医学精品课件：队列研究(2018.03).ppt

1、学习内容1掌握队列研究的基本原理、类型及优缺点；2了解队列研究的的实施过程；3熟悉队列研究相关率、比及危险度指标的计算方法及意义；4掌握队列研究中常见偏倚的种类。一、基本概念一、基本概念Cohort study:Cohort study:是将未患病的特定人群按暴露与是将未患病的特定人群按暴露与不暴露某因素分为不暴露某因素分为暴露组暴露组与与非暴露组非暴露组，追踪观察一，追踪观察一段时间，比较两组某段时间，比较两组某(些些)病的发病率或死亡率，从而病的发病率或死亡率，从而分析暴露因素与疾病的联系与联系大小的一种分析分析暴露因素与疾病的联系与联系大小的一种分析流行病学研究方法。流行病学研究方法。暴

2、露暴露是指研究对象接触过某种欲研究的因素或是指研究对象接触过某种欲研究的因素或具有某种特征和行为。具有某种特征和行为。-目标人群目标人群代表性代表性样本样本（未发病）（未发病）+暴露暴露非暴露非暴露时间顺序时间顺序 暴露暴露发病发病+-abcd固定队列固定队列 Fixed Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局未出现结局未出现结局动态队列动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局失访失访二、特点二、特点1 1、属于观察法、属于观察法2 2、设立对照组、设立对照组3 3、由、由“因因”及及“果果”的研究的研究4 4、能明确暴露与结

3、局的关系，可计算发病率、能明确暴露与结局的关系，可计算发病率 三、用途三、用途检验病因假设检验病因假设 ：一因多果：一因多果评价预防措施效果评价预防措施效果 ：自发行为：自发行为新药的上市后监测：自发选择使用新药的上市后监测：自发选择使用研究疾病的自然史及其长期变动：研究疾病的自然史及其长期变动：四、类型四、类型1 1、前瞻性队列研究、前瞻性队列研究(prospective cohort study)(prospective cohort study)2 2、历史性队列研究、历史性队列研究(historical cohort study)(historical cohort study)3 3

4、、双向性队列研究、双向性队列研究(ambispective cohort(ambispective cohort study)study)timeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudy starts历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study研究队列的确定是现在研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象

5、现在的暴露分组根据研究对象现在的暴露分组需要随访需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现结局在将来某时刻出现优优 点点时间顺序增强了病因推断的可信度时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，偏倚小直接获得暴露与结局资料，偏倚小能获得发病率能获得发病率缺缺 点点 所需样本量大，花费大，时间长所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性影响可行性前瞻性队列研究应用条件前瞻性队列研究应用条件明确的检验假设明确的检验假设所研究疾病的发生率较高所研究疾病的发生率较高,一般不低于一般不低于5 5明确规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段可靠的测量手段足够的观察人群

6、和暴露情况足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群能完成随访的人群足够的人、财、物力足够的人、财、物力 历史性队列研究历史性队列研究 Historical(Retrospective)Cohort Study根据研究开始时研究者掌握的有关研究根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组料分组不需要随访，研究开始时结局已出现不需要随访，研究开始时结局已出现优优 点点时间顺序仍是时间顺序仍是由因到果由因到果省时、省力、省时、省力、出结果快出结果快缺缺 点点受历史资料的限制，常缺乏混杂因素的资料，受历史资料的限制，常缺乏混杂因素的资料，

7、组间的可比性受到制约组间的可比性受到制约 双向性队列研究双向性队列研究 Mixed(Ambispective)Cohort Study研究队列的确定是过去研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访需要随访部分结局可能已出现部分结局可能已出现适用于评价既有适用于评价既有短期效应短期效应又有又有长期作用长期作用的暴露因素的暴露因素肝损害，出生畸形，流产肝损害，出生畸形，流产肿瘤肿瘤一、一、队列研究设计的选择条件队列研究设计的选择条件1.有有明确明确的检验的检验假设假设和研究目的和研究目的2.样本量足够的样本量足够的稳定稳定人群人群3.暴露与

8、结局发生的暴露与结局发生的间隔期短间隔期短4.结局事件有一定的结局事件有一定的发生率发生率5.保证保证暴露暴露资料的资料的获取获取6.有有确切判断发病或死亡等结局变量的可靠确切判断发病或死亡等结局变量的可靠手段手段7.有有足够的人力、物力和足够的人力、物力和财力财力二硫化碳长期低剂量的暴露二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系与冠心病的关系 研究实例研究实例二硫化碳（二硫化碳（CSCS2 2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病造成心血管疾病短时间接触高浓度的短时间接触高浓度的CSCS2 2蒸气可急性中毒蒸气可急性中毒长期接触低

9、浓度长期接触低浓度CSCS2 2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化可引起慢性中毒和动脉粥样硬化(一一)、确定研究因素、确定研究因素 研究因素研究因素 长期低剂量的长期低剂量的CS2暴露暴露 定定 义义 在有在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间暴露但不至引起急性中毒的车间工作工作5年年20世纪世纪60年代芬兰职业卫生研究所年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和和Tolonen教授做的前瞻性队列研究教授做的前瞻性队列研究(二二)、确定研究现场和人群、确定研究现场和人群 暴露组暴露组 19421967年某粘纤厂年某粘纤厂25至至64岁，岁，343343名男性工人有名男性工人有5年以上年以上CS2暴露史

10、暴露史对照组对照组 年龄年龄3 3岁岁 出生地区相同出生地区相同 工种的体力消耗相当工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的在同一城市的造纸厂随机选择的343343名男性工人名男性工人 (三三)、确定研究结局、确定研究结局 心肌梗死心肌梗死血压变化血压变化 心电图的改变心电图的改变 心绞痛发作心绞痛发作(四四)、资料收集、资料收集 查阅档案记录查阅档案记录 用药情况、既往车间用药情况、既往车间CSCS2 2的浓度等的浓度等询问询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况业余时间的体力活动情况实验室检查实验室检查 血糖、血脂

11、、血清胆固醇水平、血压、心电图、血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间心脏大小、体重及车间CSCS2 2浓度的动态变化浓度的动态变化 两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性，性，CSCS2 2暴露组发生心肌梗死的暴露组发生心肌梗死的RRRR为为3.573.57，(五五)、资料分析、资料分析 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RRRR CS CS2 2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型临床类型RRRRARAR心肌梗塞心

12、肌梗塞3.573.575.255.25致死性心肌梗塞致死性心肌梗塞4.694.693.213.21非致死性心肌梗塞非致死性心肌梗塞2.742.742.042.04心绞痛心绞痛1.891.8911.611.6心电图冠心样改变心电图冠心样改变1.41.46.16.1CSCS2 2与不同临床类型冠心病的与不同临床类型冠心病的RRRR和和ARAR比较比较（六）、结（六）、结 论论 长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主措施措施 芬兰当局已于芬兰当局已于19721972年把年把CS2的车

13、间最的车间最高容许浓度从高容许浓度从20ppm降至降至10ppm确定研究因素确定研究因素确定研究结局确定研究结局确定研究现场与研究人群确定研究现场与研究人群 确定样本量确定样本量 资料的收集与随访资料的收集与随访 质量控制质量控制二、二、设计和实施设计和实施主要暴露因素主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定在描述性研究和病例对照研究的基础上确定(一一)确定研究因素确定研究因素 可能影响结局的因素可能影响结局的因素 混杂因素混杂因素 人口学特征等人口学特征等暴露测量暴露测量 性质性质 定性定性(quality)定量定量(quantity)方法方法 访谈访谈 实验室检查实验室检查 查

14、阅记录查阅记录 结局是研究队列中预期结果事件结局是研究队列中预期结果事件 发病或死亡发病或死亡 血清指标血清指标 分子标志的变化分子标志的变化 定性或定量定性或定量(二二)确定研究结局确定研究结局 一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病结局的测量结局的测量 采用国际或国内通用的标准采用国际或国内通用的标准(三三)选择研究对象选择研究对象职业人群：职业人群：暴露史明确暴露史明确特殊暴露人群：特殊暴露人群：罕见暴露罕见暴露一般人群：一般人群：常见暴露常见暴露 有组织的人群团体：有组织的人群团体：有利于随访有利于随访 暴露人群的选择暴露人群的选择非暴露人

15、群选择非暴露人群选择内对照内对照(internal controls)一群研究对象内部一群研究对象内部外对照外对照(external controls)一群研究对象外部一群研究对象外部一般人群对照（总人口对照）一般人群对照（总人口对照）整个地区现成的发病或死亡资料整个地区现成的发病或死亡资料多重对照多重对照 同时采用上述两种或以上同时采用上述两种或以上 计算样本量时需考虑的问题计算样本量时需考虑的问题抽样方法抽样方法暴露组与非暴露组的比例暴露组与非暴露组的比例失访率失访率(四四)确定样本量确定样本量影响样本量的因素影响样本量的因素 非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率非暴露人群或全人群中所研

16、究疾病的发病率p0暴露人群疾病发病率暴露人群疾病发病率P1第一类错误概率第一类错误概率把握度把握度(power)1-P1-P0越小，样本量越大越小，样本量越大(五五)资料的收集与资料的收集与随访随访(follow-up)基线资料收集：基线资料收集：人口学特征、暴露状况、疾病状况人口学特征、暴露状况、疾病状况随访：随访：对象、内容、方法、间隔对象、内容、方法、间隔失访：失访：失访率、补访失访率、补访观察终点观察终点（研究对象出现了预期的结果研究对象出现了预期的结果）观察终止时间观察终止时间（整个研究工作截止的时间整个研究工作截止的时间）质量控制：质量控制：调查员、重复调查、逻辑检错、录音备份调查

17、员、重复调查、逻辑检错、录音备份一、率的计算一、率的计算 累积发病率累积发病率 发病密度发病密度 标化死亡比标化死亡比 变化范围变化范围 01 适用条件适用条件 样本大样本大 人口稳定人口稳定 报告时必须注明时间长短报告时必须注明时间长短 累积累积发病率发病率(cumulative incidence)CI=观察期内发病（或死亡）人数观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数观察开始时的人口数 发病密度发病密度(incidence density)变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 观察时间长观察时间长 人口不稳定人口不稳定 存在失访存在失访人年计算方法：精确法、近似法、寿命表法人年计算

18、方法：精确法、近似法、寿命表法 ID=观察期内发病（或死亡）人数观察期内发病（或死亡）人数观察人时观察人时 标化比标化比最常用指标：标化死亡比（最常用指标：标化死亡比（SMR)EOSMR出的预期死亡数以标准人口死亡率计算数研究人群中的观察死亡1.SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群标准人群2.SMR1 研究研究人群某病发病（死亡）危险人群某病发病（死亡）危险标准人标准人 群，群，是是标准人群的标准人群的SMR倍倍3.SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险研究人群某病发病（死亡）危险75%75%时，即可认为找到了主要的病因。时，即可认为找到了主要的病因。

19、RR 或或-%100%0eIIIeAR%1001%-RRAR 意义意义AR%AR%吸烟是肺癌的主要病因吸烟是肺癌的主要病因AR AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 AR%AR%与与ARAR的区别的区别心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌疾病疾病42.6%90.6%AR%126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者非吸烟者吸烟者吸烟者（1/101/10万人年）万人年）人群归因危险度人群归因危险度 (population attributable risk,PAR)意义：意义：一般人群与非暴露人群比较，所

20、增加的疾病发生率一般人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生率的大小的大小PARPAR值值 暴露因素消除后总人群所减少的疾病数量暴露因素消除后总人群所减少的疾病数量 PAR=ItI0 I It t：总人群率：总人群率I Io o：非暴露组率：非暴露组率 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%PAR%意义：意义：PARPAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比占总人群全部发病（或死亡）的百分比%100%0-ttIIIPAR%100111%-RRPRRPPARee或或 P Pe e：总人群的暴露比例：总人群的暴露比例剂量反应关系分析方法：1.列出不同暴露水平下的发病率2.以最低暴露水平组为

21、对照，计算各暴露水平的相对危险度和归因危险度3.对危险度（或率）的变化作趋势性检验4059岁男子按基线血清胆固醇水平分组的冠心病岁男子按基线血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况年发生情况血清胆固醇(mg/dl)人数病例数危险度平均年发病率RRAR210454160.03520.005910210455290.06370.01061.810.0285245424510.12030.023.390.0851合计1333960.0720.012选择偏倚：选择偏倚：失访偏倚失访偏倚 转组偏倚转组偏倚 时间效应偏倚时间效应偏倚 信息偏倚：信息偏倚：诊断怀疑偏倚诊断怀疑偏倚1 1可直接获得暴露和非暴露人

22、群的发病率或死亡率可直接获得暴露和非暴露人群的发病率或死亡率2 2回忆偏倚较小回忆偏倚较小3 3由因到果的调查，而且选择偏倚、信息偏倚和混由因到果的调查，而且选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚较小，论证力强杂偏倚较小，论证力强4.4.一因多果：一因多果：一次调查可同时观察某因素与多种疾一次调查可同时观察某因素与多种疾病的关系病的关系5.5.可了解疾病自然史可了解疾病自然史队列研究的优点队列研究的优点1 1不适用于发病率低的疾病不适用于发病率低的疾病2 2多次收集数据，实施难度大多次收集数据，实施难度大3 3容较费时、费力、费钱容较费时、费力、费钱4.4.易产生失访偏倚易产生失访偏倚队列研究的缺点队列研究的缺点病例对照研究与队列研究的比较方法方法前瞻性队列研究前瞻性队列研究病例对照研究病例对照研究样本组成样本组成无病个体无病个体病例与对照病例与对照分组标准分组标准暴露与否暴露与否患病与否患病与否时间顺序时间顺序前瞻性前瞻性回顾性回顾性率率发病率发病率不能计算率不能计算率联系指标联系指标RR,AR,PARRR,AR,PAROROR优点优点可以计算可以计算RRRR，用于，用于验证病因验证病因简单容易实施；罕见简单容易实施；罕见病研究病研究缺点缺点费用高不容易实施；费用高不容易实施；失访偏倚失访偏倚不能计算发病率；回不能计算发病率；回忆偏倚；忆偏倚；