时间药理学概论课件.ppt
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- 时间 药理学 概论 课件
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1、一、时间生物学的基本概念一、时间生物学的基本概念现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳态(态(homeostasis)是生命活动的基础,这种稳定)是生命活动的基础,这种稳定态通常依赖负反馈节机制,对随机发生、无周期态通常依赖负反馈节机制,对随机发生、无周期性、不可预言的环境刺激作出反应。性、不可预言的环境刺激作出反应。时间生物学(时间生物学(chronobiology)是研究生命活动)是研究生命活动随时间变化的特性及其机制的科学,也就是研究随时间变化的特性及其机制的科学,也就是研究生物节律特征的科学。根据研究内容不同,可以生物节律特征的科学。根据研
2、究内容不同,可以衍 生 出 许 多 分 支,时 间 药 理 学衍 生 出 许 多 分 支,时 间 药 理 学(chronopharmacology)就是其中一个分支。)就是其中一个分支。1基本参数基本参数(1)周期()周期(period,t)生命活动)生命活动周而复始地变动,活动周而复始地变动,活动1次所经历次所经历的时间称周期。节律变化通常在的时间称周期。节律变化通常在1个周期内呈弦函数曲线。周期的倒个周期内呈弦函数曲线。周期的倒数即为频率(数即为频率(frequency),周期),周期反映生命节律活动的快慢。反映生命节律活动的快慢。(2)振幅()振幅(amplitude,A)中值与曲线)中
3、值与曲线上最高值之差。上最高值之差。(3)中值()中值(mesor,M)曲线上测量值)曲线上测量值的平均值。的平均值。(4)相位()相位(phase)与曲线上某一点相)与曲线上某一点相应的时间。曲线的峰值所对应的时间称应的时间。曲线的峰值所对应的时间称峰值相位或峰相(峰值相位或峰相(acrophase,),各),各值所对应的时间称谷值相们或谷相值所对应的时间称谷值相们或谷相(bathyphase)。)。2节律分类节律分类 根据周期的长短,可将节律分为几类:根据周期的长短,可将节律分为几类:周 期 小 于周 期 小 于 2 0 小 时,称 为 短 日 节 律小 时,称 为 短 日 节 律(ult
4、radian rhythm),如心率、呼吸、脑),如心率、呼吸、脑电波等,这类节律主要按生理功能需要来调电波等,这类节律主要按生理功能需要来调整;整;周期在周期在24小时左右(小时左右(2028小时)的,小时)的,称为近日节律(称为近日节律(circadian rhythm)或称为)或称为昼夜节律,该类节率与地球自转同步,是时昼夜节律,该类节率与地球自转同步,是时间生物学研究的主要对象,本章内均以昼夜间生物学研究的主要对象,本章内均以昼夜节律为节律基础;节律为节律基础;周期长于周期长于28小时的称为小时的称为长日节律(长日节律(infradian rhythm),有周节律、),有周节律、月节律
5、、年节律等。月节律、年节律等。1节律异常(节律异常(allorhythmia)生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过正常变化范围,称节律异常或节律师事务所紊乱。正常变化范围,称节律异常或节律师事务所紊乱。2节律同步(节律同步(synchronization)与失同步)与失同步(desynchronization)2个或个或2个以上变量周期相同或成整倍数关系,个以上变量周期相同或成整倍数关系,各节律间有稳定的相位关系,称节律同步。原来各节律间有稳定的相位关系,称节律同步。原来同步的同步的2个或个或2个以上的节律,如果其中个以上的节律,如果其中1个节律的个
6、节律的周期或相位发生改变,他们之间不再保持原有的周期或相位发生改变,他们之间不再保持原有的同步关系,称节律失同步。同步关系,称节律失同步。3同步因子(同步因子(synchronizer)促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的因子,称为同步因子或授时因子(因子,称为同步因子或授时因子(zeitgeber)。)。4标志节律(标志节律(marker rhythm)指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征,指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征,可供作监测标志的节律。可供作监测标志的节律。生物:生物是节律是生命活动的固有原理和内生物:生物是节律是生命活动的固
7、有原理和内在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制,在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制,它能盛知和定时间,产生节律和振荡信号,从而它能盛知和定时间,产生节律和振荡信号,从而调节的机体各种生理机能的周期性活动,使之按调节的机体各种生理机能的周期性活动,使之按一定时间程序节律进行。这种机制。一定时间程序节律进行。这种机制。1生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律,一般与环境昼夜节律同步,称睡眠的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。2褪黑素对昼夜节律的作用1内分泌疾病的昼夜节律变化内分泌疾病的昼夜节律变化(1)柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律,柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律,柯兴氏柯兴氏症患
8、者的早晨醒后皮质醇有症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升,此峰值次急剧上升,此峰值可维持可维持24小时,皮质醇浓度失去正常昼夜节律。小时,皮质醇浓度失去正常昼夜节律。相反,阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于相反,阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于低水平,且维持较长时间。低水平,且维持较长时间。(2)肢端肥大症的昼夜节律。肢端肥大症的昼夜节律。(3)泌乳一停经()泌乳一停经(Chiari-Frommel)综合征)综合征(Chiari-Frommel)综合征与催乳素和黄体生成)综合征与催乳素和黄体生成素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始6090分钟分钟时,含量急
9、剧上升,此后出现几次更大的间发性时,含量急剧上升,此后出现几次更大的间发性分泌,浓度不断增高,凌晨分泌,浓度不断增高,凌晨05:0007:00时达峰值。时达峰值。觉醒后急剧下降,上午觉醒后急剧下降,上午10:00时至下午达最低值。时至下午达最低值。(1)癌细胞的昼夜节律癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显正常细胞有丝分裂呈明显昼夜节律,如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏,昼夜节律,如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏,早上很少见到其分裂,分裂周其为早上很少见到其分裂,分裂周其为24小时。而癌小时。而癌细胞分裂以急骤方式进行,有丝分裂失去昼夜节细胞分裂以急骤方式进行,有丝分裂失去昼夜节律,分裂周期短于律
10、,分裂周期短于24小时,有的只有小时,有的只有8小时。小时。(2)肿瘤血流量的昼夜节律肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量大鼠实体瘤的血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中,应考虑其血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中,应考虑其血流量的时间节律,以达到最大疗效。的时间节律,以达到最大疗效。(3)肿瘤的标志节律肿瘤的标志节律(4)乳癌昼夜节律乳癌昼夜节律 正常人及高血压病原菌人的血压在正常人及高血压病原菌人的血压在06:00时醒后开始增时醒后开始增加;加;07:00时正常工作开始,血压上升速度加快,时正常工作开始,血压上升速度加快,10:00时时达峰值;傍晚血压降低,达峰值;傍晚血压降低,03:00睡眠
11、期血压降至最低水平。睡眠期血压降至最低水平。心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、肺栓塞、脑血管病,常在早晨发生,发病高峰期在肺栓塞、脑血管病,常在早晨发生,发病高峰期在06:0012:00之间,发病谷值在之间,发病谷值在00:0004:00时。时。心脏病的昼夜节律与下列因素有关:心脏病的昼夜节律与下列因素有关:早晨儿茶酚胺早晨儿茶酚胺释放增加,使心率、血压增高,增加心肌氧耗量,冠脉血释放增加,使心率、血压增高,增加心肌氧耗量,冠脉血流减少;流减少;早晨早晨a-受体活性增高;受体活性增高;早晨纤溶酶活性降低;早晨纤溶酶活性降低;早晨血小板激
12、活和聚集率增加;早晨血小板激活和聚集率增加;早晨血浆肾上腺素水早晨血浆肾上腺素水平较高。平较高。疼痛、晨僵及炎症是风湿性关疼痛、晨僵及炎症是风湿性关节炎的主要症状。一般病人症状是节炎的主要症状。一般病人症状是清晨加重,下午及夜间缓解;而骨清晨加重,下午及夜间缓解;而骨关节炎则相反。关节炎则相反。哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较重,用气功能昼夜节律的振幅较正常人重,用气功能昼夜节律的振幅较正常人增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因素有关:素有关:过敏性哮喘者对抗原、乙酰过敏性哮喘者对抗原、乙酰胆碱、组胺的气道反应性夜间或清晨增胆碱、
13、组胺的气道反应性夜间或清晨增加强;加强;夜间或清晨的血清糖皮质激素、夜间或清晨的血清糖皮质激素、肾上腺素水平降低;肾上腺素水平降低;夜间或清晨呼吸夜间或清晨呼吸道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。1吸收吸收 脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化规律不同,夜行动物在晚上(活动期)较白天规律不同,夜行动物在晚上(活动期)较白天(休息期)吸收快,而水溶性药物氨基比林吸收(休息期)吸收快,而水溶性药物氨基比林吸收没有这种变化规律。胃液没有这种变化规律。胃液pH通常是通常是13,但存在昼,但存在昼夜节律,夜节律,pH对不同制
14、剂、西方有不同影响,有的对不同制剂、西方有不同影响,有的制剂早晨吸收多,血药浓度高,另一些制剂则相制剂早晨吸收多,血药浓度高,另一些制剂则相反。白天胃排空速度较强晚上快,小肠的蠕动率反。白天胃排空速度较强晚上快,小肠的蠕动率也是白天大于晚间。吸收部位血流量也存在着昼也是白天大于晚间。吸收部位血流量也存在着昼夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。夜节律变化。这些均影响吸收速度和吸收量。图图264 不同昼夜时间口服硝苯地平不同昼夜时间口服硝苯地平 (A)、茶碱缓释剂、茶碱缓释剂 (B)和茶碱普通片剂和茶碱普通片剂 (C)后血浆药物浓度的差异后血浆药物浓度的差异2体内分布体内分布 细胞膜的通透性存
15、在着昼夜节律变化,利多卡因在红细胞膜的通透性存在着昼夜节律变化,利多卡因在红细胞内与在血浆中的药物浓度比率,在夜间细胞内与在血浆中的药物浓度比率,在夜间22:00时及早时及早晨晨08:00时分别为时分别为0.74和和0.48,说明红细胞膜的通透性在夜,说明红细胞膜的通透性在夜间高于白天。血脑屏障通透性也有昼夜节律,猴律脉恒速间高于白天。血脑屏障通透性也有昼夜节律,猴律脉恒速入丙戌酸钠,脑脊液中药物浓度明显低于血浆药物浓度,入丙戌酸钠,脑脊液中药物浓度明显低于血浆药物浓度,但昼夜变化平行于血浆药物浓度变化。药物的血浆蛋白结但昼夜变化平行于血浆药物浓度变化。药物的血浆蛋白结合率也有昼夜节律变化,大
16、鼠卡马西平血浆游离药物浓度合率也有昼夜节律变化,大鼠卡马西平血浆游离药物浓度在上午在上午10:00时最高,此时,血浆蛋白含量最低。人体内,时最高,此时,血浆蛋白含量最低。人体内,苯妥英钠和丙戌酸钠血浆游离药物浓度峰值在清晨苯妥英钠和丙戌酸钠血浆游离药物浓度峰值在清晨02:00及及06:00时;顺铂、地西泮的血浆蛋白结合率在早晨最低。时;顺铂、地西泮的血浆蛋白结合率在早晨最低。血浆蛋白结合率高(血浆蛋白结合率高(80%)的药物,其结合率的昼夜节律)的药物,其结合率的昼夜节律性变化对临床意义更大,结合率和稍微改变,将引起游离性变化对临床意义更大,结合率和稍微改变,将引起游离血药浓度明显改变。血药浓
17、度明显改变。3生物转化生物转化 肝微粒体的细胞色素肝微粒体的细胞色素P-450氧化酶系氧化酶系和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变化。化。P-硝基苯甲醚硝基苯甲醚-O-去甲基酶活性最高去甲基酶活性最高在清晨在清晨02:00时,最低在下午时,最低在下午14:00时;时;笨巴比妥氧化酶在下午笨巴比妥氧化酶在下午14:00时活性最高,时活性最高,此时,巴比妥的催眠作用最弱。此时,巴比妥的催眠作用最弱。P-450酶酶含量与羟化酶活性变化同步,峰值在含量与羟化酶活性变化同步,峰值在22:00时,谷值的时,谷值的17:00时,去甲基酶的时,去甲基酶的活性峰值在活性峰值在09
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