典型药物合成课件.ppt

1、a1代表药物代表药物地西泮地西泮 3 3、化学合成、化学合成 +NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4 HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONCl甲基化甲基化还原还原酰化酰化环合环合NNNN乌洛托品乌洛托品3-3-苯苯-5-5-氯嗯呢氯嗯呢a2(五五)巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH

2、2ONaR2BrR1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基a3(五五)异戊巴比妥的合成通法异戊巴比妥的合成通法R1,R2不同时，先引入较大取代基不同时，先引入较大取代基a4三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类六六)合成合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3氯甲酰化氯甲酰化溴代溴代NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3-HBr消除形成双键消除形成双键氨化氨化a5多巴胺多巴胺-珍爱生命，远离毒品珍爱生命，远离毒品多巴胺冰毒（甲基苯丙胺）麻黄碱海洛因摇头丸摇头丸a66 6、合成路线、合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHCl

3、NHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann（一）典型药物（一）典型药物a7重氮化重氮化取代取代脱水环合脱水环合 Grignard反应反应 脱水脱水 3 3、合合 成成3二、硫杂蒽类（噻吨类）二、硫杂蒽类（噻吨类）a8比较比较:解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药与镇痛药l作用部位 外周 中枢l作用靶点 环氧合酶 阿片受体l不能代替吗啡类使用 l它只对慢性钝痛有良好的作用l牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 l无成瘾性a9l是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除

4、的药物消除的药物l不影响 意识 l不干扰 神经冲动的传导 l不影响 触觉及听觉等镇痛药镇痛药吗啡合成镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为阿片类镇痛药药物（又称为阿片类镇痛药药物（Opioid AnalgesicsOpioid Analgesics）a10吗啡的结构改造小结吗啡的结构改造小结l克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用酚羟基醚化常可导酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，致镇痛活性降低，故为必需基团故为必需基团N为镇痛活性的为镇痛活性的关键，不同取代关键，不同取代基取代可从激动基取代可从激动剂转为拮抗剂剂转为拮抗剂6位醇羟基醚化或位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强酯化镇痛作用增强，成瘾性

5、加强。，成瘾性加强。7,8位双键可被还位双键可被还原，镇痛活性及原，镇痛活性及成瘾性均增加成瘾性均增加a112）合成）合成 a12全合成路线HCOOHOHONNNONOHNHNHOOOONaOHNNOONHNaNO2,H2SO4NNOONHNOHFe,HClNNOONH2NH2NNOONHNH2ONaOHNNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO41,嘧啶环嘧啶环2,嘌呤环嘌呤环a13半合成茶碱甲基化甲基化NNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO4(7-methyl-theophylline)咖啡因咖啡因尿酸a14合成(吡拉西坦)CH3ONaNH3ClCH2C

6、OOEtNHONNaONOOONONH2Oa15乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内在突触前神经细胞内a16溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHNaOH,CuCOOHOH2SO4Zn,NaOHNaCNCH2COOHOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3CCH3CH3CH3醚化醚化脱水环合脱水环合还原还原氰基取代氰基取代氰基水解氰基水解酯化酯化季铵化季铵化a17内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成N-Methyl-transte

7、rase4HOHOHNOH(R)(-)-肾上腺素(L)(R)(-)-Adrenalin(L)HONH3+OOHONH3+OOHO(S)(-)-Tyrosine(L)(S)(-)-多巴(L)(S)(-)-Dopa(L)1Tyrosine hydroxylaseHOHONH2OHHONH2HO多巴胺Dopamine(R)(-)-去甲肾上腺素(L)(R)(-)-Norepinephrine(L)3Dopamine -hydroxylase2Aromatic L-amino acid decarboxylasea18HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl

8、3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH3酒石酸拆分酒石酸拆分（R)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分a19目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。CH3HNOHCH3HOHCH3OHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNCH3CH3H2/Pd-CSaccharose麻黄碱的制备麻黄碱的制备a20马来酸氯苯那敏的合成马来酸氯苯那敏的合成 a21氯雷他定合成氯雷他定合成 醇解醇解烷基化烷基化 脱醇脱醇格

9、氏反应格氏反应环合环合 去甲基同时酰胺化去甲基同时酰胺化a22盐酸普鲁卡因合成路线盐酸普鲁卡因合成路线H2NCOON.HCl结结构构剖剖析析：O2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二二甲甲苯苯O2NCOONFe/HClpH4.2H2NCOONHClAcetoneH2NCOON.HCl原原料料如如何何合合成成？氧化氧化酯化酯化还原还原成盐成盐a23原料的合成：原料的合成：硝化硝化a24合成路线合成路线(盐酸利多卡因盐酸利多卡因)硝化硝化还原还原酰化酰化取代取代成盐成盐a25普萘洛尔的合成路线普萘洛尔的合成路线a26酒石酸美托洛尔的合成路线酒石酸美托洛

10、尔的合成路线a27美西律的合成路线美西律的合成路线a28胺碘酮的合成路线胺碘酮的合成路线a29Captopril的合成的合成a30氯吡格雷的合成氯吡格雷的合成a31华法林的合成华法林的合成a32奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs)重新看重新看a33奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs)a34昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成a35盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成第三节第三节 促胃动力药促胃动力药 (prokinetics)a36联苯双酯的合成联苯双酯的合成 联苯双酯联苯双酯的代谢的代谢

11、第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseasesa37阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林的合成阿司匹林的合成a38扑热息痛的合成扑热息痛的合成工艺成熟，污染严工艺成熟，污染严重，质量难保证重，质量难保证副反应副反应2）钯碳还原法）钯碳还原法3）Beckmann重排法重排法1)铁粉还原法铁粉还原法肟化肟化H2NOHHCIBeckmann重排法重排法重排重排无污染，无对无污染，无对氨基酚中间体，氨基酚中间体，价格高价格高a39一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类2.羟布宗的合成羟布宗的合成a40膜磷脂膜

12、磷脂抑抑 制制甾体甾体抗炎药抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素前列腺素合成酶合成酶血栓素血栓素合成酶合成酶(血小板血小板)PGI2前列环素前列环素 合成酶合成酶(血管内皮血管内皮)LT白三烯白三烯脂氧酶脂氧酶花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A2非甾体非甾体抗炎药抗炎药抑抑 制制收缩支气管收缩支气管白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症参与过敏反应参与过敏反应抑制血小抑制血小 板凝集板凝集扩张血管扩张血管收缩支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫收缩子宫舒张支气管舒张支气管扩张血管扩张血管收缩子宫收缩子宫诱发炎症诱发炎症保护胃黏膜保护胃黏膜促进血小促进血小 板聚集板聚集收缩血管收缩血管环氧环

13、氧合酶合酶非甾体抗炎药的作用机理a41吲哚美辛合成吲哚美辛合成a42双氯灭痛的合成双氯灭痛的合成a43布洛芬的合成布洛芬的合成a44萘普生的合成萘普生的合成三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类a45吡罗昔康的代谢吡罗昔康的代谢吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成a46 塞来西布合成塞来西布合成a47环磷酰胺的合成环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出水合物而结晶析出a48氟化氟化甲酰化甲酰化5-氟尿嘧啶的合成氟尿嘧啶的合成缩合缩合水解水解a49阿糖胞苷的合成阿糖胞苷的合成a50小小 结结1、什么是烷化剂？什么是抗代谢抗肿瘤药、什么是烷

14、化剂？什么是抗代谢抗肿瘤药物？举例说明。物？举例说明。2、试述前药环磷酰胺的作用原理？、试述前药环磷酰胺的作用原理？3、掌握重点药物（盐酸氮芥、环磷酰胺、掌握重点药物（盐酸氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂等）的结构和临床应用。氟尿嘧啶、顺铂等）的结构和临床应用。4、5-氟尿嘧啶合成。氟尿嘧啶合成。5、了解抗肿瘤抗生素类药物及天然抗肿瘤、了解抗肿瘤抗生素类药物及天然抗肿瘤药物。药物。a511、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。药物。2、为什么青霉素、为什么青霉素G不能口服？而青霉素不能口服？而青霉素V却可以口却可以口服？服？为什么青霉素为什

15、么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？剂型？3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。思考题思考题a52（1）酰氯法）酰氯法（2）酸酐法）酸酐法（3）DCC法法（4）固相酶法）固相酶法得到得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：4、半合成青霉素的合成半合成青霉素的合成a53头孢菌素头孢菌素C7-ACA7-ACA的制备的制备a547-ADCA的制备的制备7-ADCA青霉素扩环法青霉素扩环法a55小结小结 重点药物重点药物 青霉素、头孢氨苄、克拉维酸青霉素、头孢氨苄、克拉维酸

16、 半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素 改造方法改造方法、分类特点、分类特点 6-APA、7-ADCA、合成、合成 -内酰胺抗生素结构特征内酰胺抗生素结构特征和构效关系和构效关系 -内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理a56氯霉素的合成氯霉素的合成沈家祥路线沈家祥路线a57诺氟沙星的原合成工艺诺氟沙星的原合成工艺缩合缩合环化环化乙基化乙基化水解水解缩合缩合a58诺氟沙星的合成改进诺氟沙星的合成改进a59环丙沙星合成环丙沙星合成路线路线1-酮酸酯酮酸酯a60乙氧亚甲基化乙氧亚甲基化环丙胺化环丙胺化环丙沙星合成环丙沙星合成a61路线路线2环丙沙星合成

17、环丙沙星合成a62吡喹酮的代谢吡喹酮的代谢吡喹酮的合成吡喹酮的合成抗寄生虫药抗寄生虫药 antiparasitic drugsa63氯喹的合成 a64p 雄性激素雄性激素 天然：丙酸睾酮天然：丙酸睾酮 改造：甲睾酮改造：甲睾酮 蛋白同化激素：苯丙酸诺龙蛋白同化激素：苯丙酸诺龙p 雌激素雌激素1）甾体雌激素）甾体雌激素 天然甾体：雌二醇天然甾体：雌二醇 改造：炔雌醇改造：炔雌醇2）非甾体雌激素：己烯雌酚）非甾体雌激素：己烯雌酚3）雌激素拮抗剂：他莫昔芬）雌激素拮抗剂：他莫昔芬 p 孕激素孕激素 天然：黄体酮天然：黄体酮 改造：炔诺酮改造：炔诺酮 拮抗剂：米非司酮拮抗剂：米非司酮丙酸睾酮丙酸睾酮甲睾酮甲睾酮苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇己烯雌酚己烯雌酚他莫昔芬他莫昔芬黄体酮黄体酮炔诺酮炔诺酮米非司酮米非司酮性激素总结性激素总结