心力衰竭-17概述课件.ppt
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- 心力衰竭 17 概述 课件
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1、 心力衰竭心力衰竭不是一个独立的疾病,是各种不是一个独立的疾病,是各种病因心脏病的严重阶段,其发病率高,五年存活病因心脏病的严重阶段,其发病率高,五年存活率与恶性肿瘤相仿,对人民健康危害大。率与恶性肿瘤相仿,对人民健康危害大。充血性心力衰竭充血性心力衰竭 在静脉回流正常在静脉回流正常的情况下,由于原发的心脏损害引起心输出量减的情况下,由于原发的心脏损害引起心输出量减少和心室充盈压升高,还导致肾脏和神经内分泌少和心室充盈压升高,还导致肾脏和神经内分泌系统的异常反应,临床上以组织血液灌注不足以系统的异常反应,临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和或体循环淤血为主要特征的一种综合及肺循环和或体循环淤血
2、为主要特征的一种综合症。症。心力衰竭的治疗的几个阶段心力衰竭的治疗的几个阶段:上世纪上世纪5050年代左右年代左右,人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病,人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病变上,因而治疗措施以变上,因而治疗措施以强心、利尿强心、利尿为主。为主。7070年代前后年代前后,国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全,同,国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全,同时外周循环功能障碍,治疗策略大多以时外周循环功能障碍,治疗策略大多以正性肌力药(强心正性肌力药(强心苷类与非苷类)和血管扩张药(扩小动脉、小静脉等)来苷类与非苷类)和血管扩张药(扩小动脉、小静脉等)来纠正血流动力学紊乱纠正血流动力学紊
3、乱,经临床研究发现,经过治疗的患者,经临床研究发现,经过治疗的患者在短期内血流动力学指标会改善,但长期随访观察,这些在短期内血流动力学指标会改善,但长期随访观察,这些病人的长期预后及死亡率未见改善,反而恶化,所以认为病人的长期预后及死亡率未见改善,反而恶化,所以认为心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。目前目前,国内外许多学者在以往观察及近年来临床药国内外许多学者在以往观察及近年来临床药理学研究、治疗研究的基础上相继提出理学研究、治疗研究的基础上相继提出心力衰竭的神心力衰竭的神经激素紊乱学说经激素紊乱学说,在治疗方案上以,在治疗
4、方案上以阻止神经激素的过阻止神经激素的过渡激活与延长生存率为最终目标渡激活与延长生存率为最终目标。心力衰竭的病理较复杂,由于细胞和分子心力衰竭的病理较复杂,由于细胞和分子心脏病学的发展,研究和认识正在不断深入,了心脏病学的发展,研究和认识正在不断深入,了解心力衰竭的病理生理改变,有助于医师采用合解心力衰竭的病理生理改变,有助于医师采用合理的治疗措施。理的治疗措施。血流动力学异常血流动力学异常 血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活 心室重塑(重构)心室重塑(重构)血流动力学异常血流动力学异常 是心衰病人产生临床是心衰病人产生临床“充血充血”症状的病理生
5、理基础。症状的病理生理基础。左室功能障碍引起心输出量(左室功能障碍引起心输出量(CO)降低和左室舒张末降低和左室舒张末期压(期压(LVEDP)增高,前者可使组织器官血液灌注不足,增高,前者可使组织器官血液灌注不足,后者可引起肺微血管楔嵌压(后者可引起肺微血管楔嵌压(PCWP)的升高当的升高当PCWP2.4Kpa(18mmHg)时,即出现肺循环瘀血症;当时,即出现肺循环瘀血症;当右心室舒张末期压和右房压升高,致中心静脉压右心室舒张末期压和右房压升高,致中心静脉压1.6Kpa(12mmHg)时,会出现体循环瘀血。时,会出现体循环瘀血。血流动力学异常血流动力学异常 由于心输出量的减少,激活各种神经内
6、分由于心输出量的减少,激活各种神经内分泌的调节机制,如儿茶酚胺类及肾素分泌增多,泌的调节机制,如儿茶酚胺类及肾素分泌增多,血管紧张素血管紧张素增多,使外周循环阻力增加,外增多,使外周循环阻力增加,外周血液重新分配,肾脏和骨骼肌血流减少,导周血液重新分配,肾脏和骨骼肌血流减少,导致终末器官(致终末器官(end organ)异常。异常。心力衰竭时血液动力学特点是:中心泵心力衰竭时血液动力学特点是:中心泵功能减退(功能减退(CO下降,下降,LVEDP升高),外周循升高),外周循环阻力增加和终末器官异常,以及肺循环和环阻力增加和终末器官异常,以及肺循环和体循环瘀血,血流动力学异常是心力衰竭的体循环瘀血
7、,血流动力学异常是心力衰竭的结果。结果。血循环内分泌和心脏组织自分泌、血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活旁分泌激活 许多实验与临床研究的结果发现,心力衰许多实验与临床研究的结果发现,心力衰竭时交感神经系统(竭时交感神经系统(SNS),),肾素一血管紧张肾素一血管紧张素系统(素系统(RAS),),加压素等循环内分泌会激活,加压素等循环内分泌会激活,儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌,使儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌,使心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有激活,但不足以抵消激活,但不足以抵消SNS和和RAS的作用。的作用。血循环内分泌和心脏
8、组织自分泌、旁血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活分泌激活 近年的研究揭示局部组织的自分泌近年的研究揭示局部组织的自分泌(autocrine)和旁分泌和旁分泌(paracrine)在心力衰竭发展中起重要作用。所谓在心力衰竭发展中起重要作用。所谓“自分泌自分泌”即局部分泌,作用于自身细胞;即局部分泌,作用于自身细胞;“旁分泌旁分泌”即由局部分泌作即由局部分泌作用于邻近组织。用于邻近组织。最初,心肌受到损害后,循环内分泌被很快激活(最初,心肌受到损害后,循环内分泌被很快激活(SNS,RAS,加压素和心房肽),但当损伤恢复,心血管系统取得加压素和心房肽),但当损伤恢复,心血管系统取得代偿以后,这
9、时进入心肌适应性代偿以后,这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性或代偿性(compensative)阶段,血循环内分泌恢复正常,或仅有轻度阶段,血循环内分泌恢复正常,或仅有轻度升高,随着心衰的发展,进入适应不良升高,随着心衰的发展,进入适应不良(maladaptive)或失代或失代偿性偿性(decompensative)阶段后,循环内分泌又重新激活。阶段后,循环内分泌又重新激活。在心肌代偿到失代偿这一阶段,许多亚临床的病理在心肌代偿到失代偿这一阶段,许多亚临床的病理生理过程(包括心血管重塑生理过程(包括心血管重塑重构重构)正在进行,这中间心)正在进行,这中间心脏组织的自分泌和旁分泌则起
10、重要作用。动物实验中发现,脏组织的自分泌和旁分泌则起重要作用。动物实验中发现,将冠脉结扎,造成实验性心力衰竭的过程中,在心衰的代将冠脉结扎,造成实验性心力衰竭的过程中,在心衰的代偿期,血液循环中的血管紧张素转换酶(偿期,血液循环中的血管紧张素转换酶(ACE)活性正活性正常,而心室中常,而心室中ACE的活性却比对照组动物高出的活性却比对照组动物高出23倍,并倍,并与心室扩大程度正相关,而血清与心室扩大程度正相关,而血清ACE和非心脏组织的和非心脏组织的ACE活性和心室大小却不相关,因而,现在许多资料认活性和心室大小却不相关,因而,现在许多资料认为,心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比为
11、,心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比循环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持循环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持续激活最终会损伤心肌,进入失代偿阶段,发生严重心力续激活最终会损伤心肌,进入失代偿阶段,发生严重心力衰竭,而此时循环内分泌又重新激活,形成恶性循环。衰竭,而此时循环内分泌又重新激活,形成恶性循环。正常情况下,具有缩血管作用、正性肌力作用的正常情况下,具有缩血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌(如内皮素,自分泌和旁分泌(如内皮素,A)和具有扩血管作和具有扩血管作用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌(如内皮舒张因用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌(如内皮舒
12、张因子、子、PGI2)在心血管系统内是处于平衡状态的,事实在心血管系统内是处于平衡状态的,事实上,大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用,上,大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用,而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用,而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用,这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时,如心力衰竭这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时,如心力衰竭时,时,RAS,SNS激活,短期作用表现为血管收缩和心激活,短期作用表现为血管收缩和心肌收缩加强;长期激活则可致心脏结构改变肌收缩加强;长期激活则可致心脏结构改变 心肌肥厚心肌肥厚心室扩大心室扩大心肌衰竭。心肌衰竭。心室重塑(
13、重构)心室重塑(重构)开始的心肌损伤,使心肌肥厚,继以开始的心肌损伤,使心肌肥厚,继以心室腔扩大,这即心室重塑。其涉及心脏心室腔扩大,这即心室重塑。其涉及心脏所有成分:心肌细胞肥厚,细胞外基质一所有成分:心肌细胞肥厚,细胞外基质一胶原网的量和组成的变化,微血管密度增胶原网的量和组成的变化,微血管密度增加。加。心室重塑(重构)心室重塑(重构)原发性心肌损害和心脏负荷过重引起原发性心肌损害和心脏负荷过重引起的室壁张力增加,可能是心室重塑的始动的室壁张力增加,可能是心室重塑的始动机制,而各种促生长因子起了重要作用,机制,而各种促生长因子起了重要作用,其中血管紧张素其中血管紧张素(Ang)可能是一系可
14、能是一系列生化反应核心。列生化反应核心。心室重塑(重构)心室重塑(重构)研究表明:研究表明:心衰出现前心衰出现前 先有先有AcEmRNA增加,使组织增加,使组织Ang升高,后者通过三磷酸肌醇升高,后者通过三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(和二酰基甘油(DAG)激活蛋白激酶激活蛋白激酶C,使转录因子蛋白磷酸化,这些激活的转录因子蛋使转录因子蛋白磷酸化,这些激活的转录因子蛋白与白与DNA相互作用,导致新的收缩蛋白、生长相互作用,导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。心室重塑(重构)心室重塑(重构)心脏负荷增加时,肌膜的牵拉机械信号,心
15、脏负荷增加时,肌膜的牵拉机械信号,使膜离子通道上使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高,在内流的内流升高,在内流的Ca2+和和IP3介导的内质网释放的作用下,蛋白介导的内质网释放的作用下,蛋白激酶激酶C可以使转录因子蛋白磷酸化。可以使转录因子蛋白磷酸化。心室重塑(重构)心室重塑(重构)受体被激活,使细胞内受体被激活,使细胞内cAMP增加,通过蛋增加,通过蛋白激酶白激酶A,亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌肥厚的过程。肥厚的过程。在初始的心肌损伤作用下,胶原酶被激在初始的心肌损伤作用下,胶原酶被激活,使胶原网支架遭到破坏,导致成纤维细活,使胶原网支架遭到破坏,导致成纤维
16、细胞合成新的胶原以加强支架。胞合成新的胶原以加强支架。心室重塑(重构)心室重塑(重构)另有研究发现:心衰时,另有研究发现:心衰时,Ang增多,能增增多,能增加心脏后负荷并促使心肌原癌基因加心脏后负荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生长生长因子因子(ECF,FCF)表达增强,又可导致醛固酮升高表达增强,又可导致醛固酮升高血容量增加,去甲肾素等递质激素增多,使心血容量增加,去甲肾素等递质激素增多,使心脏长期处于压力与容量超负荷状态,心肌纤维脏长期处于压力与容量超负荷状态,心肌纤维过度伸展,拉长,这又会启动生长因子、原癌过度伸展,拉长,这又会启动生长因子、原癌基因表达,产生所谓生物性级联反应,基因
17、表达,产生所谓生物性级联反应,心心肌肥厚,重构(重塑)。肌肥厚,重构(重塑)。心室重塑(重构)心室重塑(重构)心衰的神经激素紊乱学说认为:心衰时,心衰的神经激素紊乱学说认为:心衰时,动脉与心肺压力感受器钝化,抑制性传入冲动脉与心肺压力感受器钝化,抑制性传入冲动明显减弱动明显减弱中枢兴奋中枢兴奋交感神经兴奋,交感神经兴奋,NA等释放增加,再加上以上过程等释放增加,再加上以上过程心衰。心衰。心室重塑(重构)心室重塑(重构)心力衰竭的病理生理机制尚未完全阐明,心力衰竭的病理生理机制尚未完全阐明,但有些已较为清楚:但有些已较为清楚:心衰从适应发展到适应不良心衰从适应发展到适应不良进行性恶进行性恶化。化
18、。心脏组织自分泌、旁分泌的激活,心肌能心脏组织自分泌、旁分泌的激活,心肌能量耗竭使心肌细胞数目减少,细胞组成发生量耗竭使心肌细胞数目减少,细胞组成发生改变,到心肌细胞寿命缩短。改变,到心肌细胞寿命缩短。血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果,血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果,纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。心室重塑(重构)心室重塑(重构)神经激素紊乱学说认为,心衰时、动神经激素紊乱学说认为,心衰时、动脉与心肺压力感受器钝化,抑制性传入冲脉与心肺压力感受器钝化,抑制性传入冲动明显减弱,中枢兴奋动明显减弱,中枢兴奋交感神经兴奋,交感神经兴奋,儿茶酚胺(
19、儿茶酚胺(NA等)释放增加,等)释放增加,以上过以上过程程心衰。以上学说将为治疗开拓新途心衰。以上学说将为治疗开拓新途径,治疗措施相应有所改变。径,治疗措施相应有所改变。鉴于以上新的认识,现代心力衰鉴于以上新的认识,现代心力衰竭的治疗,不应仅仅着眼于改善心脏竭的治疗,不应仅仅着眼于改善心脏泵血功能,还应兼顾神经内分泌的激泵血功能,还应兼顾神经内分泌的激活,心肌能量改善,抑制心室重塑等,活,心肌能量改善,抑制心室重塑等,从器官、细胞、分子三个水平来考虑。从器官、细胞、分子三个水平来考虑。目前治疗心力衰竭常用的药物有:目前治疗心力衰竭常用的药物有:n强心苷强心苷n正性肌力药正性肌力药n利尿药利尿药
20、n血管扩张药血管扩张药n血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂n受体阻断剂(正研究中)受体阻断剂(正研究中)强心苷强心苷(cardiac glycosides)强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的苷类药物,作为药物治疗已有几个世纪,用苷类药物,作为药物治疗已有几个世纪,用于心脏疾患也近二个世纪,由于其对心力衰于心脏疾患也近二个世纪,由于其对心力衰竭病理状态的特有效应,现在仍是治疗充血竭病理状态的特有效应,现在仍是治疗充血性心力衰竭最常用的药物。性心力衰竭最常用的药物。来源来源 临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛花洋地黄和紫
21、花洋地黄,常把强心苷简称为花洋地黄和紫花洋地黄,常把强心苷简称为洋地黄(洋地黄(digitalis),),地高辛(地高辛(digoxin)来自来自毛花洋地黄,洋地黄毒甙(毛花洋地黄,洋地黄毒甙(digitoxin)来自紫来自紫花洋地黄;夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛花洋地黄;夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙旋花子甙K(strophanthin K)等,等,结构结构 各种强心苷基本结构相似,故基本作用相各种强心苷基本结构相似,故基本作用相同,由于侧链有差异,表现有强弱、快慢和久同,由于侧链有差异,表现有强弱、快慢和久暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成,苷元暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成,苷
22、元由由甾核和一不饱和的内酯环所构成,环如饱甾核和一不饱和的内酯环所构成,环如饱和,作用减弱,环如断裂,作用消失,故内酯和,作用减弱,环如断裂,作用消失,故内酯环是加强心肌收缩性的基本结构,糖分子本身环是加强心肌收缩性的基本结构,糖分子本身无药理作用,但糖能增加苷元的水溶性和延长无药理作用,但糖能增加苷元的水溶性和延长苷元的作用,甾核上羟基等极性基团的个数会苷元的作用,甾核上羟基等极性基团的个数会影响强心苷的极性,极性能影响强心苷的体内影响强心苷的极性,极性能影响强心苷的体内过程。过程。药理作用药理作用 1、加强心肌收缩性(正性肌力作用、加强心肌收缩性(正性肌力作用 positive inotr
23、opic action)强心苷能选择性地加强心肌的收缩性,强心苷能选择性地加强心肌的收缩性,无论两栖类还是人类,在体、离体心脏以及无论两栖类还是人类,在体、离体心脏以及培养的心肌细胞,均可产生正性肌力作用,培养的心肌细胞,均可产生正性肌力作用,这表明强心苷对心脏有高度选择性,且是对这表明强心苷对心脏有高度选择性,且是对心肌细胞的直接作用。心肌细胞的直接作用。药理作用药理作用 这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心脏的药物所不具备的三个优点:脏的药物所不具备的三个优点:使心肌收缩增强而且敏捷使心肌收缩增强而且敏捷:表现收缩时间:表现收缩时间缩短,收缩时最高张力提高及
24、心肌最大缩短缩短,收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速率提高,在前后负荷恒定的条件下,心每速率提高,在前后负荷恒定的条件下,心每博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时间缩短,因而相对延长舒张期,有利所占时间缩短,因而相对延长舒张期,有利于心肌本身充分舒张,冠脉灌注,利于外周于心肌本身充分舒张,冠脉灌注,利于外周静脉回流。静脉回流。相对降低心肌耗氧量相对降低心肌耗氧量,对正常心脏,强,对正常心脏,强心苷可增加收缩力和室壁张力,使耗氧升高,心苷可增加收缩力和室壁张力,使耗氧升高,但衰竭心脏,由于心输出量下降,心室腔内但衰竭心脏,由于心输出量下降,心室腔内残
25、余血量增多,使心腔扩大,室壁张力升高,残余血量增多,使心腔扩大,室壁张力升高,耗氧量增加,心苷通过正性肌力作用,使心耗氧量增加,心苷通过正性肌力作用,使心腔内残血量减少,心室半径缩小,使室壁肌腔内残血量减少,心室半径缩小,使室壁肌张力下降,耗氧、耗能下降,加之心率减慢,张力下降,耗氧、耗能下降,加之心率减慢,收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。增加衰竭心脏的输出量增加衰竭心脏的输出量,强心苷对正常,强心苷对正常人血管可以收缩,使外周阻力升高,不能增人血管可以收缩,使外周阻力升高,不能增加正常心脏的输出量。但在心衰时,本类药加正常心脏的输出量。但在心衰时,本类
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