第22章肾上腺皮质激素类药课件.ppt

1、 第第22章章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物井冈山大学医学院药理学教研室井冈山大学医学院药理学教研室授课教师授课教师 周细根周细根肾上腺皮质肾上腺皮质 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 盐盐皮质激素皮质激素（球状带）球状带）：醛固酮醛固酮（aldosterone）去氧皮质酮去氧皮质酮 糖皮质激素糖皮质激素（束状带）束状带）：氢化可的松氢化可的松（hydrocortisone)可的松（可的松（cortisone）第第1 1节节 糖糖 皮皮 质质 激激 素类药素类药 (GlucocorticoidsGlucocorticoids,GCs),GCs)肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基

2、本结构 构效关系构效关系 天然的皮质激素天然的皮质激素基本结构：基本结构：类固醇类固醇必必 需基需基 团：团：C3酮基、酮基、C4-5双键、双键、C11氧氧或或羟羟 基、基、C20 羰羰基基 人工合成的糖皮质激素人工合成的糖皮质激素C C1 1=C=C2 2 (泼尼松，泼尼松龙泼尼松，泼尼松龙)，或或 C C6 6-CHCH3 3（甲泼尼松）甲泼尼松）抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢 ，水盐代谢作用，水盐代谢作用C C9 9-F-F，C C1616-CH-CH3 3（地塞米松（地塞米松)抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢,水盐代谢作用水盐代谢作用n生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代

3、谢过程1.糖代谢糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖。并升高血糖。机制：机制：但但药物可诱发或加重糖尿病药物可诱发或加重糖尿病1)1)促进糖原异生促进糖原异生2)2)减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为CO23)3)减少机体组织摄取和利用减少机体组织摄取和利用 葡萄糖葡萄糖n 2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢:n 促进蛋白质分解；促进蛋白质分解；n 抑制蛋白质合成；抑制蛋白质合成；n “负氮平衡负氮平衡”n 3.3.脂肪代谢脂肪代谢:n .促进脂肪分解促进脂肪分解n 血胆固醇浓度增高血胆固醇浓度增高n 抑制脂肪合成抑制脂肪合成n n激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少激活四肢皮下

4、脂酶使四肢脂肪减少n 四四 肢肢 消消 瘦瘦脂肪重分布于躯干脂肪重分布于躯干 n 满月脸水牛背满月脸水牛背 n4.4.水盐代谢：水盐代谢：n 弱保钠排钾弱保钠排钾n 高血压高血压n 减少钙吸收减少钙吸收n 低血钙低血钙 升糖、解蛋、移脂升糖、解蛋、移脂【药理作用】【药理作用】炎症早期炎症早期：GCsGCs减轻减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：炎症后期：GCsGCs抑制抑制毛细血管、纤维母细胞增毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，生，延缓肉芽组织的生

5、成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症减轻后遗症 “四抗三增四抗三增”1.1.抗炎作用抗炎作用 抑制多种炎症介质的产生与释放抑制多种炎症介质的产生与释放 如：如：LTsLTs、PGsPGs、缓急肽、黏附因子、趋化因缓急肽、黏附因子、趋化因 子等子等 膜磷脂膜磷脂 脂皮素脂皮素1 1 PLAPLA2 2花生四烯酸花生四烯酸 LTsLTs PGsPGs GCsGCs 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽缓激肽 降解降解 (血管舒张，致痛血管舒张，致痛)GCs 诱导诱导 调节细胞因子的产生调节细胞因子的产生 GCs GCs：抑制抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少。促进促进抗炎细胞因子的基

6、因转录使其增加。抑制抑制一氧化氮合酶的活性一氧化氮合酶的活性 NONO：精氨酸精氨酸 NOS NONO GCs：抑制抑制一氧化氮合酶（一氧化氮合酶（NOS）的基因）的基因表达表达减少减少NO生成而发挥抗炎作用生成而发挥抗炎作用。增加炎性部位的血浆渗出，水肿形增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状成及组织损伤，加重炎症症状 收缩血管收缩血管 GCs：增加增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，血管对儿茶酚胺类的敏感性，血管收缩，通透性降低血管收缩，通透性降低【药理作用】【药理作用】2.2.抗过敏、免疫抑制作用抗过敏、免疫抑制作用1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原2)

7、减少参与免疫活动的淋巴细胞减少参与免疫活动的淋巴细胞 ，3)小剂量时抑制细胞免疫小剂量时抑制细胞免疫4)大剂量时抑制体液免疫大剂量时抑制体液免疫【药理作用】【药理作用】3.3.抗毒作用抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力 ，1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应抑制体温调节中枢对内热原的反应 但但 不能防止内毒素的产生，不能防止内毒素的产生，不能中和内毒素不能中和内毒素【药理作用】【药理作用】4.4.抗休克作用：各种严重休克抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克中毒性休克 ，1)加强心肌收缩力加强心肌收缩力 2)解除血

8、管痉孪，改善微循环解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子减少心肌抑制因子 (MDF)MDF)的形成的形成【药理作用】【药理作用】5.5.血液系统：刺激骨髓造血血液系统：刺激骨髓造血1)红细胞、血红蛋白含量增加红细胞、血红蛋白含量增加2)血小板浓度增加血小板浓度增加3)中性粒细胞增加，但中性粒细胞增加，但功能降低功能降低4)淋巴细胞含量减少淋巴细胞含量减少【药理作用】【药理作用】6.6.增加中枢神经系统兴奋性：增加中枢神经系统兴奋性：减少减少-GABA-GABA的释放，的释放，弊：弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作诱发精神失常，惊厥，癫痫发作【药理作用】【药理作用

9、】7.消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃酸、胃蛋白酶分泌增加,胃粘膜粘液分泌减少，上皮胃粘膜粘液分泌减少，上皮 细胞转换率减低，胃粘膜防卫细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱力削弱 利：利：提高食欲，促进消化提高食欲，促进消化 弊：弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 ，作用机制作用机制GCsGR靶基因表达靶基因表达增加或减少增加或减少C C 端：端：与与GCs结合后活化受体结合后活化受体中央锌指：中央锌指：与靶基因与靶基因DNA结合部位结合部位N N 端：端：活化或抑制基因转录活化或抑制基因转录 2.糖皮质激素受体的激活糖皮质激素受体的激活 GR Hsp90（

10、胞浆、无活性）胞浆、无活性）GCs GCsGR Hsp90 等（可重新利用）等（可重新利用）(活性型活性型)进入进入胞核胞核 与靶基因启动子（与靶基因启动子（promoter）序序 列的列的正性正性糖皮质激素反应成分糖皮质激素反应成分或或 负性糖皮质激素反应成分负性糖皮质激素反应成分结合。结合。基因转录基因转录或或蛋蛋 白白 或或（细胞因子，炎症介质细胞因子，炎症介质NOS)临床应用临床应用 1.替代疗法替代疗法 1）慢性肾上腺皮质功能不全）慢性肾上腺皮质功能不全 原发性皮质功能不全（原发性皮质功能不全（addison病）：病）：继发性皮质功能不全：继发性皮质功能不全：小剂量替代疗法小剂量替代

11、疗法 2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺 危象）危象）肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等垂体功能低下垂体功能低下 2.严重感染或炎症严重感染或炎症 1 1）严重急性感染：）严重急性感染：爆发性流行性脑膜炎，爆发性流行性脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等 2 2）防止某些炎症后遗症：）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等心，眼，关节等 足量有效的抗生素控制感染为主要措施足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法采用大剂量突击疗

12、法 先停激素，后停抗生素先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用病毒、真菌感染一般不用 3.自身免疫性疾病或过敏性疾病自身免疫性疾病或过敏性疾病 1）自身免疫性疾病自身免疫性疾病 2）过敏性疾病过敏性疾病 3 3）异体器官移植术后排斥反应）异体器官移植术后排斥反应系慢性病，因此必需应用时才用慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔主张应用中效类药，以便减量或改用隔 日疗法日疗法 肾上腺受体激动药、肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅抗组胺药为主，皮质激素类药为辅4

13、.抗休克治疗抗休克治疗1 1）感染中毒性休克：）感染中毒性休克：常选用常选用 与与抗生素联合应用抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用及早短时间突击大剂量应用2 2）过敏性休克）过敏性休克 次选次选，与首选药肾上腺素合与首选药肾上腺素合用用3 3）心源性休克、低血容量性休克）心源性休克、低血容量性休克 对因治疗后，可合用大量对因治疗后，可合用大量GCsGCs5.5.血液病血液病:急性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，再生障碍性贫血，血小板减少症等血小板减少症等6.6.局部应用局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙病变局限的皮肤病（缓解瘙 痒症状）；眼病痒症状）；眼病 慎用于

14、脸部：可致皮肤萎缩，慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张毛细血管扩张 不良反应不良反应 1.1.长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症类肾上腺皮质功能亢进综合症(类类cushing 综合症综合症)水盐代谢紊乱水盐代谢紊乱留钠排钾留钠排钾高血压高血压,低血钾低血钾,浮肿浮肿脂肪代谢紊乱脂肪代谢紊乱高脂血症高脂血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化 满月脸，水牛背，向心性肥胖满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱糖代谢紊乱血糖升高，糖尿血糖升高，糖尿蛋白质代谢紊乱蛋白质代谢紊乱皮肤变薄皮肤变薄,紫纹紫纹,肌无力肌无力,骨质疏松骨质疏松糖皮质激素长期大量应用所致不良

15、反应糖皮质激素长期大量应用所致不良反应2)诱发或加重感染诱发或加重感染3)消化系统并发症消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝肥胖及脂肪肝4)中枢神经系统：中枢神经系统：精神失常精神失常5)眼部并发症：眼部并发症：眼内压升高，白内障眼内压升高，白内障2.停药反应停药反应 1）医源性肾上腺皮质功能不全：）医源性肾上腺皮质功能不全：甚至甚至肾上腺危象肾上腺危象 不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。量。采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。停药后

16、如发生应激情况，及时补充停药后如发生应激情况，及时补充GCs预预防肾上腺危象的发生。防肾上腺危象的发生。下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺肾上腺 外周作用CRFACTHGCS 长负反馈长负反馈短短负反馈负反馈2.停药反应停药反应 2）反跳现象及停药症状）反跳现象及停药症状 因病人对激素产生了依赖性或病情尚因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？禁忌证禁忌证n 精神病和癫痫，精神病和癫痫，n 活

17、动性消化性溃疡，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，新近胃肠吻合术，n 骨折，创伤修复期，骨折，创伤修复期，n 严重高血压，严重高血压，糖尿病，孕妇，糖尿病，孕妇，n 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。合理用药1.小剂量替代疗法：氢化可的松，10-20mg/日2.大剂量突击疗法：氢化可的松，1g/日，疗程小于3天3.一般剂量长期疗法：泼尼松，足量减 量维持量4.隔日疗法：长期治疗中，将GCs类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予5.局部用药 药物药物 氢化可的松氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静

18、脉注射，也可制成软膏、霜剂、口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、滴眼液等。滴眼液等。泼尼松（强的松）：泼尼松（强的松）：人工合成，中效类，人工合成，中效类，有片剂、注有片剂、注 射剂射剂泼尼松龙（强的松龙）：泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易人工合成，中效类，口服易 吸收，可静脉注射和滴住。吸收，可静脉注射和滴住。地塞米松：地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给 药多用于危重病人。药多用于危重病人。丙酸倍氯美松：丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入，气雾剂，吸入，用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。氟轻松（肤轻松）：氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，软膏剂，霜剂，洗剂洗剂 药物药物