缺血性卒中急性期的抗凝治疗高旭光课件.ppt

1、肝素的作用机制肝素的作用机制 与与 antithrombin (AT-)结合，引起构象改变结合，引起构象改变.活化活化 AT-，使凝血酶和其它凝血因子失活，尤其是，使凝血酶和其它凝血因子失活，尤其是Xa因子因子.防止血栓形成防止血栓形成.对已经形成的血栓无效对已经形成的血栓无效.（LMWH）的机制）的机制 主要作用在凝血因子主要作用在凝血因子Xa 对对factor IIa(thrombin)也有少量作用也有少量作用.在凝血瀑布中，越早发挥作用其活性越大在凝血瀑布中，越早发挥作用其活性越大.防止缺血性卒中的早期复发；防止缺血性卒中的早期复发；防止血栓的延长；防止血栓的延长；防止闭塞远端的小血管继

2、发血栓形成；防止闭塞远端的小血管继发血栓形成；促进侧支循环。促进侧支循环。治疗静脉系统血栓治疗静脉系统血栓中国脑血管病防治指南建议：中国脑血管病防治指南建议：1。急性脑梗塞一般不推荐常规立。急性脑梗塞一般不推荐常规立 即使用抗凝剂；即使用抗凝剂；2。溶栓患者，一般不推荐。溶栓患者，一般不推荐24h内内使用抗凝；使用抗凝；29%抽样，抽样，497例急性缺血性卒中患者例急性缺血性卒中患者 7家中心家中心 抗凝治疗抗凝治疗0 1家中心抗凝治疗家中心抗凝治疗88 Sandercock P.Stroke 2006;37:3054-5 调查了美国的调查了美国的280名神经科医生和加拿大的名神经科医生和加拿

3、大的270名神经科医生名神经科医生 大多数还在使用，（医疗法规）大多数还在使用，（医疗法规）尽管没有循证医学证据，对心源性卒中还尽管没有循证医学证据，对心源性卒中还在应用！在应用！类似！类似！心源性卒中给予足量抗凝治疗心源性卒中给予足量抗凝治疗 32/33卒中单元（卒中单元（97）选择标准根据个体化，而不是随机试验的选择标准根据个体化，而不是随机试验的证据证据 在英国，对所有的缺血性卒中，很少使用在英国，对所有的缺血性卒中，很少使用静脉肝素。静脉肝素。国与国之间，同一国家的不同医疗中心之国与国之间，同一国家的不同医疗中心之间的差异甚大间的差异甚大 说明：没有可靠的证据来决定治疗选择！说明：没有

4、可靠的证据来决定治疗选择！缺血性卒中的急性期抗凝缺血性卒中的急性期抗凝 能否：能否：防止神经功能缺失的加重（防止神经功能缺失的加重（progress）减少卒中的早期复发减少卒中的早期复发(recurrence)改善卒中的预后改善卒中的预后(outcome)肝素用于缺血性卒中的治疗始于肝素用于缺血性卒中的治疗始于70年前年前 随着循证医学的发展随着循证医学的发展，抗凝治疗在缺血性，抗凝治疗在缺血性卒中的使用，特别是在急性期的使用仍然卒中的使用，特别是在急性期的使用仍然争议很大争议很大。疗效？疗效？风险？风险？1986年，加拿大肝素治疗对照研究是最早的关于年，加拿大肝素治疗对照研究是最早的关于肝素

5、治疗卒中的肝素治疗卒中的RCT。结果：发病结果：发病48h内使用肝素既不能降低脑梗塞患内使用肝素既不能降低脑梗塞患者的病情进展，也不能改善者的病情进展，也不能改善3个月和个月和1年后的功能年后的功能转归。转归。Duke RJ,et al.Ann Intern Med 1986;105(6):825-828 香港速必凝缺血性卒中研究（香港速必凝缺血性卒中研究（Fraxiparine in Ischemic Stroke Study，FISS）*国际卒中试验（国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）Org10172急性卒中治疗研究（急性卒中治疗研究（Trial

6、of ORG10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）*Richard Kay,et al.N Engl J Med 1995;333:1588-94Low Molecular Weight Heparin for the treatment of acute ischemic stroke.2750例筛选，例筛选，312例进入随机（例进入随机（11）6个月时个月时306有结果。有结果。(Richard Kay,et al.N Engl J Med 1995;333:1588-94)发病发病48h内的缺血性卒中；内的缺血性卒中；Nadroparin 4100U

7、 bid/d（大剂量组）（大剂量组）(速碧林，速碧林，那屈肝素钙那屈肝素钙)4100U qd/d（小剂量组）（小剂量组）安慰剂组；安慰剂组；疗程：疗程：10 d；复查复查CT脑扫描；脑扫描；3个月、个月、6个月随访，评估。个月随访，评估。结论结论:LMWH治疗发病治疗发病48h内的缺血性卒中，内的缺血性卒中，6个月随访时，能有效地改善预后。个月随访时，能有效地改善预后。LMWH(nadroparin)4100U，2/d-10d 优于安慰剂组；优于安慰剂组；每每5个接受治疗的病人中，可避免个接受治疗的病人中，可避免1例死亡例死亡或严重残疾；或严重残疾；理想的剂量和疗程有待于研究。理想的剂量和疗程

8、有待于研究。欧洲欧洲FISSbis研究研究 舍托肝素急性缺血性卒中研究舍托肝素急性缺血性卒中研究(Certoparin in Acute Ischemic Stroke，TOPAS)tizaparin急性缺血性卒中研究急性缺血性卒中研究(Tinzaparin in Acute Ischemic Stroke，TAIST)这些试验中这些试验中TOAST和和IST规模最大，分别纳入了规模最大，分别纳入了1281例和例和19435例患者。除了例患者。除了IST外，都是双盲对外，都是双盲对照试验。照试验。观察指标：观察指标：3个月后神经功能缺失、日常生活能个月后神经功能缺失、日常生活能力力、病死率、卒

9、中的早期进展等、病死率、卒中的早期进展等 JAMA 1998;279:1265-1272 LANCET 1997;349(9065):1569-1581 结果：以上指标抗凝治疗组与对照组相比，没有结果：以上指标抗凝治疗组与对照组相比，没有统计学上可证实的优势统计学上可证实的优势。香港的。香港的FISS，它在两个，它在两个次要观察指标次要观察指标6个月时病死率和生活依赖程度上，个月时病死率和生活依赖程度上，出现了治疗组优于对照组的统计结果。但出现了治疗组优于对照组的统计结果。但FISS是是经典卒中抗凝治疗研究中病例数最少的，只有经典卒中抗凝治疗研究中病例数最少的，只有312例。而且随后进行的入选

10、条件相同（开始用例。而且随后进行的入选条件相同（开始用药时间更早）、规模更大的欧洲药时间更早）、规模更大的欧洲FISSbis 766例，却在同一指标上显示了阴性的结果。例，却在同一指标上显示了阴性的结果。Cochrane2004系统评价系统评价：每治疗：每治疗1000例例患者，抗凝治疗能减少患者，抗凝治疗能减少9例缺血性卒中复发例缺血性卒中复发,但同时增加但同时增加9例症状性颅内出血；抗凝治疗例症状性颅内出血；抗凝治疗不能降低研究终点的病死率或死亡不能降低研究终点的病死率或死亡+残疾率；残疾率；抗凝治疗的益处被出血并发症的增加所抵抗凝治疗的益处被出血并发症的增加所抵消消。Cochrane200

11、5系统评价：尚无确切的循证系统评价：尚无确切的循证医学证据表明医学证据表明LMWH治疗急性缺血性卒中治疗急性缺血性卒中优于普通肝素优于普通肝素StudiesRef.#MedicationsControlPt#BenefitRetrospectiveDuke at al.1986IV heparinPlacebo225NoTOASTJAMA 1998IV danaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet 2000SQ dalteparinASA449NoTAISTLancet 2001SQ TinzaparinASA1486NoISTLancet 1997SQ heparin

12、ASA/placebo19435NoTOPASStroke 2001SQ certoparinDosing404NoFISS NEJM 1995SQ nadroparinPlacebo 312YesFISS-bisCerebrovascular Dis 1998SQ nadroparinPlacebo766NoLarge artery occlusive disease Lancet Neurol.2007 SQ nadroparinASA353NoCardioembolic Stroke(Meta-Analysis)Paciaroni et al.Stroke 2007Heparin or

13、LMWHPlacebo4624NoThe effects of Emergent Anticoagulation on Acute Ischemic Stroke 华法令抗凝预防房颤患者发生心源性栓塞华法令抗凝预防房颤患者发生心源性栓塞取得了一些循证医学证据的支持。取得了一些循证医学证据的支持。推论急性期抗凝治疗栓塞应该有效推论急性期抗凝治疗栓塞应该有效 TOAST试验结果的事后再分析中提示了不试验结果的事后再分析中提示了不同亚组的卒中可能有经抗凝治疗获益的趋同亚组的卒中可能有经抗凝治疗获益的趋向。向。急性栓塞性卒中肝素试验（急性栓塞性卒中肝素试验（Heparin in Acute Embol

14、ic Stroke Trial，HAEST）是一项大规模的是一项大规模的RTC 其结果提示急性期抗凝治疗没有可证实的整体获益其结果提示急性期抗凝治疗没有可证实的整体获益 AF患者脑栓塞后易出现早期出血性转化，抗凝更容易诱患者脑栓塞后易出现早期出血性转化，抗凝更容易诱发严重的颅内出血发严重的颅内出血 Berge E,et al.Lancet 2000;355(9211):1205-1210 快速抗凝预防缺血性损伤试验（快速抗凝预防缺血性损伤试验（RAPID）,是一项最接近随机是一项最接近随机方法的立即抗凝治疗试验方法的立即抗凝治疗试验,平均治疗延迟仅为平均治疗延迟仅为6小时，接近了小时，接近了某

15、些溶栓临床试验的时间窗，但是仅入选了某些溶栓临床试验的时间窗，但是仅入选了67例即中止，对例即中止，对于这一小部分病例的分析提示，于这一小部分病例的分析提示，90天时的天时的mRS评分抗凝组没评分抗凝组没有优势，与阿司匹林相比，抗凝组卒中复发率有减少趋势，有优势，与阿司匹林相比，抗凝组卒中复发率有减少趋势，但没有达到统计学上的显著性差异（但没有达到统计学上的显著性差异（P=0.71）。）。Chamorro A.cerebrovasc Dis 2005;19:402-4042004年的一项系统综述指出急性期抗凝治疗在降低卒中早期年的一项系统综述指出急性期抗凝治疗在降低卒中早期复发方面，并不比阿司

16、匹林好。复发方面，并不比阿司匹林好。指南不提倡将抗凝治疗作为脑栓塞的常规治疗主要基于以指南不提倡将抗凝治疗作为脑栓塞的常规治疗主要基于以下考虑。下考虑。（1）大量随机试验显示，早期复发性栓塞的风险要比过大量随机试验显示，早期复发性栓塞的风险要比过去想像的低许多。去想像的低许多。（2）这些试验没有显示出急性抗凝策略的总体有效性。）这些试验没有显示出急性抗凝策略的总体有效性。美国美国AHA和欧洲卒中协会和欧洲卒中协会2003年以后的新年以后的新版指南都不主张在缺血性卒中急性期使用版指南都不主张在缺血性卒中急性期使用抗凝治疗，因为抗凝治疗不能改善患者的抗凝治疗，因为抗凝治疗不能改善患者的神经功能缺失

17、，也不能预防卒中的早期复神经功能缺失，也不能预防卒中的早期复发。发。但是又指出抗凝治疗能够预防但是又指出抗凝治疗能够预防DVT和肺栓和肺栓塞等并发症。塞等并发症。荟萃分析提示，抗凝能有效地预防荟萃分析提示，抗凝能有效地预防DVT（级水平）级水平）。肝素或低分子肝素（。肝素或低分子肝素（级级水平）、穿弹力袜（水平）、穿弹力袜（级水平）能有效地级水平）能有效地预防预防DVT。另一项低分子肝素荟萃分析指出，与安慰另一项低分子肝素荟萃分析指出，与安慰剂相比，低分子肝素治疗可使急性缺血性剂相比，低分子肝素治疗可使急性缺血性卒中患者卒中患者DVT和症状性和症状性PE的危险性显著降的危险性显著降低低。研究分

18、析中都发现使用抗凝治疗使出血的研究分析中都发现使用抗凝治疗使出血的风险增加，尤其在高龄人群组。仅从预防风险增加，尤其在高龄人群组。仅从预防DVT和和PE的角度说，获益可能被出血的增的角度说，获益可能被出血的增加所抵消，而采取更安全的方法（如穿弹加所抵消，而采取更安全的方法（如穿弹力袜、使用抗血小板制剂、早期活动等）力袜、使用抗血小板制剂、早期活动等）有增加的趋势。由于脑梗塞后有增加的趋势。由于脑梗塞后PE、死亡、死亡、颅内外出血的病例数太少，对于抗凝治疗颅内外出血的病例数太少，对于抗凝治疗与其它预防卒中后与其它预防卒中后DVT的措施还无法进行的措施还无法进行准确的差异评估。准确的差异评估。频发

19、频发TIA 进展性卒中进展性卒中 大动脉大动脉/颅内血管狭窄颅内血管狭窄 伴发于抗磷脂抗体综合征的脑梗塞伴发于抗磷脂抗体综合征的脑梗塞 较高级别循证医学证据尚不存在较高级别循证医学证据尚不存在 小规模的非对照病例研究的结果不统一小规模的非对照病例研究的结果不统一 停留在个人经验和专家意见水平停留在个人经验和专家意见水平 特殊类型卒中定义的认识存在分歧，早期特殊类型卒中定义的认识存在分歧，早期诊断存在困难诊断存在困难 急性脑梗塞的早期抗凝治疗是根据专家的经验，急性脑梗塞的早期抗凝治疗是根据专家的经验，而不是循证医学的证据。而不是循证医学的证据。急性抗凝急性抗凝 不能防止卒中恶化不能防止卒中恶化

20、不能减少卒中早期复发不能减少卒中早期复发 不能改善卒中的预后不能改善卒中的预后 出血增加出血增加3倍倍结结 论论 Atrial fibrillation Presence of intraventricular transmural thrombus Noninfectious bacterial endocarditis Intra-arterial thrombus and stroke如果无出血倾向、严重肝肾疾病、如果无出血倾向、严重肝肾疾病、BP大于大于180/100mmHg等禁忌证时，下列情况可以考虑选等禁忌证时，下列情况可以考虑选择性使用抗凝剂：择性使用抗凝剂：1。心源性栓塞；。心源性栓塞；2。易栓症、颅内外动脉狭窄，颅外动脉夹层；。易栓症、颅内外动脉狭窄，颅外动脉夹层；3。卧床的脑梗塞，预防。卧床的脑梗塞，预防DVT和和PE。临床应用的争议临床应用的争议 没有解决的问题很多（没有解决的问题很多（324h的抗凝）的抗凝）拿出我们中国人自己的数据拿出我们中国人自己的数据 循证医学与专家经验并存循证医学与专家经验并存反方陈述完毕反方陈述完毕 谢谢理解和支持谢谢理解和支持