面对乙肝的挑战课件.ppt
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- 面对 乙肝 挑战 课件
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1、 济南市传染病医院济南市传染病医院 王耀宗王耀宗世界上世界上 20亿人亿人 感染过感染过 HBV约约 4亿亿 慢性慢性HBV感染者感染者75%为亚洲人为亚洲人25-33%患肝硬化或肝患肝硬化或肝癌癌每年约每年约100万人死于万人死于HBV感感染染 其中其中50-85%为中国人为中国人 HBV感染的严重性感染的严重性 人类死亡原因的第人类死亡原因的第9位位 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 适当评价目前的治疗水平适当评价目前的治疗水平Partially double-stranded DNAA(n)附着和侵入?附着和侵入?(
2、-)-DNA分泌?分泌?mRNAcccDNA的形成?的形成?DNA polRT核心包装?核心包装?HBV移行?移行?外外膜膜装装配配?HBV的感染过程的感染过程 HBV 的肝外的肝外“庇护所庇护所”胆管上皮细胞胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞胰岛细胞外周血单个核细胞(外周血单个核细胞(PBMC)作用:慢性作用:慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发 Shaw T,et al.Gastroenterology 2002;123(6):2135 HBV cccDN
3、A 感染肝细胞核中有稳定的感染肝细胞核中有稳定的 cccDNA 池池,形成微小染色体形成微小染色体(Minichromosome)调节机制不明调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制抑制HBV复制的药物即使长期应用也不复制的药物即使长期应用也不 能清除能清除 cccDNA 即使即使 HBsAg 血清转换,肝脏内仍有血清转换,肝脏内仍有 cccDNA 和和 HBV DNA Blackberg J et al.J Hepatology 2000;33(6):992 Komori M et al.J Hepatology 2001;35(6):798
4、Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381 HBV 的异质性的异质性 基因型基因型Chu CJ et al.Hepatology 2002;35:1274 Hannoun C et al.JID 2002;186:752 Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 HBV 基因型的临床意义基因型的临床意义 自发性自发性 HBeAg 血清转换血清转换 B 型早于型早于 C 型型 肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于型高于 B 型型(45岁岁)对干扰素治疗应答
5、对干扰素治疗应答 A 型优于型优于 D 型型 B 型优于型优于 C 型型 Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 Sumi H,et al.Hepatology 2003;37(1):19 Yuen MF,et al.Hepatology 2003;37(3):562 HBV 的异质性的异质性 变异变异和和突变突变 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828 具有临床意义的突变株之一具有临床意义的突变株之一124137139147 G145R 空间构型改变,与空间构型改变,与 抗抗HBs 的亲和力降低的
6、亲和力降低HBV 外膜外膜具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之二二SPCXHBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之三三YMDD核苷酸核苷酸 高亲和力高亲和力HBV-多聚酶多聚酶负股负股DNA Y=酪氨酸酪氨酸M=蛋氨酸蛋氨酸 D=天冬氨酸天冬氨酸 拉米夫定拉米夫定具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之三三核苷酸核苷酸亲和力降低亲和力降低HBV-多聚酶多聚酶负股负股DNA I=异亮氨酸异亮氨酸V=缬氨酸缬氨酸 拉米夫定拉米夫定YI/VDD 可能发生临床耐药可能
7、发生临床耐药Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平 HBV感染的不同血清学类型感染的不同血清学类型 1型型:围产或幼龄期感染,见于亚洲和大洋洲,:围产或幼龄期感染,见于亚洲和大洋洲,免疫耐受期长,免疫耐受期长,HBeAg 血清转换晚血清转换晚 2型型:儿童期获得性感染(接触传播):儿童期获得性感染(接触传播),主要见主要见 于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区,于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区,HB
8、eAg 血清转换发生于青春期前后血清转换发生于青春期前后 3型型:成人期获得性:成人期获得性HBV感染(性传播),主要感染(性传播),主要 见于发达国家见于发达国家 Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 国人感染国人感染HBV起始于围产或幼龄期起始于围产或幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 105cps/ml 105cps/ml 免疫耐受期免疫耐受期 Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroentero
9、logy 2001;120(7):1828非活动性非活动性HBsAg携带状态的鉴别携带状态的鉴别肝活检肝活检 大多正常大多正常 陈旧病变或陈旧病变或 活动病变活动病变 轻微炎症(轻微炎症(HAI 4)慢性慢性HBV感染感染 HBsAg+HBsAg HBeAg+HBeAg 抗抗HBc+抗抗HBc HBeAg+HBeAg 非活动性非活动性 抗抗HBs 抗抗HBs+抗抗HBs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 携带者携带者 (Occult HBV Infection)DNA阳性率高阳性率高 HBsAg 很低很低 DNA阳性率中等阳性率中等 可能已恢复可能已恢复仍有低水平仍有低水平DNADNA阳性率低阳性率
10、低 感染已恢复感染已恢复 标志物消失标志物消失极少为变异株极少为变异株不产生标志物不产生标志物Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828Hu KQ.J viral Hepatitis 2002;9(4):243 疾病谱的多样性疾病谱的多样性 疾病谱与血清疾病谱与血清HBV DNA 水平水平 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平弱弱 免免 疫疫 清
11、清 除除 力力 强强HBV DNA最低检测水平最低检测水平 PCR 巢式巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝慢乙肝 非活动性携带状态非活动性携带状态隐匿性乙肝隐匿性乙肝 恢复恢复免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱 Torbenson M et al.Lancet Infect Dis 2002;2:479高高低低CD8+CTL 巨噬细胞巨噬细胞 NKNK细胞细胞CD4+ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L(fasL)TNF 溶细胞性溶细胞性清清 除除 HBV 的的 复复 杂杂 性性细胞凋亡细胞凋亡非溶细胞性非溶细胞性感染感染HBV的肝细胞
12、的肝细胞 变性变性 坏死坏死 小叶支架塌陷小叶支架塌陷 纤维化纤维化 假小叶假小叶 肝硬化肝硬化 HBV 复制复制 免疫清除免疫清除 功能性肝细胞功能性肝细胞 纤维瘢痕组织纤维瘢痕组织 门静脉压力门静脉压力免免 疫疫 清清 除除 的的 双双 刃刃 性性 反复发作反复发作 病人病人存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55%终末期乙肝的唯一有效治疗终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植肝移植 提示应早期抗病毒治疗提示应早期抗病毒治疗 De Jongh et al.Gastroenterology 1992;103
13、:1630 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的性临床疾病谱的性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平“保肝保肝”、降酶治、降酶治疗疗具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒 治疗无效者治疗无效者部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复*大多缺乏基础药理研究,临床治疗试验不规范大多缺乏基础药理研究,临床治疗试验不规范 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变:转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变:缓解?
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