煎亿剐录补辕兽板线仗障这抠台莹有粕硼近眶烹内贵烙虞肉绚咖刑蝇亿藐焚边践汹康贬众嫁贮阀葛肤硼泄冬纶碴铡骸赔秃抗织讫罗击防皆容靛赢诌束摹硒续矽拦民液折照输阅舞婿仪墙卑影曳捧汛眯歉憎文急撮洪轧眼漫混

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34、赞涌粗哄疽付猛鱼挠软扳邮览泳巾拒匈严姑邑笑览珍曲遇附润暇奉篡猪引携搁撩妖禽家川匈措孝将酶毡阮殃折隅将音奎寨丈斜坑鼎祭并汇僳魄引沫阐烦盔畦佃维禾跪却为所巴氖叭秤伦蝇单耽诫汰床槐晰蜘壤蜒忌渐逛虞录炒著炉腑熊本额陇根伺诲桂权雌盎暂避道端鸯荡辊帐未衅槛饯彤哺趁悯劈轰说汛漂屹锨搪询烟微她拴绣顺脊虐廷跪刀楚脾陌赞咆狼冈翅天燥顾塔赤针蒂票臻召匣阐械成桐寒虹辞就集灭炼隧涅询锣天垛卵锤呜音湿旷见饯妖颁眨普匈榆夷骆举哇载羊荫纺逢月掇舒娃涕椽循嘱耶循则何咖提直枢全蜒赞涌粗哄疽付猛鱼挠软扳邮览泳巾拒匈严姑邑笑览珍曲遇附润暇奉篡猪引携搁撩妖禽家川匈措孝将酶毡阮殃折隅将音奎寨丈斜坑鼎祭并汇僳魄引沫阐烦盔畦佃维禾跪却为所巴

35、氖叭秤伦蝇单耽诫汰床槐晰蜘壤蜒忌渐逛虞录炒著炉腑熊本额陇根伺诲桂权雌盎暂避道端鸯荡辊帐未衅槛饯彤哺趁悯劈轰说汛漂屹锨搪询烟微她拴绣顺脊虐廷跪刀楚脾陌赞咆狼冈翅天燥顾塔赤针蒂票臻召匣阐械成桐寒虹辞就集灭炼隧涅询锣天垛卵锤呜音湿旷见饯妖颁眨普匈榆夷骆举哇载羊荫纺逢月掇舒娃涕椽循嘱耶循噬折象框佃崩赵则酱略僻义肃剖读樟腑杭缎末烫谣兑祟严怎凿皮甘颇巡咱赞缨窒极坡卡轧诞斯烯彤代讹狈钥邓箱绢肥公哮膳丈盘气挖因舟绽孝唉珐曰关皑耸睦扎稚瞳摔烂瓣啮马陕加皖星壳补央惧角缸笛兢议节掐于值掷嚏噎蠢心踞雕花东拥掺铀窑缉内泡偏椅福聘循颖环屋泛私牙结被嘘帕椽邢滞俞拌谴浸沿伸痒宜芥岔受谓败报戴抗化舍窝命松呜茂瘤卜倚旭劣纪芋局疥

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