《镇痛药新版》课件.ppt

1、 第十九章 镇 痛 药 analgesics 镇 痛 药 一、疼痛（了解）二、阿片受体及内源性镇痛系统（了解）吗啡（掌握）可待因（熟悉）三、阿片受体激动药 哌替啶（掌握）美沙酮（熟悉）芬太尼、二氢埃托啡（了解）阿片受体部分激动药 喷他佐辛（熟悉）其它镇痛药-曲马朵、布桂嗪、罗通定（了解）四、阿片受体阻断药：纳洛酮（了解）五、思考题常用药 一、疼痛（疼痛（pain):pain):多种原因（疾病、伤害刺激）多种原因（疾病、伤害刺激）所致的组织损伤所致的组织损伤/潜在损伤产生的痛苦感潜在损伤产生的痛苦感 觉，常伴有不愉快情绪或心血管、呼吸改觉，常伴有不愉快情绪或心血管、呼吸改 变，甚至休克。变，甚至

2、休克。1 1、意义、意义 极积：极积：保护机制，提醒机体避开保护机制，提醒机体避开/处理伤害；处理伤害；多种疾病的常见症状，疼痛的特点、多种疾病的常见症状，疼痛的特点、性质、部位是诊断疾病的依据。性质、部位是诊断疾病的依据。消积：消积：带来痛苦、紧张不安的情绪；带来痛苦、紧张不安的情绪；机体心血管、呼吸变化，甚至休克。机体心血管、呼吸变化，甚至休克。2、表现 锐痛：急性伤害刺激，定位准，刺激去除，疼痛消失。躯体痛 钝痛：慢性，定位不准，烧灼痛，持续时间长。内脏痛 内脏、膜腔炎症，压力/牵拉刺激痛。神经痛 神经损伤，肿瘤压迫/浸润。3、处理 一般性痛，在诊断明确之前慎用，以免误诊；严重的可用镇痛

3、药 外周性（解热镇痛抗炎药）中枢性（阿片类生物碱）外周镇痛药（解热镇痛药）：炎性痛、感 冒头痛、关节痛、肌肉痛、痛 经等效果好。中枢镇痛药：慢性钝痛锐痛内脏痛神经痛，镇痛作用强大,用于锯痛,镇痛时病 人意识清醒，其他感觉不受影响,多数有成瘾性.二、阿片受体及内源性镇痛系统 1、阿片受体 类型 70年代证实中枢存在阿片受体，后随研究的深入发现不同脑区存在阿片受体不同亚型（、等），其效应不同。其主要药理作用(镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、依赖性等）由受体介导.分布 痛觉通路-脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室 导水管周围灰质 与痛觉有关 CNS 边缘系统-与情绪，精神活动有关（镇静）蓝斑核-与欣快感，成瘾性

4、有关 中脑盖前核-与缩瞳有关 孤束核-与止咳，呼吸中枢，胃肠活动有关 消化道 平滑肌、括约肌张力增高 神经节，肾上腺 对痛觉、神经内分泌、心血管活动、免疫反应起重要作用。最高较高受体密度最高偏低偏低（较高）痛觉传导途径：(头面)三叉神经 三叉神经丘脑束 (躯干)外周神经 (内脏)交感神经 脊髓后根脊髓后根 (气管、食管)迷走神经大脑皮质第一感觉区脊髓丘脑束致痛物质：引起疼痛的刺激物包括：乙酰胆碱、5羟色胺、组织胺、缓激肽及其同类的多肽类,钾离子、氢离子、酸性产物等脑室导水管周围灰质内侧丘脑表表1 阿片受体激动与效应关系阿片受体激动与效应关系 效 应镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平呼吸抑制缩瞳止咳镇

5、静（欣快）胃肠活动（抑制）免疫抑制受 体+*+*+*+（焦虑，烦燥不安）注：+有作用，无作用；可疑；*主要部位阿片受体 配体 内源性：内啡肽，脑啡肽，强啡肽 激动剂 外源性：吗啡，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛等。阻断剂 纳洛酮2、内源性镇痛系统疼痛刺激SPSPSPCa2+疼痛K+超极化阿片类生物碱谷氨酸 吗啡（吗啡（morphinemorphine）来源及化学来源及化学 P P173173 阿片生物碱类，从阿片生物碱类，从罂粟罂粟科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出科植物未成熟果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。的生物碱。体内过程体内过程 PO PO 吸收快，首关消除明显，吸收快，首关消除明显，F F为

6、为25%25%。常。常注射给药注射给药。分布广（肺、肝、肾、脾），分布广（肺、肝、肾、脾），仅少量入脑，但足以仅少量入脑，但足以 发挥中枢作用。发挥中枢作用。肝内代谢产物（吗啡肝内代谢产物（吗啡-6-6-葡萄糖醛酸）仍有活性。葡萄糖醛酸）仍有活性。肾排泄，少量经乳汁排泄，可透过胎盘。肾排泄，少量经乳汁排泄，可透过胎盘。1803年德国药师从阿片中提取纯化得到一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神孟菲斯（morphus）的名字命名为吗啡（morphine）药理作用 应用中枢作用镇痛：伴镇静，欣快呼吸抑制镇咳其它：缩瞳,催吐,体温,神经内分泌平滑肌胃肠：止泻,便秘泌尿道：尿储留胆道：诱

7、发胆绞痛子宫：张力,对抗催产素心血管扩血管保护缺血心肌颅内压抑制免疫 剧痛心源性哮喘急慢性腹泻（阿片酊，复方樟脑酊）外周作用不良反应 1治疗量：CNS：眩晕，嗜睡，呼吸抑制，恶心，呕吐。老人、儿童、呼吸系统疾患病人禁用 平滑肌S：便秘，尿储留，诱发胆绞痛、支哮。心血管S：体位性低血压，颅内压 其它：抑制免疫。2耐受性，成瘾性 耐受性：量越大，间隔时间越短，耐受性越快，同类 药有交叉耐受。与受体脱敏，内陷，下调有关 拮抗物（P-糖蛋白/孤啡肽）成瘾性：精神、躯体依赖。戒断症状产生（停药后出 现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、惊厥、BP、大小便失禁甚至 虚脱、意识丧失等）。原因：(

8、+)蓝斑核阿片受体（受体）；成瘾的治疗 脱瘾替代疗法：美沙酮或二氢埃托啡抑制篮斑核放电：可乐定对症治疗：止痛、止泻 康复治疗 纳曲酮阿片生物碱类镇痛药 阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842)3、急性中毒 表现：昏迷，呼吸抑制，针尖样瞳孔，低血压。治疗：人工呼吸，吸氧 药物：尼可刹米，纳洛酮禁忌证禁忌证4.4.颅脑损伤及颅内压升高患者颅脑损伤及颅内压升高患者 1.诊断未明确的急腹痛2.分娩止痛、哺乳期妇女止痛3.支气管哮喘、肺源性心脏病5.肝功能严重减退一、中枢神经系统1镇痛 特点:强大:对各种疼痛有效，慢性钝痛锐痛内脏 痛神经痛 迅速:IH后快速起效 持久:维持4-

9、6小时 镇痛时伴镇静和欣快,意识清醒,其它感觉存在 机制:激动痛觉通路阿片受体(受体),模拟内源 性镇痛系统,产生中枢性镇痛作用.激动边缘系统阿片受体,产生镇静,欣快 2 2抑制呼吸抑制呼吸 特点特点:1.1.治疗量治疗量,抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液潮气量降低，降低呼吸中枢对血液COCO2 2敏感性。敏感性。2.2.中毒量中毒量,3-4,3-4次次/min,/min,呼衰是其中毒致死的主呼衰是其中毒致死的主 要原因要原因.3.3.抑制程度与给药途径抑制程度与给药途径,合用中枢抑制药有关合用中枢抑制药有关.机制机制:激动孤束核激动孤

10、束核阿片受体阿片受体,抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢,降低呼吸降低呼吸 中枢对中枢对COCO2 2敏感性。敏感性。3镇咳 直接抑制咳嗽中枢，镇咳强大,但易成瘾,常用可待因取代用于镇咳.4.其它:催吐 激动孤束核阿片受体,激动CTZ，产生中 枢性呕吐，可被纳络酮对抗。缩瞳 激动中脑盖前核阿片受体,急性中毒时 瞳孔极度缩小,针尖样瞳孔为其急性中 毒的特征.体温 治疗量,体温,大量长期用药,体温.神经内分泌 抑制下丘脑,GnRHLh,FSH CRH ACTH 二、平滑肌兴奋作用二、平滑肌兴奋作用 胃肠胃肠:+:+肠道肠道阿片受体阿片受体,使张力增加使张力增加,肠道推进性蠕动减肠道推进性蠕动减 弱弱,水分吸

11、收水分吸收+中枢抑制中枢抑制+括约肌收缩括约肌收缩+抑制消抑制消 化液分泌化液分泌,产生产生止泻止泻,便秘便秘作用。作用。泌尿道泌尿道:张力增加张力增加,尿潴留尿潴留.括约肌括约肌:oddiss:oddiss括约肌张力增加：诱发胆绞痛括约肌张力增加：诱发胆绞痛;膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难。膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难。胆、肾绞痛选用吗啡胆、肾绞痛选用吗啡+阿托品阿托品;支气管支气管:治疗量不明显治疗量不明显,大剂量使张力增加大剂量使张力增加,哮喘禁用。哮喘禁用。子宫子宫:张力张力减小减小,对抗催产素作用对抗催产素作用,延缓产程延缓产程.三、心血管系统 组胺释放 扩血管 抑制血管运动中

12、枢 血压下降 直接扩张血管（小A、小V）四肢温暖 呼吸抑制,CO2储留。保护缺血心肌，梗死灶：激动受体，激活KATP通道 颅内压四、免疫系统四、免疫系统 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌 抑制免疫抑制免疫 抑制抑制NKCNKC的细胞毒作用的细胞毒作用 抑制抑制HIVHIV诱导的免疫反应诱导的免疫反应 这一作用在停药戒断症状期最为明显，长这一作用在停药戒断症状期最为明显，长 期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。机理：机理：激动激动受体有关。受体有关。用于其它药物无效的用于其它药物无效的剧痛剧痛（严重创伤、（严重创伤、烧伤、枪

13、伤、手术，晚期癌性痛）烧伤、枪伤、手术，晚期癌性痛）1 1镇痛镇痛 内脏绞痛（胆、肾绞痛）内脏绞痛（胆、肾绞痛）+阿托品阿托品 镇痛镇痛+保护缺血心肌保护缺血心肌 心肌梗塞痛心肌梗塞痛 镇静镇静,减轻心脏负荷减轻心脏负荷 扩血管扩血管,减轻心脏后负荷减轻心脏后负荷 2心源性哮喘：由于左心衰突发性急性肺水肿而引起 呼吸困难，综合治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿 及吸氧外，静注吗啡可产生良好效果。机理：扩张外周血管，减轻心脏负荷，促进肺水肿液吸收。镇静，消除紧张情绪，减轻心脏负荷。降低呼吸中枢对CO2敏感性，呼吸由浅快转为深慢。对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。可待因(c

14、odeine)特点:镇痛作用为吗啡的1/10-1/12,镇咳作用为吗啡的1/4,主要用于剧烈干咳伴胸痛,欣快及成瘾性低于吗啡.哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin 唛啶、地美露）人工合成品,作用与不良反应与吗啡相似 药理作用特点:镇痛强度为吗啡的1/7-1/10，持续时间短于 吗啡,为2-4h.较少引起便秘和尿储留.轻微子宫兴奋作用,对妊娠子宫收缩无影响,不延缓产程.盐酸盐为白色、无嗅、结晶状的粉末，能溶于水，一般制成针剂的形式。据上海戒度康复中心的调查，部分人是从治疗某些疾病而逐渐上瘾的，但大多数吸毒者滥用度冷丁只是为了追求感官刺激。度冷丁有一定的成瘾性，连续使用1-2周便可产生

15、药物依赖性。研究表明，这种依赖性以心理为主，生理为辅，但两者都比吗啡的依赖性弱。停药时出现的戒断症状主要有精神萎靡不振、全身不适、流泪流涕、呕吐，腹泻、失眠，严重者也会产生虚脱。NC H3C H3OO 应用 镇痛 取代吗啡用于创伤、术后及晚期癌性痛 内脏绞痛+阿托品 分娩止痛（产前2-4h内不宜用）心源性哮喘:可替代吗啡，机理同吗啡。麻醉前给药及人工冬眠.不良反应 较吗啡轻,久用有耐受性和依赖性.美沙酮(methadone)特点:镇痛作用强度与吗啡相当,持续时间较 长,镇静作用较弱.耐受性与成瘾性产生较慢,戒断症状轻 用于创伤,手术及晚期癌性痛,亦用于吗 啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。可致恶心、

16、呕吐、便秘、口干，抑郁 等，长期用药易致多汗、淋巴细胞增 多、血浆蛋白增多、催乳素升高。二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国近年人工合成强效镇痛药。强度为吗啡500-1000倍，用量少，舌下给药，口服无效，20-40g/次，也可成瘾。用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性 疼痛和晚期癌症痛，也可用于诱导麻醉 或静脉复合麻醉及内镜检查术前用药。反复用可产生耐受性和依赖性。喷他佐辛（pentazocine),又名镇痛新，-阿片受体部分激动剂，+、受体。特点：镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2。用量达60-90mg可产生精神症状：烦躁不安，梦魇，幻觉、可用纳洛酮对抗。大剂量可

17、加快心率，升高血压。轻度受体拮抗，成瘾性小，列入非麻醉药品管理。用于各种慢性疼痛，对剧痛的效果不及吗啡。不良反应有镇静，嗜睡，出汗，量大可引起烦躁，幻 觉、恶梦，血压升高，心率加快，思维障碍，发音困 难。不用于心肌梗塞痛。曲马朵（曲马朵（tramadol)tramadol)镇痛效力与喷他佐辛相当，用于中度以上的急、慢性疼镇痛效力与喷他佐辛相当，用于中度以上的急、慢性疼痛，长期用药可成瘾。痛，长期用药可成瘾。布桂嗪（布桂嗪（bcinnazine),bcinnazine),又名强痛定。又名强痛定。镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的1/31/3，多用于偏头痛、三叉神经痛、，多用于偏头痛、三叉神经痛、炎

18、症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期癌性痛。炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期癌性痛。延胡素乙素及罗通定（延胡素乙素及罗通定（rotundinerotundine）从中药延胡索提取有效成分，左旋体为罗通定。从中药延胡索提取有效成分，左旋体为罗通定。镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作镇痛作用比解热镇痛药强，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不会成瘾。可用于用，不会成瘾。可用于持续性慢性钝痛、头痛、牙痛及持续性慢性钝痛、头痛、牙痛及肝胆系统的疼痛、分娩止痛。肝胆系统的疼痛、分娩止痛。第四节 阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone）纳曲酮（naltrexone）纳美芬（nalmefene

19、）化学结构均与morphine相似，对、和受体均有竞争性拮抗作用。1、生理情况下对阿片受体不引起效应 2、能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下 降等。3、对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼 吸抑制、循环衰竭等系列症状有明显对抗作用。4、试用于脑卒中、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等药药 物物 镇痛强度镇痛强度 成成 瘾瘾 性性 呼吸抑制呼吸抑制 便便 秘秘 血血 压压 临床应用临床应用 吗吗 啡啡 +急性锐痛急性锐痛心性哮喘心性哮喘哌替啶哌替啶 (度冷丁度冷丁)+-各种剧痛各种剧痛 麻醉前给药麻醉前给药人工冬眠人工冬眠喷他佐辛喷他佐辛 (镇痛新镇痛新)+慢性剧

20、痛慢性剧痛 （非麻醉品）（非麻醉品）常用镇痛药作用比较（一）药药 物物 镇痛强度镇痛强度 成成 瘾瘾 性性 呼吸抑制呼吸抑制 便便 秘秘 血血 压压 临床应用临床应用 美沙酮美沙酮 +创伤手术创伤手术癌症致痛癌症致痛脱毒脱毒 芬太尼芬太尼+各种剧痛各种剧痛 罗痛定罗痛定+-一般性头痛脑一般性头痛脑震荡头痛痛经震荡头痛痛经分娩痛分娩痛 常用镇痛药作用比较（二）1.镇痛药的分类及其代表药有哪些？2.试述阿片受体的分布及其有关作用。3.试述吗啡的作用特点、作用机理、应用及主要不良反应。4.吗啡用于心源性哮喘的理由有哪些？思考题 癌痛镇痛三阶梯疗法 世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛重度疼痛 强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。