抗生素和生产课件.ppt

1、抗生素和生产今后10年，世界头孢菌素产品需求量年增长率平均将达12%左右，而第一代抗生素产品因耐药性问题，其需求将呈下降趋势。无论头孢菌素还是青霉素，在生产过程中均需要必不可少的关键中间体7-ACA、7-ADCA或6-APA，欧洲在利用酶法生产7-ACA、6-APA方面拥有多项专利新技术。相比之下，亚洲抗生素生产厂则在酶法生产头孢菌素原料方面处于下风，目前亚洲的制药厂仍在沿用污染严重、收率较低的“化学裂解法”生产7-ACA和6-APA。现在看来，谁能掌握先进的头孢菌素/半合成青霉素中间体的生产技术，谁就能在21世纪国际抗生素市场竞争中占上风。可见，只有在新技术方面赶超欧美，亚洲的抗生素工业才能

2、真正在世界医药工业中确立优势地位。第九章第九章 抗生素概述抗生素概述1 抗生素的定义和命名抗生素的定义和命名(antibiotics)共生：生物体互相帮助，互相依存，如豆科植物共生：生物体互相帮助，互相依存，如豆科植物根瘤菌根瘤菌拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一种生物。种生物。一、定义一、定义 微生物产生的能在低微浓度下有选择地影响微生物产生的能在低微浓度下有选择地影响或杀伤它种生物机能的有机物质，还包括采用化或杀伤它种生物机能的有机物质，还包括采用化学法制得的同类化合物或结构修饰物。学法制得的同类化合物或结构修饰物。二、命名二、命名1.据产

3、生菌的分类学的名称而定，如青霉素、链据产生菌的分类学的名称而定，如青霉素、链霉素、灰黄霉素等等。霉素、灰黄霉素等等。2.抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结构进行命名，如四环素、环丝氨酸。构进行命名，如四环素、环丝氨酸。3.对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。如方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。如正定霉素、井冈霉素、土霉素。正定霉素、井冈霉素、土霉素。2 抗生素的发展史抗生素的发展史一、青霉素的发现一、青霉素的发现 1928年，年，Fleming发现青霉素发现青

4、霉素1940年，年，ChainFlorey成功地分离出青霉素纯品。成功地分离出青霉素纯品。二、抗生素工业生产二、抗生素工业生产1943年，美国公司开始大量生产青霉素。年，美国公司开始大量生产青霉素。1953年，上海第三制药厂开始生产青霉素。年，上海第三制药厂开始生产青霉素。青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落抑 菌 圈强力霉素四环素土霉素二、预处理方法发酵液预处理主要去除两大类物质：可溶性黏胶状物质和无机盐1.13-（3-氯丙基）-硫-5-羟基-脱氧四环素大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素应用：链霉素、卡那霉素、庆

5、大霉素、新霉素、多粘菌素孢子制备：一定数量，较高的质量对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一种生物。放线菌菌丝生长期的划分菌种种子制备发酵提炼精制成品1928年 1943年 1945年 现在产物合成最适温度抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结构进行命名，如四环素、环丝氨酸。抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌素、杆菌肽、环丝氨酸接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。影响目的产物合成的方向二、自然选育及诱变育种3 抗生素剂量表示法及抗菌谱抗生素剂量表示法及抗菌谱一、抗生素

6、剂量表示法一、抗生素剂量表示法 抗生素抗生素生理活性物质、生理活性物质、活性成分含量的活性成分含量的变化，因变化，因 加工贮藏过程中被破坏。加工贮藏过程中被破坏。抗生素商品以各种盐的形式出现。抗生素商品以各种盐的形式出现。如青霉素钾盐、青霉素钠盐。如青霉素钾盐、青霉素钠盐。效价：每效价：每ml或每或每mg产品中所含抗生素的有效成产品中所含抗生素的有效成分。分。规定：规定：1个青霉素效价单位个青霉素效价单位 =抑制抑制50ml肉汤培养基中生长的金肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌的最小青霉素浓度黄色葡萄球菌的最小青霉素浓度制成纯品，制成纯品，1mg青霉素青霉素G钠盐可抑制钠盐可抑制83350ml菌

7、液，菌液，青霉素青霉素G钠盐效价钠盐效价=1667u/mg规定：链霉素效价单位规定：链霉素效价单位=1000u/mg （C21H39O12N7，SM分子量分子量581.6）链霉素硫酸盐（链霉素硫酸盐（C21H39O12N7 3/2H2SO4，分子量分子量728.7）链霉素硫酸盐效价链霉素硫酸盐效价 =SM理论效价理论效价 SM分子量分子量/盐分子量盐分子量 =1000 581.6/728.7=798 u/mg二、抗菌谱二、抗菌谱 指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。青霉素青霉素肺炎球菌，链霉素肺炎球菌，链霉素结核杆菌，结核杆菌，灰黄霉素灰黄霉素真菌真

8、菌 一种菌可能被多种抗生素抑制，如对金葡球菌，一种菌可能被多种抗生素抑制，如对金葡球菌，强力霉素强力霉素 四环素四环素 土霉素土霉素MIC 8.75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml(minimal inhibitory concentration)最低抑菌浓度最低抑菌浓度 强力霉素强力霉素四环素四环素土霉素土霉素广谱抗生素：既抗广谱抗生素：既抗G+菌，又抗菌，又抗G-菌菌4 4 抗生素分类抗生素分类一、一、根据产生抗生素的生物来源分类根据产生抗生素的生物来源分类1.细菌产生的抗生素，如多粘菌素、短杆细菌产生的抗生素，如多粘菌素、短杆菌肽、杆菌肽菌肽、杆菌肽2.放线菌产生的抗生素，如

9、链霉素、四环放线菌产生的抗生素，如链霉素、四环素、土霉素、红霉素素、土霉素、红霉素真菌产生的抗生素，如青霉素、灰黄霉真菌产生的抗生素，如青霉素、灰黄霉素、头孢菌素素、头孢菌素小结：放线菌产生的最多，真菌次之，小结：放线菌产生的最多，真菌次之，细菌最少；真菌中寻找新的品种予以注细菌最少；真菌中寻找新的品种予以注意意二、根据抗生素的作用对象分类二、根据抗生素的作用对象分类1.抗抗 G+抗生素，如青霉素、林可霉素抗生素，如青霉素、林可霉素2.抗抗 G-抗生素，如链霉素、多粘菌素抗生素，如链霉素、多粘菌素广谱抗生素，如四环类、红霉素、氯霉素广谱抗生素，如四环类、红霉素、氯霉素抗真菌抗生素，如制霉菌素、

10、灰黄霉素抗真菌抗生素，如制霉菌素、灰黄霉素5.抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、柔红霉素、放抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素线菌素D6.抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古霉素霉素7.抗结核分枝杆菌抗生素，如利福霉素、链霉抗结核分枝杆菌抗生素，如利福霉素、链霉素素三、根据抗生素的化学结构分类三、根据抗生素的化学结构分类1.-内酰胺类抗生素：分子结构中含有一个四元内酰胺类抗生素：分子结构中含有一个四元的内酰胺环，青霉素、头孢菌素及其衍生物的内酰胺环，青霉素、头孢菌素及其衍生物四环类抗生素：分子结构中含有一个四并苯的四环类抗生素：分子结构中含有一个四并苯

11、的母核，四环素、金霉素、土霉素及其衍生物母核，四环素、金霉素、土霉素及其衍生物氨基糖苷类抗生素：分子结构中含有氨基糖苷氨基糖苷类抗生素：分子结构中含有氨基糖苷和氨基环醇，链霉素、新霉素、卡那霉素和氨基环醇，链霉素、新霉素、卡那霉素4.大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素螺旋霉素5.多烯大环类抗生素：分子结构特征是不仅有大多烯大环类抗生素：分子结构特征是不仅有大环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉菌素、两性霉素菌素、两

12、性霉素B6.多肽类抗生素：由多种氨基酸、经肽键缩合成多肽类抗生素：由多种氨基酸、经肽键缩合成线状、环状的多肽类化合物，有多粘菌素、放线状、环状的多肽类化合物，有多粘菌素、放线菌素线菌素D、杆菌肽、杆菌肽苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物8.蒽环类抗生素：正定霉素、紫红霉素、阿霉素蒽环类抗生素：正定霉素、紫红霉素、阿霉素9.其它抗生素其它抗生素目前临床常用的目前临床常用的-内酰胺类内酰胺类抗生素的基本化学结构抗生素的基本化学结构.NSNCRHOOCH3CH3COOHNSCH2RCOOHNCRHOXONOCOOHOCHCH2OHNSO3HXNCROHOpenici

13、llinpenicillin氨基糖苷类抗生素OOHOHOR1H2CH2NOH2NOHNHR2OC2HOHOHOHOHOR3H2NOR41234561234561234AAC(6)ANT(4)5APH(3)AAC(2)APH(5)AAC(3)抗细菌外泵抑制剂OHOHNH2OOOOHOHN(CH3)2OHSCl13-（3-氯丙基）-硫-5-羟基-脱氧四环素DMG-DMDOT的化学结构OH3CHOOCH2OOCH3HOCH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC123456789101112131415123456789

14、101112131415相比之下，亚洲抗生素生产厂则在酶法生产头孢菌素原料方面处于下风，目前亚洲的制药厂仍在沿用污染严重、收率较低的“化学裂解法”生产7-ACA和6-APA。抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结构进行命名，如四环素、环丝氨酸。2 u/ml 250 u/ml 1000 u/ml 70000u/ml优点：成本低、设备简单、不用或少用有机溶媒紫外线诱变机理抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑制氧化磷酸化作用抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉素、博莱霉素、正定霉素稳定期 statforary phase加消沫剂：降低液膜的表面黏度和机械强度，=抑制50ml肉汤培养基中生长的金

15、黄色葡萄球菌的最小青霉素浓度第九章 抗生素概述1 抗生素的定义和命名(antibiotics)一、根据产生抗生素的生物来源分类四、根据抗生素的作用机制分类75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml13-（3-氯丙基）-硫-5-羟基-脱氧四环素抗生素商品以各种盐的形式出现。6 抗生素工业生产概况如正定霉素、井冈霉素、土霉素。菌种选育、发酵、提炼。原理：创造一个有利于休眠的环境条件(如低温、干燥、缺氧和缺乏营养物质等)，使菌体代谢处于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。糖肽类抗菌药物糖肽类抗菌药物万古霉素的化学结构OONH2H3CHOCH3OOHOH

16、HHOOHClOOClONHHNHNOONH2OHOHNHCH3CH3HHNCH3HNOHNHHOOHHOOHOHCOOHHO氯霉素钝化酶的催化反应氯霉素钝化酶的催化反应OHOO2NHHHNOCHCL2CHHHN2N1His-195H:OH3CSCOAOHOO2NHHHNOCHCL2CHHNNHis-195H+H3CSCOAOHOSer-148H2.4 A四、根据抗生素的作用机制分类四、根据抗生素的作用机制分类1.抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌素、杆菌肽、环丝氨酸素、杆菌肽、环丝氨酸2.影响细胞膜功能的抗生素，多粘菌素、制霉影响细胞膜功能的抗生素，

17、多粘菌素、制霉菌素、两性霉素菌素、两性霉素B3.抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素，四环抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素，四环类、链霉素、红霉素、氯霉素类、链霉素、红霉素、氯霉素抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉素、博莱霉素、正定霉素素、博莱霉素、正定霉素抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑制氧化磷酸化作用制氧化磷酸化作用5 抗生素用途抗生素用途医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。医用抗生素应具备的条件：医用抗生素应具备的条件：难使病原菌产生耐药性难使病原菌产生耐药性具有较大

18、的差异毒力。具有较大的差异毒力。杀菌力强或药理活性高杀菌力强或药理活性高与体液或分泌物接触不致降低其活力与体液或分泌物接触不致降低其活力6 抗生素工业生产概况抗生素工业生产概况一、抗生素的生产方法（三大类）一、抗生素的生产方法（三大类）1.生物合成法（微生物发酵法）生物合成法（微生物发酵法）菌种菌种种子制备种子制备发酵发酵提炼提炼精制精制成品成品 特点：成本较低，周期长，波动性较大。特点：成本较低，周期长，波动性较大。2.化学合成法化学合成法 某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方法进行生产，如氯霉素。法进行生产，如氯霉素。3.半化学合成法（半合成法）半化

19、学合成法（半合成法）利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构改造，从而获得性能更优良的新抗生素。改造，从而获得性能更优良的新抗生素。此法分为两个阶段：此法分为两个阶段：通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素G6APA 用化学法进行结构改造。用化学法进行结构改造。二、抗生素工业生产的特点二、抗生素工业生产的特点（一）一般发酵工业的特点（一）一般发酵工业的特点1.原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。2.反应条件温和。反应条件温和。3.反应过程一般无毒。反应过程一般无毒。4.设备

20、通用。设备通用。5.染菌问题。染菌问题。（二）抗生素生产的特殊问题（二）抗生素生产的特殊问题1.粮耗问题：每生产粮耗问题：每生产1Kg抗生素要消耗抗生素要消耗25200Kg粮食。粮食。2.动力消耗问题。动力消耗问题。3.抗生素的稳定性和质量问题。抗生素的稳定性和质量问题。第十章第十章 抗生素生产抗生素生产沙土孢子沙土孢子冷冻孢子冷冻孢子斜面孢子斜面孢子种子（液）种子（液）种子（固）种子（固）种子罐种子罐发酵罐发酵罐种子罐种子罐1 菌种选育菌种选育一、意义一、意义 抗生素工业生产的三个主要环节：抗生素工业生产的三个主要环节：菌种选育、发酵、提炼。菌种选育、发酵、提炼。青霉素发酵：青霉素发酵：2

21、u/ml 250 u/ml 1000 u/ml 70000u/ml1928年年 1943年年 1945年年 现在现在选育选育(mutation and selection):菌种经过诱变因素处理，然后用随机方法或理菌种经过诱变因素处理，然后用随机方法或理性化方法进行筛选，获得目的变种。性化方法进行筛选，获得目的变种。二、自然选育及诱变育种二、自然选育及诱变育种1.自然选育自然选育 利用微生物在一定条件下产生自发突变的利用微生物在一定条件下产生自发突变的原理，通过分离，筛选排除衰变型菌落，从原理，通过分离，筛选排除衰变型菌落，从中选择维持原有生产水平的变株。达到纯化、中选择维持原有生产水平的变株

22、。达到纯化、复壮菌种、稳定生产的自的。复壮菌种、稳定生产的自的。2.诱变育种诱变育种 人工有意识地将生物体暴露于物理的或人工有意识地将生物体暴露于物理的或化学的一种或多种诱变因子中，促使生物体化学的一种或多种诱变因子中，促使生物体发生突变，进而从突变体中筛选具有优良性发生突变，进而从突变体中筛选具有优良性状的突变株的过程。状的突变株的过程。原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。（3）真空冷冻干燥保藏法紫外线诱变机理交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳定性2.（3）真空冷冻干燥保藏法利用某些抗生素具有两性性质，在等电点时，可从溶液中游离沉淀出来或在一定pH 下，能与某些酸、碱、金属离子形

23、成不溶性或溶解度很小的复盐，从发酵滤液中沉淀出来。大网格离子交换树脂大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格离子交换树脂与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：1.3 抗生素剂量表示法及抗菌谱一、抗生素剂量表示法 抗生素生理活性物质、活性成分含量的变化，因 加工贮藏过程中被破坏。指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。4 发酵液的预处理影响化合物的解离度细菌产生的抗生素，如多粘菌素、短杆菌肽、杆菌肽提取工艺对滤液质量的要求接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。强力霉素四环素土霉素主要包括紫外线（UV）、X射线（Xray）、射线(-ray)、快中子(FN)、射线、超声波、激光等。多烯大环类抗生素：分子

24、结构特征是不仅有大环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉菌素、两性霉素B13-（3-氯丙基）-硫-5-羟基-脱氧四环素将微生物适宜定量的液体培养基中，培养，定时取样计算菌数，以时间为 横坐标，以细菌数目的对数为纵坐标画出一条曲线，称为微生物的生长曲线抗生素的稳定性和质量问题。斜面菌种低温保存，每隔一定时间重新移植培养一次。斜面菌种低温保存，每隔一定时间重新移植培养一次。影响化合物的解离度抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌素、杆菌肽、环丝氨酸相比之下，亚洲抗生素生产厂则在酶法生产头孢菌素原料方面处于下风，目前亚洲的制药厂仍在沿用污染严重、收率较低的“化学裂解法”生产7-ACA和6-APA。

25、(1)防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古霉素抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉素、博莱霉素、正定霉素大网格离子交换树脂大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格离子交换树脂与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：1.交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳定性2.抗 G+抗生素，如青霉素、林可霉素苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物二、预处理方法发酵液预处理主要去除两大类物质：可溶性黏胶状物质和无机盐1.强力霉素四环素土霉素4 发酵液的预处理三、根据抗生素的化学结构分类4 发酵液的预处理利用抗生素与吸附剂之间的分子引力将抗生素吸附于其上，然后改变条件（如pH值

26、），以适当的洗脱剂将抗生素从吸附剂上解吸下来,达到浓缩和提纯的目的。1928年 1943年 1945年 现在影响酶促反应和代谢途径变化具有较大的差异毒力。（3）真空冷冻干燥保藏法诱变剂：凡能显著提高生物体突变频率的各种诱变剂：凡能显著提高生物体突变频率的各种 因素都称为诱变剂。因素都称为诱变剂。（1）物理诱变剂：）物理诱变剂：主要包括紫外线（主要包括紫外线（UV）、）、X射线（射线（Xray）、）、射线射线(-ray)、快中子、快中子(FN)、射线、超声波、激射线、超声波、激光等。光等。紫外线诱变机理紫外线诱变机理紫外线胞嘧啶光化产物紫外线形成胸腺嘧啶二聚体形成胸腺嘧啶二聚体影响影响DNA复制

27、复制CTAGGATCCTAGGATC紫外线紫外线（2）化学诱变剂）化学诱变剂 是一些能和是一些能和DNA起作用，改变其结构，并引起作用，改变其结构，并引起遗传变异的化学物质。如亚硝基类化合物，碱起遗传变异的化学物质。如亚硝基类化合物，碱基类似物（基类似物（5-溴尿嘧啶），吖啶类化合物。溴尿嘧啶），吖啶类化合物。烷化鸟嘌呤与胸腺嘧啶错误配对烷化鸟嘌呤与胸腺嘧啶错误配对 GCGCGGT TGCGCGGT TGCGC*烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换三、菌种保藏三、菌种保藏1.原理：创造一个有利于休眠的环境条件原理：创造一个有利于休眠的环境条件(如低温、如低温、干燥、缺氧和缺乏营

28、养物质等干燥、缺氧和缺乏营养物质等)，使菌体代谢处，使菌体代谢处于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。2.常用方法介绍常用方法介绍（1 1）定期移植保藏法）定期移植保藏法 斜面菌种低温保存，每隔一定时间重新移植斜面菌种低温保存，每隔一定时间重新移植培养一次。培养一次。（2 2）沙土保藏法）沙土保藏法 将细土与沙按将细土与沙按1：2(WW)混合，经灭菌后，混合，经灭菌后，将微生物孢子附着在上面进行干燥，然后加以保将微生物孢子附着在上面进行干燥，然后加以保存。存。（3 3）真空冷冻干燥保藏法）真空冷冻干燥保藏法 细胞加入保护剂，在真空条件下冰冻，使样细胞加入保

29、护剂，在真空条件下冰冻，使样品中的水分直接升华为蒸汽，达到干燥状态。品中的水分直接升华为蒸汽，达到干燥状态。3.3.菌种保藏的注意事项菌种保藏的注意事项 (1)(1)防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。（2 2）防止菌种退化，及时采用有效方法复壮、传）防止菌种退化，及时采用有效方法复壮、传代。代。2 2 种子制备种子制备一、实验室种子制备一、实验室种子制备1.1.孢子制备：一定数量，较高的质量孢子制备：一定数量，较高的质量2.2.摇瓶种子制备：孢子经摇瓶培养成菌丝摇瓶种子制备：孢子经摇瓶培养成菌丝二、车间种子制备二、车间种子制备1.种子罐级数种子罐级数 制备种子

30、需逐级扩大的次数。制备种子需逐级扩大的次数。2.接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。3.接种量：指移入的种子液体积与培养液体积的接种量：指移入的种子液体积与培养液体积的比例。比例。715%3 抗生素发酵抗生素发酵一、微生物的生长曲线一、微生物的生长曲线12341.停滞期停滞期 lag phase2.对数期对数期 exponentlal phase3.稳定期稳定期 statforary phase4.衰亡期衰亡期 cdeath phase时间时间细菌数目的对数细菌数目的对数将微生物适宜定量的液体培养基中，培养，定时取样计将微生物适宜定量的液体培养基中，培养，定

31、时取样计算菌数，以时间为算菌数，以时间为 横坐标，以细菌数目的对数为纵坐横坐标，以细菌数目的对数为纵坐标画出一条曲线，称为微生物的生长曲线标画出一条曲线，称为微生物的生长曲线放线菌菌丝生长期的划分放线菌菌丝生长期的划分 原生菌丝期原生菌丝期 营养菌丝期营养菌丝期 分泌期分泌期 自溶期自溶期二、环境因素对微生物发酵的影响二、环境因素对微生物发酵的影响温度：保证酶活性温度：保证酶活性 氧在培养液的溶解度和传递速率氧在培养液的溶解度和传递速率 菌体生长速率菌体生长速率 影响目的产物合成的方向影响目的产物合成的方向 金霉素链霉菌金霉素链霉菌 T=35 产四环素产四环素 T四环素土霉素指某种抗生素所能抑

32、制或杀死病原体的范围。抗生素的稳定性和质量问题。摇瓶种子制备：孢子经摇瓶培养成菌丝吸附机制：类似物容易吸附类似物2.烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换2 抗生素的发展史利用抗生素与吸附剂之间的分子引力将抗生素吸附于其上，然后改变条件（如pH值），以适当的洗脱剂将抗生素从吸附剂上解吸下来,达到浓缩和提纯的目的。DMG-DMDOT的化学结构特点：成本较低，周期长，波动性较大。孔径大适宜于交换有机大分子，且交换速度较快3.大网格离子交换树脂大网格离子交换树脂大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格离子交换树脂离子交换树脂与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：1.交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳定性定性2.孔径大适宜于交换有机大分子，且交换速度较孔径大适宜于交换有机大分子，且交换速度较快快3.比表面大比表面大4.具有永久空隙度，适用于非水溶液中的交换具有永久空隙度，适用于非水溶液中的交换应用正在发展之中。应用正在发展之中。