GIOP与双磷酸盐解析课件.ppt

1、高冠民高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科郑州大学第一附属医院风湿免疫科GIOP与双膦酸盐主 要 内 容 GIOP基本概念 GIOP评价方法 GIOP防治策略 密固达在GIOP防治中的作用骨科医生骨科医生是风湿科医生加把手术刀是风湿科医生加把手术刀 骨内科骨内科:是一组以内科治疗为主是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫弥漫性结缔组织病性结缔组织病及各种病因引起的关及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。韧带等）的疾病。风湿性疾病治疗药物风湿性疾病治疗药物一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的

2、风湿科医生或肾科医生或*专科医生当同行也认为他用糖皮质激素当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家还可以的时候，他就成了专家好医生不会轻易更改别人的方案好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改好医生的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及多于不足的病人，避免过犹不及糖皮质激素导致骨质疏松分类糖皮质激素导致骨质疏松分类内源性：内源性：库欣综合征库欣综合征Cushing Cushing 综合征，综合征，19321932年年Cushing Cushin

3、g 确认过量的内源性糖皮质激素确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系与骨质疏松的关系 外源性：外源性：长期应用糖皮质激素长期应用糖皮质激素 Angeli A,et al.Bone,2006,39:253-9.寂静的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30有症状X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女37.0214.5205101520253035401处2处无症状性椎骨骨折发生率(%)Ross PD et al.Ann Intern M

4、ed 1991;114-23.Silverman SL.Bone 1992;13(suppl 2):S27-31.Cooper C,et al.Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al.Am J Med 1993;94:595-601.Schlaich C,et al.Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松的影响 活动能力下降活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退腹部压迫、食欲减退 肺功能减退肺功能减退 睡眠失调睡眠失调 自尊受损自尊受损 寿命缩短寿命缩短Photo courtesy

5、 of the National Osteoporosis Foundation口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量生理剂量GCGC也增加骨折危险也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.更与使用时间和累积量相关更与使用时间和累积量相关前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢

6、、平稳下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激

7、素合成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径外外环环境境骨量骨量丢失丢失非靶向药非靶向药 糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X细胞因子细胞因子诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶环氧酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素

8、-1IL1受体拮抗剂受体拮抗剂IL-10、12b b受体受体内核酶内核酶中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子用药前评价l计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价质情况进行评价 骨密度测定骨密度测定 骨折风险评价骨折风险评价l 骨质疏松防治标准骨质疏松防治标准测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松1、Kanis JA,Johansson H,Oden A,Johnell O,de LC,Melton III LJ et al.J Bone Miner Res 2004;19(6):

9、893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关GIOPGIOP导致骨折风险与导致骨折风险与BMDBMD的荟萃分析的荟萃分析FRAXFRAX：WHOWHO推荐的危险度评估工具推荐的危险度评估工具肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药GIOPGIOP如何预防 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始 3 3个个WW，Why what whenWhy what when，如，如果不

10、明白，只有一个选择果不明白，只有一个选择“不用不用”用药如用刑用药如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，2001年美国（风湿病学会）2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲风湿病学会2010年美国风湿病学会2012年国际骨质疏松基金会 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；

11、唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折 无支持 推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的 女性 激素使用3月如果泼尼松7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸泼尼松3月 阿仑膦酸钠或利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素

12、期间进行监测给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪20132013年最新中国年最新中国GIOPGIOP治疗指南治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)24徐苓徐苓北京协和医院北京协和医院妇妇 科科夏维波夏维波北京协和医院北京协和医院内分泌科内分泌科翟所迪翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科药剂科邢昌赢邢昌赢江苏省人民医院江苏省人民医院肾内科肾内科袁伟杰袁伟杰上海市第一人民医院上海市第一人民医院肾内科肾内科栗占国栗占国北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科张奉春张奉春北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科孙凌

13、云孙凌云南京鼓楼医院南京鼓楼医院风湿科风湿科邹和建邹和建上海华山医院上海华山医院风湿科风湿科王国春王国春中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科張學武張學武北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科古洁若古洁若广州中山大学附属第三医院广州中山大学附属第三医院风湿科风湿科朱朱 平平西安第四军医大学西京医院西安第四军医大学西京医院风湿科风湿科赵赵 岩岩北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科刘湘源刘湘源北京大学第三医院北京大学第三医院风湿科风湿科胡大伟胡大伟上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院风湿科风湿科赵东宝赵东宝第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院风湿科风湿科蒋蒋 颖颖北京协和医院北

14、京协和医院风湿科风湿科黄向阳黄向阳四川大学华西医院四川大学华西医院风湿科风湿科周惠琼周惠琼中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科专家们形成的8条共识对长期使用对长期使用GCGC治疗的患者在使用治疗的患者在使用GCGC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险折的风险评估评估GCGC无安全剂量，任何剂量的无安全剂量，任何剂量的GCGC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少减少GCGC使用剂量和时间使用剂量和时间对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月

15、的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议给予量的多少，建议给予生活方式生活方式的干预，包括的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议开始同时给予量的多少，建议开始同时给予补充补充钙剂和普钙剂和普通或活性维生素通或活性维生素D D对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在任前无骨质疏松的患者，若存在任一项一项骨折风险因素（见注释）骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测或用骨折风险预测

16、简易工具简易工具(FRAX)(FRAX)评估为低骨折风险评估为低骨折风险，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超过且超过3 3个月个月，推荐给予调整生活方式、，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素补充钙剂和普通或活性维生素D D，并加，并加用双膦酸盐治疗用双膦酸盐治疗对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在前无骨质疏松的患者，若存在两项两项或两项以上骨折风险因素（如用或两项以上骨折风险因素（如用FRAXFRAX评估为中评估为中或高骨折风险），无论或高骨折风险），无论GCGC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生使用任何剂量及时间，建

17、议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素素D D，并加，并加用双膦酸盐用双膦酸盐治疗治疗对于使用对于使用GCGC前已有骨量减少、骨质疏松和前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗在在GIOPGIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应不良反应并作相应并作相应处理处理25中国版中国版GIOPGIOP诊疗路线图诊疗路线图有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC

18、7.5mg/d,使用3个月调整生活方式补钙补维生素DGC7.5mg/d,使用3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案欲给患者GC治疗防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收

19、促进骨形成促进骨形成 其它药物其它药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D D 选择性雌激素选择性雌激素 受体调节剂受体调节剂 (SERMS)PTH 及其衍生物及其衍生物 降钙素降钙素 雌激素雌激素 双磷酸盐双磷酸盐(BP)(BP)的药理作用方式的药理作用方式 BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取 被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞301.1.Nanc

20、ollas GH et al.Bone.2006;38:617-627Nancollas GH et al.Bone.2006;38:617-627密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强独特的双氮结构与骨组织结合更强311.Nancollas GH,et al.Bone.2006;38:617-627.2.Dunford JE,et al.J Pharmacol Exp Ther.2001;296:235-242.密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸)独特结构带来的关键药理学特性独特结构带来的关键药理学特性u 体外研究：骨表面的强结合力 更强的结合率 持久的结合率u 持久的

21、药物疗效 低脱离率 强大再吸收作用u 体外研究：强大的抗骨吸收作用 更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡 更低的用药剂量32Siris E，et al.Mayo Clin Proc.2006；81:1013-1022.密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸)提高提高依从性，全面有效降低骨折风险依从性，全面有效降低骨折风险u 依从性为50%的患者，骨折风险与未用药者相同33HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年

22、龄在6589岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P=.0024;P .0001;P=.0002;相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折.密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床研究关键骨折临床研究Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.34密固达显著提升各部位骨密度密固达显著提升各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD 6.02%6.02%唑来膦酸提升椎体BMD 6.

23、71%6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD 5.06%5.06%6个月时，各部位BMD显著提升密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床研究关键骨折临床研究HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65-89岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P 0.0001（与安慰剂组比较）Black DM,e

24、t al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT三年延伸试验：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗3年（n=616）或安慰剂治疗3年（n=617）.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、股转换生化指标及安全性。*P=0.0009,Z3P3=唑来膦酸治疗3年+安慰剂治疗3年,Z6=唑来膦酸治疗6年股骨颈骨密度与基线比较变化率(%)核心试验 年 延伸试验1.Black D,et al.Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 20

25、10 Annual Meeting,October 16,2010.The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis:A Randomized Extension to the HORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固达持续治疗密固达持续治疗6 6年股骨颈年股骨颈BMDBMD水平更高水平更高密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT 3 3年延伸试验年延伸试验35HORIZON-PFT三年延伸试验：1、是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中

26、，随机接受密固达继续治疗3年（n=616）或安慰剂治疗3年（n=617）.2、主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、股转换生化指标及安全性。3、核心研究:P 0.001；延伸试验*P=0.0348。4、Z3P3=唑来膦酸治疗3年+安慰剂治疗3年,Z6=唑来膦酸治疗6年1.Black D,et al.Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting,October 16,2010.The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment

27、 in Osteoporosis:A Randomized Extension to the HORIZON-PFT,Toronto,Canada.密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT3 3年延伸试验年延伸试验36Least square mean(g-LSM)of ratio=exponential of the LSM on the log(e)(ratio=visit/baseline)scale1.Boonen S,et al.J Am Geriatr Soc 2010;58:292299。2.Black DM,et al.N Engl J Med 2007;35

28、6:18091822.3.Lyles KW,et al.N Engl J Med 2007;357:17991809密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸)显著降低各年龄组患者主要骨转换指标显著降低各年龄组患者主要骨转换指标对密固达HORZION-PFT和RFT研究的老年患者数据进行回顾分析1、回顾分析数据来源于：HORIZON-PFT:7765绝经后骨质疏松女性患者2，HORIZON-RFT:2127近期髋部脆性骨折后的男性和女性患者32、回顾分析得到参加HORIZON研究的75岁以上女性亚组数据(n=3888)3、上述研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究2,33738 39%不经过体内代谢

29、24小时内以原型经肾脏排出61%骨组织结合骨组织结合100%生物利用度生物利用度1.Aclasta SmPC;2.Fosamax weekly tablets SmPC;3.Fosavance tablets SmPC;4.Actonel weekly tablets SmPC;5.Bonviva tablets SmPC 密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）独特药代特性独特药代特性,减少系统不良反应风险减少系统不良反应风险u双膦酸盐不良反应主要原因：口服对食道的局部刺激症状药物停留于血液循环系统，使患者对其他系统产生的不良反应。u密固达给药后24小时内61%快速与骨结合，一年内大量停留于血液

30、循环系统的时间很短。降低不良反应风险3 3 天天3 3 天天任何一次密固达输注后最常见任何一次密固达输注后最常见 (5 5%)%)一过性症状一过性症状唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=3862)(n=3862)n(%)n(%)安慰剂安慰剂(n=3852)(n=3852)n(%)n(%)唑来膦酸唑来膦酸 5 5mg(n=3862)(n=3862)n(%)n(%)安慰剂安慰剂(n=3852)(n=3852)n(%)n(%)发热发热621(16.1)621(16.1)79(2.1)79(2.1)120(3.1)120(3.1)107(2.8)107(2.8)肌痛肌痛365(9.5)365(9.5)66

31、(1.7)66(1.7)122(3.2)122(3.2)85(2.2)85(2.2)流感样症状流感样症状301(7.8)301(7.8)61(1.6)61(1.6)54(1.4)54(1.4)44(1.1)44(1.1)头痛头痛273(7.1)273(7.1)90(2.3)90(2.3)247(6.4)247(6.4)243(6.3)243(6.3)关节痛关节痛245(6.3)245(6.3)76 (1.9)76 (1.9)739(19.1)739(19.1)744(19.3)744(19.3)Note:AEs with an incidence of at least 2.0%in the

32、first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸)给药后一过性症状多在给药后一过性症状多在3 3天内缓解天内缓解 Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.39密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸)给药步骤及注意事项给药步骤及注意事项使用前使用前 检查肾功能：确保肌酐清除率 35mL/min 检查血钙：低钙血症患者需先纠正低血钙 检查心电图：除外严重房颤患者使用时使用时 患者充分水化（用药前、后补水约500ml）静脉滴注时间15分钟使用后使用后 3天内出现发热、流感样症状等均为一过性，属于正常现象，通常在3天内逐渐缓解 如果患者无法耐受可以使用NSAID药物对症处理 患者需要日常补充钙剂和维生素D 定期复诊40总总 结结 激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面面 结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节 维生素维生素D和钙剂是防止骨松的基础措施和钙剂是防止骨松的基础措施 双磷酸盐是双磷酸盐是GIOP的首选药物的首选药物谢谢大家