《药物合成反应》第3章酰化反应课件.ppt

1、Chapter Third 2RCOLNu-H+RCONu+HL酰 化 剂被 酰 化 物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)RCO3羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,4RCO+HNuCRLNuORLCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）56CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+H路 易 斯 酸质 子 溶 剂7ROH+RCOLRCOOR+HL8R-OH+RCOOHRCOOR+H2O9RCRCROHORCOHO立 体 效 应醇 CH3OH EtOH n

2、-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.02610R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH,HHOO11R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)12OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H2513NCN+R-C-OHOOR-CH

3、-OCNHHNCHNHNOCRO+OR-CH-OCNHNH+活性酯R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)214OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COO CHCH3H2C15OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%16NNCOOEtCOOEtEtO-C-N-N-C-OEtOOPPh3EtO-C-NH-N-C-OE

4、tOOPh3PRCHOOR1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3RCOO+Ph3PROOH叔醇 构型反转CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化17NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h18RCOOH+ROHRCOOR+H2O沸点高OHCORROHRHCRHOROORCRO

5、ROH+HORCRO-H+RONa+ROHROH+RONaR=CH3，C2H5碱性强碱性弱RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH319H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHC OCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+20HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH21CCOOCH2CH3OHN+C

6、H3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)22CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基-羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基-N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯23NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯NNO224NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOC

7、O(CH2)nNHSn=14(88%)+25NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+26O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入27CH3CCH2OOCRRCOOH+H3CCCHROHRCOROCH2=C=O+CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H

8、9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+28CROOCORHRCOOCOR+OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+29CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+30无机碱：（无机碱：（NaNa2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3、NaOHNaOH)去去酸剂酸剂 有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，EtEt3 3N N CH3OH+Ac2ODMAF回流

9、例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEADMAF:对 二 甲 氨 基 吡 啶NCH3H3CCH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH331羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备32例例(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t33羧酸羧酸-

10、磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐 OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH34其它其它CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它:35例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl36ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性无机碱

11、:去酸 剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：37NClOCR+NROCCOCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺CH3H3CCH3COOCEt338CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑39RCNNORCNNOBrRCNNOBr+NBS活性强的酰化剂BrNOONOONBS+Br+40对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基

12、采酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法用本法,制备方法：制备方法：H2CCOOHRH2CCOHORH3C COROCH2=C=O +ROH-H41H2CCH2COCOH2CCH2COCOORHH3C CH2CC OROO2CH2=C=OROH乙酰乙酯的工业制法42H3C CCH2OH2C CO酮 酸 类 在 TsOH催 化 下 与 烯 酮 作 用 得 内 酯H3C CCH2OH2C COOCCH3O+CH2=C=OTsOHH3C CCHOHH2C COOCCH3OCHCOCCH2H3COOHH3C CCH3OH3C CCH2OHH3C COOCCH3CH2CH2=C=O+IPA 乙 酸 异 丙 烯

13、 酯良 好 的 乙 酰 化 试 剂43OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 轭，羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化44H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl345COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸-例例46CCNCNH3COH3CCOCH3CH3O乙酰化试剂与反应(专门酰化酚羟基)OH活性部位N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OH例例47比醇的反应更容易

14、，应用更广比醇的反应更容易，应用更广OR-C-L+H2NRNRHCRO+HLDMF 工 业 生 产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO481.1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 RCOOH +H2NRRCONHR +H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA(多聚磷酸）、PPYNNRCONHR492.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例 RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OO

15、OCH2NH COCH2CH2OHO50H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利例例51 RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂3.3.酸酐为酰化剂酸酐为酰

16、化剂52COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺53 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254.4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CONH2SNHOOCCH3HNO-例例54NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2N

17、a脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为55NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO456碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：57CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH

18、3CH3AlCl3+CO+F-CF-C反应的影响因素反应的影响因素(1)(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 58AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化59OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的

19、羰基CH3用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物60(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NONO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应等）不发生反应有有-NHNH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，变为其可使催化剂失去活性，变为 再反应再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应 H2NC CH3O61OSNH呋喃噻吩电荷高的芳

20、杂环CH3CHH3CH3C位阻大-芳杂环芳杂环-立体效应立体效应62（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CClCCl4 4,CS,CS2 2。惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行6364ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在

21、下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNHORROCRO机 理：R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHCl65影响因素：影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有要求电子云密度高，即苯环上一定要有2 2个供电子个供电子基（一元酚不反应）基（一元酚不反应）CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰化，此时O比芳环亲核能力强此时芳环亲核能力强66最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）通 式ArH+HCNCNHHC

22、HOHClZnCl2H2O活 性：R-CH=NH对 芳 环 要 求 降 低，只 存 在 一 个 供 电 子 基 也 可 以H-CH=NH芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。的芳环氢被甲酰基取代的反应。67OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl268机理机理 RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCH

23、O+通式在芳环上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应RNRCHOPClClClORNRCH+RNRCHClORHCClNRRORCHOOR亲 电 取 代H2O-氯 化 亚 胺ClOPOCl269影响因素：影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂酰化剂(3)(3)催化剂（活化剂）催化剂（活化剂）例 HCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2

24、在反应中形成SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeier70ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO机 理:71OHCHOCH3OHCH3CHCl3/NaOH6070+OH3CCHCl2-例72HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR73RCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl374机理RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CCRO

25、RHCHCCROCl HR CHCHCRO-HCl(共轭)Cl-H+R CHCHCRO(共轭)75CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HCCHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH3O62-80%76RC CHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhH2CXY77机 理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2脱 酯 基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtC

26、OR78ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3氯 苯 乙 酮(氯 喘 定 的 合 成 中 间 体)ClCO CH379（1）a.a.Claisen反应反应ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯 与 不 含-H的 酯 的 缩 合HCCRH2COCOEtROORCRH2COEtONa酯 自 身 缩 合ORCRH2CO+80机 理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtC

27、H2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:81影响因素影响因素：i i）ii)ii)CH3COCCHORRCH2CORR碱：用EtONa用Ph3ONa NaH NaNH2(强 碱)强RR溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3ONa/Xylene;DMFNaH/DMF;TolNaNH2/82iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含 -H,H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交

28、叉酯缩合才有意义。常用的不含 -H H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OC CO(OC2 2H H5 5)2 2、ArCOOC ArCOOC2 2H H5 5 83HCOOEtCH3ONaHCOCH COOEtFFCH2COOEt+COOEtCOOEtCHCOOEtC COOEtCHCOOEtCOOEtCH2COOEt+EtONaHO84例例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成C2H5ONa80-90,回流，10h HCl-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5

29、C6H5CHCOOC2H5H+C2H5O CCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H585（1）b.b.H2CH2CCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOEtONaClaisenH2CCH2COOEtCCHOCOOEtCH2COOEtDieckmannH/H2OOO2COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CO86RCH2CRORCHCCORRORCOOEt+H3CCCH3OH3CCOEtOH3CCH2CCOCH3O+PKa=20PKa=25酮的酸性强87H3CCORH2CCOCH CORR弱酮 与 酯 的 反 应88OCHO例O+HC

30、OOEtNaHEt2O在 酮 的 位 引 入 一 个 醛 基EtOCCOEtOOClCHCNCOCOOEtClCHCNCOOEtClCH2-CN+EtONa-CO89HNOHNHN90HC CH NRCClOHCCORCHNH2OHCCORCO91H3CCHH3CCHOOHN+CH3COClH2OOCH3NHCH3NCH3OCRO+H2ORCOClH3CCH3CCHONH3CCH3CCHCOCH3OCNHHHHH在同一个平面上位阻太大9293引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）例例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应ClNO21NaOH,H2O2H2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO