肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用课件.pptx

1、肾脏钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）将如何改变2型糖尿病的治疗格局创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用1 2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,21.American Association of Clinical Endocrinologists(AACE)Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force.http:/ September 5,2010.2.DeFronzo RA.Med Clin N Am.2004;88(4):787 835.目标HbA1c水平葡萄糖输入 葡萄糖吸收和清除DeFronzo

2、 RA.Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段肠促胰岛素DPP-4 抑制剂磺脲类药物AGI二甲双胍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物？3 肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用 禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量 依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源1.肾皮质中葡萄糖的产生Gerich JE.Diabet Med.2010;27:136-142.

3、禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取 以葡萄糖作为唯一能量来源2.肾髓质中葡萄糖的利用 从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血 近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量3.肾单位中葡萄糖的重吸收重吸收葡萄糖重吸收葡萄糖180 g/d滤过葡萄糖滤过葡萄糖180 g/d健康人群中FFA=游离脂肪酸.4因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用1.Gerich JE.Diabet Med.2010;27:136-142 Wright EM et al.J Intern Med.2007;261:32-43.葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖输入2

4、50 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用250 g/d:脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天5正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,21.Abdul-Ghani MA et al.Endocr Pract.2008;14:782-790.2.Bays H.Curr Med Res Opin.2009;25:671-681.肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and

5、 GLUT2集合管近曲小管肾小球远曲小管葡萄糖滤过S190%S310%髓袢葡萄糖重吸收无/痕量葡萄糖排出SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白;GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白6管腔基底膜组织间隙SGLTGLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵GLUT 家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13 个亚型(GLUT112 和 H+/肌醇转运蛋白HMIT).SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT16).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3 段)SGLT2(近端小管S1和S2段)Zhao F,Keating AF.Curr Genomics 2007;8:11328.Wright

6、EM,et al.Physiology.2004;19:3706.SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运7 SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体Wright EM,et al.J Int Med 2007;261:3243.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻8 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象

7、时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄阈饱和阈012葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收

8、量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出*p0.05 Rahmoune H,et al.Diabetes 2005;54:342734.2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能10 2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高2型糖尿病患者肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运

9、值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*P0.001 Defronzo RA,et al.Diabetes Care.2013;36(10):3169-76.TmG 420TmG 317Splay Area0100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)肾糖阈值 9.5mmol/L肾糖阈值 10.9 mmol/L健康受试者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)排泄排泄滤过滤过Tm 重吸收重吸收肾糖阈增加2型糖尿病患者型糖尿病患者健康人健康人健康人健康人 T2D=type 2 d

10、iabetes;Tm=tubular maximum.1.Bays H.Curr Med Res Opin.2009;25:671-681.Diagram adapted with permission.2.DeFronzo RA et al.Diabetes Care.2013;36:3169-3176.3.Abdul-Ghani M et al.Curr Diab Rep.2012;12:230-238.Diagram adapted with permission.正常肾糖阈Rate of Glucose Filtration/Reabsorption/Excretion(mg/min)

11、0100200300400500600Plasma Glucose(mg/dL)01803400600110 14070肾糖阈的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖状态进一步恶化122型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化葡萄糖稳态正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素素依赖的降糖途径葡萄糖重吸收增加体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点13 123胰岛素作用噻唑烷二酮类 二甲双胍胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-4 抑制剂*胰岛素替代胰岛素胰岛素依

12、赖机制脂肪组织，肌肉和肝脏胰腺Washburn WN.J Med Chem 2009;52:178594;Bailey CJ.Curr Diab Rep 2009;9:3607;Srinivasan BT,et al.Postgrad Med J 2008;84:52431;Rajesh R,et al.Int J Pharma Sci Res 2010;1:13947.非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视胰岛素促进葡糖糖进入细胞利用（肝糖、脂肪、蛋白质合成增加），把多余的能量“存”起来！胰岛素依赖性机制随着胰岛素抵抗和细胞功能会逐渐减弱，药物的继发性失效。非胰岛素依赖机制SGLT2抑制剂：葡萄糖排

13、泄/热量丢失，实现能量负平衡14 SGLT2抑制剂的研发历程寻找一种强效的选择性SGLT2 抑制剂来自于家族性肾性糖尿症的启示从苹果树到临床药物15 SGLT2抑制剂理论到临床：来自于家族性肾性糖尿症的启示HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012;27:10911095.Santer R,et al.J Am Soc Nephrol 2003;14:187382.Joaquim Calado.Nephrol Dial Transplant.2008;23:38743879.临床特点家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病持续糖尿不伴

14、有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。诊断标准无高血糖症时的糖尿个体内的糖尿水平稳定，但会随碳水化合物的摄入量变化血糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素和游离脂肪酸水平均未受影响仅排泄葡萄糖碳水化合物代谢正常罕见低血糖和低血容量病因FRG主要是SGLT2编码区基因，SLC5A2突变导致分型FRG分为A、B、O三型16 家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012;27:10911095.Group 1：单基因突变或复合杂合突变；Group 2：单个杂合突变38.8170.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25

15、.0 30.0 35.0 40.0(mg)尿糖Group 1Group 25.150.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 (%)HbA1cGroup 1Group 286895060708090100(mg/dL)血糖Group 1Group 223例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重分析，按照基因突变的类型分为Group 1和Group 2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。17 血浆葡萄糖浓度(mg/dl)300200100葡萄糖重吸收A型B型正常180TmG降低SGLT2 转运蛋白数量减少TmG正常SGLT2 转运蛋白对葡萄糖亲和力降低O

16、型完全缺乏肾脏葡萄糖重吸收Santer R,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:13341.各型家族性肾性糖尿症：TmG和SGLT2变化 100TmG（葡萄糖最大转运值）18 O型FRG患者，长期随访，未发现肾功能异常Scholl-Brgi S,et al.Nephrol Dial Transplant.2004;19(9):2394-6.年龄(岁）尿糖血糖尿肌酐mmol/L血肌酐mol/LCinmlmin/1.73m2CcreaC*creaCglcml/min/1.73m2g/lmmol/Lmg/dlmmol/L15.377.2429754.25.13915

17、3,148218171160,11118.155.4309864.83.836未测23120614031.038.7215774.33.557未测155138127Cin:菊粉清除率，可代表肾小球滤过率；Ccrea:内生肌酐清除率；Ccrea:Schwartz内生肌酐清除率；Cglc:内生葡萄糖清除率 即使是最严重的O型肾性糖尿患者，在长达15年的持续多尿情况下，也未出现高滤过或微量白蛋白尿的征象 唯一的功能相关改变就是多尿 肾性糖尿患者不会预期出现慢性肾脏并发症19 FRG是一种良性尿糖主要是SGLT2 基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安全性好。表明选择性抑制SGLT2 可以带来

18、血糖降低，不会产生严重不良后果。因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有效降糖武器。家族性肾性糖尿症给我们的启示SGLT2抑制剂是如何研发并应用于临床的呢20 21第一个SGLT2抑制剂：从根皮苷到达格列净-177年研发历程Ehrenkranz JRL,et al.Diabetes Metab Rev 2005;21:3138.Joel RL,et al.Diabetes Metab Res Rev 2005;21:3138.达格列净 法国化学家从苹果树皮 中分离(1835)显示糖尿效应(1865)报道可治疗糖尿病患者(1899)大鼠(1903)和人(1933)中发现的肾脏

19、效应 作为降糖药物研发(1987)发现可抑制SGLT1 和SGLT2 2012年12月14日，达格列净通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT2i根皮苷经过结构改造SGLT-2 抑制剂研发基础：降低糖尿病患者的肾糖阈DeFronzo RA et al.Endocrine Practice 2008 14(6):782-90.Morgensen CE.Scand J Clin Lab Invest 1971;28:101-09;Silverman M,et al.Handbook of Physiology.Oxford University Press;1992:2017-38;糖尿病患者的

20、阈值Farber SJ et al.J Clin Invest 1951 30(2)125-29;Cersosimo E et al.Diabetes 2000;49:1186-93;22 糖尿病人肾糖阈值(220 mg/dL)达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈Urinary Glucose Excretion(%)Plasma Glucose Concentration(mg/dL)220801800050100DeFronzo RA et al.Diabetes Care.2013;36:3169-3176.使用达格列净正常肾糖阈值(180 mg/dL)1323SGLT2抑制剂减少肾脏

21、葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3肾小球远曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2抑制剂达格列净EM Wright.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee,et al.Kidney Int.Suppl 2007;106:S2735.S Han.Diabetes.2008;57:17239;Dapagliflozin.Summary of product characteristics.Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG,2012.选择性抑制肾脏近

22、曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖尿液排出增加24 改堵为疏-促进过剩的葡萄糖排出1.Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:87585;2.FORXIGA.Summary of product characteristics,2014.如：“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”改堵为疏改堵为疏p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日