餐后高血糖的临床意义及治疗课件.ppt

1、餐后高血糖的临床意义及治疗餐后高血糖的临床意义及治疗上海市糖尿病研究所上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病临床医学中心 上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院&2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌&餐后高血糖的危害餐后高血糖的危害&改善早期（一相）分泌缺如的措施改善早期（一相）分泌缺如的措施 Ca+Cainflux+GolgiInsulinGlucoseGlucoseATPGLUT-2Glucokinase(phosphorylation)closure of K+channel+-+-ATPADPratio 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌

2、正常人的胰岛素分泌特点正常人的胰岛素分泌特点Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间v胰岛素分泌为脉冲式分泌胰岛素分泌为脉冲式分泌v进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水使餐后血糖水 平维持在一个较为严密的范围内平维持在一个较为严密的范围内v两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态胰岛素分泌的生理模式胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后每餐食物吸收完毕

3、后(post-absorptive)夜间胰岛素分泌夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后静脉葡萄糖负荷后一次静脉快速推注葡萄糖后一次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平 口服葡萄糖负荷后口服葡萄糖负荷后(OGTT)混合餐后胰岛素分泌混合餐后胰岛素分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0.5-0.5-1.01.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后,出现快速出现快速分泌峰分泌峰,持续持续5-105-10分

4、钟后减弱分钟后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中胰岛素细胞储存颗粒中胰岛素的分泌的分泌q 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后3030分钟左右分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相pmmol/L&正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌&2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌&餐后高血糖的危害餐后高血糖的危害&改善

5、早期（一相）分泌缺如的措施改善早期（一相）分泌缺如的措施UKPDS研究：研究：细胞功能的进行性减退细胞功能的进行性减退020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-细胞的功能(%)Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258高葡萄糖钳夹实验试验原理高葡萄糖钳夹实验试验原理持续输注葡萄糖持续输注葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素高糖平台高糖平台细胞对葡萄糖的反应细胞对葡萄糖的反应（胰岛素分泌的时相、峰值、持续时间）（胰岛素分泌的时相、峰值、持续

6、时间）正常体重组正常体重组NGT、IGT及及DM的胰岛素浓度的胰岛素浓度 0306090120150180Time(min)020406080100120-30INS(mU/L)NW-NGTNW-IGTNW-DM2PH1PHIns-Max超重超重/肥胖组肥胖组NGT、IGT及及DM的胰岛素浓度的胰岛素浓度 050100150200250-300306090120150180Time(min)INS(mU/L)OW/OB-NGTOW/OB-IGTOW/OB-DM2PH1PHIns-Max050100150200NW-NGT OB/OW-NGTOB/OW-IGTOB/OW-DM0501001502

7、00NW-NGT OB/OW-NGTOB/OW-IGTOB/OW-DM超重超重/肥胖组不同糖耐量亚组间比较肥胖组不同糖耐量亚组间比较与NW-NGT 组比较：*P0.05,*P0.01与OB/OW-NGT组比较：#P0.01INS-Max(mU/L)*0200400600NW-NGT OB/OW-NGTOB/OW-IGTOB/OW-DM*#*IPH(mU/L)2PH(mU/L)*#*时间（分时间（分)对照对照（n=18）2 2型糖尿病（型糖尿病（n=15）IRI(U/ml)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时

8、时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式型糖尿病人的胰岛素分泌模式2型糖尿病胰岛素分泌的搏动型糖尿病胰岛素分泌的搏动Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间0600500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间早期胰岛

9、素分泌早期胰岛素分泌(OGTT)lOGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分钟分钟达峰值达峰值 此反映胰岛素此反映胰岛素早期分泌早期分泌OGTT2小时血糖与小时血糖与30min、2-hour胰岛素释放胰岛素释放Mitrakou A,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29Plasma insulin pmol/l2-hr plasma glucose(mmol/l)012024036060057134809Insulin response at 30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-h

10、r plasma glucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p0.0001r=0.52p0.01Insulin response at 2-hrCoates PA et al.Diabetes Coates PA et al.Diabetes ResRes ClinClin PractPract 1994;26:177 1994;26:177FPG 8-12 FPG 8-12 mmolmmol/L/LFPG 1215 FPG 1215 mmolmmol/L/LFPG 8 FPG 18 FPG 18 mmolmmol/L/L正常人正常人2 2型糖

11、尿病患者型糖尿病患者0.400.401.001.000.800.800.600.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200.200 030300 0303060609090120120150150180180210210240240时间时间(分钟分钟)2型糖尿病型糖尿病餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足nmolnmol/L/L2型糖尿病胰岛素原的分泌型糖尿病胰岛素原的分泌Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988非糖尿病者非糖尿病者2 2型糖尿病患者型糖尿病患者pmol/L胰胰岛岛素素原原150100500601202400180时间（分钟）时间（分钟）80040

12、00601202400180胰胰岛岛素素pmol/L时间（分钟）时间（分钟）Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:13812型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060 120 180 240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l0120240360血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min8内源性葡萄糖生内源性葡萄糖生成成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖60060 120 180 24

13、0 30060060 120 180 240 30060060120180240300Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰岛素分泌特点型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能 恢复到基础状态恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少胰岛素分

14、泌逐年减少&正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌&2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌&餐后高血糖的危害餐后高血糖的危害&改善早期（一相）分泌缺如的措施改善早期（一相）分泌缺如的措施早期胰岛素分泌的生理意义早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症 餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要We

15、yer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905-细胞膜上的胰岛素等待释放细胞膜上的胰岛素等待释放早期胰岛素分泌消失的后果早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致导致 高胰岛素血症，增加低血糖高胰岛素血症，增加低血糖v急性作用急性作用 瞬时葡萄糖高峰瞬时葡萄糖高峰 引起动脉壁急性损害引起动脉壁急性损害 主要是氧化应激和糖基化终

16、产物的直接毒性作用主要是氧化应激和糖基化终产物的直接毒性作用v慢性作用慢性作用 升高升高A1CA1C水平水平 长期作用引起动脉粥样硬化长期作用引起动脉粥样硬化餐后高血糖引起并发症的途径餐后高血糖引起并发症的途径檀香山心脏研究檀香山心脏研究餐后血糖预测餐后血糖预测12年的死亡年的死亡0510152025303540-114115-133134-156157-189190-532Diabetes 1987;36:689-92.Glycaemic quintiles(mg/dl)P.001 comparing quintile 1 to 5 N=8,006 menCHD risk per 1,000

17、餐后1小时血糖DECODE：餐后餐后2小时血糖预测所有原因死亡小时血糖预测所有原因死亡Adjusted for age,center,sex6.16.16.97.011.17.811.07.8Fasting plasma glucose(mmol/l)2-hour plasma glucose(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0Hazard ratioAdapted from DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621.餐后餐后2小时血糖每升高小时血糖每升高1mmol/l，与收缩压与收缩压升高升高7mmHg所引起的死亡率相当所引起的死亡率

18、相当 11.071.141.211.291.381.01.11.21.31.41.5012345Increment in 2 hour PG (mmol/l)Hazards ratio Tuomilehto J.Pm.负荷后高血糖是动脉硬化的独立危险因素负荷后高血糖是动脉硬化的独立危险因素FactorUnadjusted(P-value)Adjusted for age and height(P-value)Multiple regression analysis(P-value)Height.0001-NSFPGNS.049NSSBP.006NSNSDBP.0090.02NSLDL-CNSN

19、SNSHDL-CNSNSNSTG NSNSNSFasting InsulinNSNSNSDiabet Med 2004;21:636-9.DECODE研究研究19991 2 2h-PG h-PG 增高与死亡增增高与死亡增加加 相关相关,且独立于且独立于FPGFPG太平洋和印度洋研究太平洋和印度洋研究19992单一负荷后单一负荷后2-2-h h血糖增加血糖增加,死亡率死亡率2 2倍倍Funagata研究研究19993IGT,IGT,而非而非IFG,IFG,是是CVDCVD的的 危险因子危险因子Whitehall,Paris 和和Helsinki研究研究 199842 2h-PG h-PG 分布最

20、高的男性分布最高的男性冠心病死亡率明显提高冠心病死亡率明显提高糖尿病干预研究（糖尿病干预研究（DIS）19965 RanchoBernardo研究研究 19986老年人负荷后高血糖老年人负荷后高血糖,增加致命增加致命性性CVDCVD及及CHD2CHD2倍以上倍以上 餐后血糖餐后血糖檀香山心脏研究檀香山心脏研究 19877心血管心血管 死亡死亡4 Balkau B et al.Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al.Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 19987 Donahue R.Di

21、abetes 19871 DECODE Study Group.Lancet 19992 Shaw J et al.Diabetologia 19993 Tominaga M et al.Diabetes Care 1999IGT是心血管危险因素是心血管危险因素Tominaga M et al.Diabetes Care 1999Funagata研究研究累积心血管生存率累积心血管生存率生存率生存率 心血管疾病心血管疾病1.000.980.960.940.9201234567年年NormalIFG(FPG 6.16.9mmo/L)糖尿病糖尿病(FPG 7.0mmol/L)01.000.990.9

22、80.970.960.950.941234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIGT(2h PG 7.811.0mmol/L)糖尿病糖尿病(2h PG 11.1mmol/L)IGTIFG&正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌&2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌&餐后高血糖的危害餐后高血糖的危害&改善早期（一相）分泌缺如的措施改善早期（一相）分泌缺如的措施糖尿病糖尿病-一天中大部分时间均处于一天中大部分时间均处于 餐后的糖代谢状态餐后的糖代谢状态早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 0.00 0.00am 4.00am am 4.00am 早餐早餐餐后餐后吸收后移行期吸收

23、后移行期餐后餐后餐后餐后吸收后移行期吸收后移行期空腹时空腹时吸收后移行期吸收后移行期餐后糖吸收餐后糖吸收胰岛素胰岛素糖原分解糖原分解糖释放糖释放糖异生糖异生糖释放糖释放Monnier L et al.Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11.主要改善胰岛素早期分泌的措施主要改善胰岛素早期分泌的措施外源性外源性快速快速胰岛素（类似物）替代胰岛素（类似物）替代 快速胰岛素类似物快速胰岛素类似物Aspart（诺和锐）（诺和锐）Lispro （优泌乐）优泌乐）正规胰岛素正规胰岛素快速快速促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈 格列吡嗪格列

24、吡嗪ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro诺和锐诺和锐 (Aspart)与与Lispro的区别的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThrInsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26

25、27 28 29 30B链链诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比诺和锐诺和锐中性可溶性人胰中性可溶性人胰岛素岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-5小时小时8小时小时诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛常规人胰岛素素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted fr

26、om Home et al.1998降低餐后高血糖降低餐后高血糖 诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻一天的时刻血浆血糖血浆血糖(mmol/l)晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.199808101214161806001200180024000600有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素夜间严重低血糖事件夜间严重低血糖事件01.00.5次数患者年次数患者年72%P=0.

27、001 诺和锐诺和锐可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞格列奈浓度瑞格列奈浓度 (ngng/ml)/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时短期瑞格列奈治疗增加短期瑞格列奈治疗增加2 2型糖尿病患者胰岛素一相型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制分泌并对血糖进行良好控制 一相胰岛素分泌（一相胰岛素分泌（1515g g葡萄糖输注）：葡萄糖输注）：服用诺和龙后第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖下降明

28、显服用诺和龙后第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖下降明显Malene Hollingdal,Claus B.Juhl,Niels Porkseu et al血浆胰岛素和血糖水平血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（治疗前（）经）经4 4周治疗后（周治疗后（）Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002模拟自然恢复生理性胰岛素分泌模拟自然恢复生理性胰岛素分泌0.750.600.300.450.1504208121624时间时间(小时小时)血血浆浆胰胰岛岛素素 nmolnmol/L/L诺和龙诺和龙使用剂量：使用剂量：0.750.75mg/mg/天天血血糖糖 m

29、molmmol/L/L时间时间(小时小时)17111591370 04812162024Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.不同促胰岛素分泌剂对

30、餐后血糖的影响不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖的影响Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素的影响不同促胰岛素分泌剂对餐后

31、胰岛素的影响口服降糖药的清除途径口服降糖药的清除途径020406080100诺和隆诺和隆格列本脲格列本脲格列齐特格列齐特格列喹酮格列喹酮格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪控释片控释片那格列奈那格列奈瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积Eur J Clin Pharmacol(2001)57:147-152经尿液排出率经尿液排出率%结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发

32、生率统计学上没有显著差异）（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国瑞格列奈肾脏研究多国瑞格列奈肾脏研究基础基础瑞格列奈瑞格列奈低血糖发生率（每周发生的患者）低血糖发生率（每周发生的患者）0123456正常正常轻度损害轻度损害中度损害中度损害重度损害重度损害极重度损害极重度损害Christoph Hasslacher.Diabetes Care,2003(3),886-891瑞格列奈瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较相对危险性的比较Meta analysis based on 4 one yearcomparative,doubl

33、e blind studies*诺和龙诺和龙vs.vs.磺脲类磺脲类:p0.03p0.030 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4诺和龙诺和龙 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 *低低血血糖糖发发生生率率%瑞格列奈瑞格列奈安全性及耐受性安全性及耐受性无肾毒性作用无肾毒性作用无严重低血糖无严重低血糖不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用无肝毒性作用无肝毒性作用胃肠道反应罕见胃肠道反应罕见不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭*Diabetologia(2001)44:747-756总总 结结