调脂药物的联合应用(yanxiaowei)课件.ppt

1、调脂药物的联合应用调脂药物的联合应用北京协和医院心内科 严晓伟联合降脂药物的优点n降低LDL-C的附加作用 -他汀类+胆酸螯合剂(BAS)-他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)-他汀类+胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸n降低显著升高的甘油三酯 -贝特类+烟酸 -贝特类或烟酸+鱼油 -贝特类+烟酸+鱼油n混合性血脂异常的治疗作用 -他汀类+贝特类或烟酸 -BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类高危：高危：CHD或或CHD等危症等危症 20%)(可选择目标值：可选择目标值：70mg/dL)(100mg/dL:考虑选择药物）考虑选择药物）中等高危：中等高危：2+危险因素危险因素

2、130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL（10年危险年危险10%20%）(可选择目标值：可选择目标值：100mg/dL)(100129mg/dL:考虑选择药物）考虑选择药物）中等危险：中等危险：2+危险因素危险因素 130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL（10年危险年危险10%)低危：低危：01危险因素危险因素 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL (160189mg/dL:选择降选择降LDL-C药物）药物）危险分层 LDL-C目标 开始TLC 开始药物治疗对对NCEP ATP III的的LDL-C目标值的修改建议目标值的修改建议Grundy SM,e

3、t al.Circulation,2004,110:227-239贝特类联用他汀类贝特类联用他汀类 Da Col PG et al.Curr Ther Res Clin Exp 1973;53:473-482.|Ellen RL et al.Am J Cardiol 1998;81:60B-65B.他汀类与贝特类合用他汀类与贝特类合用 LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-CADA 2004ADA 2004年降脂治疗指南年降脂治疗指南肌病的发生肌病的发生 他汀他汀+贝特肌病的发生率较低贝特肌病的发生率较低 36 个临床研究的回顾发现共有个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占例肌

4、毒现象发生，占0.12%1 他汀他汀+贝特应避免大剂量使用贝特应避免大剂量使用;应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克术、休克 与吉非贝齐合用时更易发生相互作用与吉非贝齐合用时更易发生相互作用 在关于横纹肌溶解和他汀的使用的在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现回顾中发现23例中例中19例例使用使用吉非贝齐吉非贝齐+他汀他汀 非诺贝特非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高增高1.March 15,2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116

5、,408-416吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响辛伐他汀40mg bid辛伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid平均值 SD P0.05Cmax（gL-1）5.1061.311 4.5120.941 p0.05tmax（h）2.70.52.80.4 p0.05t1/2（h）2.5981.168 2.4710.887 p0.05体外非诺贝特酸联合辛伐他汀体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究对骨骼肌细胞毒理的研究骨骼肌细胞骨骼肌细胞原代培养原代培养辛伐他汀和辛伐他汀和/或或非诺贝特酸非诺贝特酸细胞存活率测

6、定细胞存活率测定细胞膜损伤程度细胞膜损伤程度细胞超微结构改变细胞超微结构改变辛伐他汀辛伐他汀IC50辛伐他汀辛伐他汀IC50 新生新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养：大鼠骨骼肌细胞原代培养：酶消化法 37代细胞进行实验 骨骼肌细胞存活率测定骨骼肌细胞存活率测定 MTT法 细胞超微结构改变观察细胞超微结构改变观察 透射电镜 药品溶液的配制药品溶液的配制 SV 0SV 0.0024MSV 0.024MSV 0.24MSV 2.4MSV 24MFA 0空白和溶剂空白和溶剂对照对照 FA 1MFA 10MFA 100MSV：辛伐他汀；：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸：非诺贝特酸新生新生SD大鼠骨骼肌细胞大鼠骨

7、骼肌细胞药物引起的骨骼肌细胞损伤药物引起的骨骼肌细胞损伤药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1)正常对照损伤细胞药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2)损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变正常对照损伤细胞药物对于骨骼肌细胞存活率的影响药物对于骨骼肌细胞存活率的影响药物对于骨骼肌细胞存活率的影响药物对于骨骼肌细胞存活率的影响组组 别别 回归方程回归方程 SV 的IC50值(M)FA 0 y=-7.294x+64.469 6.82FA 1M y=-7.459x+63.206

8、 5.87 （NS）FA 10M y=-7.987x+54.007 1.65*FA100M y=-8.909x+25.738 0.066*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p0.05;与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p2.0mg/dL)避免再同时合用以下药物避免再同时合用以下药物 环孢霉素环孢霉素 依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米胺碘酮、维拉帕米 避免用于避免用于70岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用不与吉非罗齐合用他汀类与贝特类合用的方法他汀类与贝特类合用的方法烟酸合用他汀类烟酸合用他汀类

9、 烟酸与他汀类作用的特点 减少LDL微粒的数量:A N 减少VLDL微粒:N=A 增大LDL颗粒的体积:N A 增加HDL微粒的数量:N A 增大HDL 颗粒的体积:N A*McKenney JM et al.Am J Cardiol 2001;88:270-274.Bays H.Am J Cardiol 2002;90:30K-43K.烟酸3000 mg 与阿托伐他汀 10 mg的比较缓释烟酸/洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较与治疗前相比变化的与治疗前相比变化的 8 周周12 周周缓释烟酸缓释烟酸/L1000/40 mgA 10 mg缓释烟酸缓释烟酸/L1000/40 mgS 2

10、0 mgLDL-C39%*38%42%*35%HDL-C+20%*+3%+19%*+8%甘油三酯甘油三酯30%*20%36%*15%脂蛋白脂蛋白(a)16%*+5%20%*1%Bays H et al.Am J Cardiol 2003;91:667-672.缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较Bays HE et al.Prev Cardiol 2003;6:179-188.Week 8 Week 12 Week 16 Week 8 Week 12 Week 16 单独应用烟酸未发现出现肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生

11、横纹肌溶解的报道Am J Cardiol;1998鱼油联用他汀类鱼油联用他汀类 鱼油与他汀类 深海鱼油的深海鱼油的 omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。可治疗混合性血脂异常。在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用:减少室性恶性心律失常的发生减少室性恶性心律失常的发生 增加心率变异性增加心率变异性 抗栓作用抗栓作用 改善血管内皮功能改善血管内皮功能 抗炎作用抗炎作用 轻度降压作用轻度降压作用 合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实Bay

12、s HE et al.Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938.Kris-Etherton PM et al.Circulation 2002;106:2747-2757.GISSI-Prevenzione:GISSI-Prevenzione:Omega-3脂肪酸与脂肪酸与CHD二级预防二级预防联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，随机、开放。患者，随机、开放。n=11324,随访随访3.5年，年，Omega3脂肪酸乙酯脂肪酸乙酯850mg/dGISSI Group.Lancet.1999;354:447

13、-455依折麦布联用他汀类依折麦布联用他汀类 依折麦布（Ezetimibe)l唯一的胆固醇吸收抑制剂唯一的胆固醇吸收抑制剂l单药治疗单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低约降低18%l与他汀类合用对与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和和TG 的作的作 用进一步增强用进一步增强l未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用l安全、耐受性良好安全、耐受性良好依折麦布依折麦布:药物的相互作用药物的相互作用 与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用使使ezetimibe AUC减少减少55%.因此，合用因此，合用时应在胆酸

14、螯合剂前时应在胆酸螯合剂前 2 h或或 4 h 后服用后服用。尚无临床研究观察尚无临床研究观察 可能增加可能增加 ezetimibe的血药浓度的血药浓度。与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。互作用。Package insert.Bays H.Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.依折麦布依折麦布:与阿托伐他汀或辛伐他汀合用与阿托伐他汀或辛伐他汀合用与治疗前相比的变化率（）与治疗前相比的变化率（）-40-30-20-10010阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀他汀阿托伐他汀

15、阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀辛伐他汀(n=263)(n=274)阿托伐他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀辛伐他汀(n=263)(n=274)-24%-33%*-20%-29%*4%7%*7%9%TG(中值中值)HDL-C(均值均值)*P 0.01 依折麦布+他汀 与单用他汀比较P 0.05 依折麦布+他汀 与单用他汀比较Gagn C,et al.Am J Cardiol.2002;90:1084-1091.-30-25-20-15-10-505依折麦布依折麦布:与他汀类合用的疗效与他汀类合用的疗效Gagn C et al.Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.治疗治疗8周后下降的百分率（）周后下降的百分率（）依折麦布依折麦布:安全性监测安全性监测 单用依折麦布治疗不需安全性指标的监测。但如果与他汀类合用，需要监测肝酶，和安全性指标。依折麦布并不增加肌病和横纹肌溶解症的危险。如果与他汀类合用，必须监测肌病的相关指标，如CK。Package insert.Bays H.Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.