药物化学第七章心血管药物课件.ppt

1、u心血管药物的功能u心血管药物的临床分类心肌功能受损心肌收缩力减弱组织供血不足心脏血液排出量减少不能满足外周组织所需慢性或充血性心力衰竭正性肌力药：加强心肌收缩正性肌力药：加强心肌收缩血管扩张药、利尿药：降低前后负荷血管扩张药、利尿药：降低前后负荷 强心苷类：抑制膜结合的Na,K-ATP活性 非苷类1.磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）2.受体激动剂3.钙敏化药CH3CH3OHHOOHHOOH3COHOOH3CHOOH2地高辛NOH2NNONCCH3氨力农米力农产生原因：缺血和缺氧治疗的途径增加供氧降低耗氧（亚）硝酸酯类 钙拮抗剂 受体阻滞剂CH3CHCH2CH2ONOCH3亚硝酸异戊酯CH2ONO

2、2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2丁四硝酯CH2ONO2CCH2ONO2CH2ONO2O2NOCH2戊四硝酯OOO2NOHHONO2硝酸异山梨酯a.高温或撞击时有一定的爆炸危险性；b.作用机理：（亚）硝酸酯类药物能与平滑肌细胞和血管内皮细胞上的硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体上的-SH还原成-NO和-SNO，前者是一种扩血管物质，能扩张血管，减少回心血量，缩小心容积，减少心脏工作量，从而减少心脏氧消耗量；c.起效快，持续时间短；d.硝酸酯类药物易产生耐受性。1，4-二巯基-2，3-丁二醇1.二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines

3、）2.芳烷基胺类3.苯并硫氮卓类4.二苯哌嗪类5.其他R5R4NCOOR2R3OOCR1H3CHR1CH3CH3CH3CH2OCH2CH2NH2R2CH3CH3CH2CH(CH3)2C2H5R3CH3CH2CH2NCH2C6H5CH3CH3CH3R4NO2NO2NO2HClR5HHH硝苯地平尼卡地平尼群地平氨氯地平I.1，4-二氢吡啶环为必需母核；II.2，6-位常为低级烷烃取代，3，5-位必须是酯基；III.C4为一手性碳原子，有立体选择性。C(CH2)3CH(CH3)2N(CH2)2CH3CNCH3OCH3OOCH3OCH3维拉帕米C(CH2)3CH(CH3)2N(CH2)2CH3CNCH

4、3OCH3OOCH3OCH3OCH3戈洛帕米NCH3OCH3OONOCH3CH3OCH3法利帕米Ar（C）nNCCArn=3，4卓 体 内 代 谢NSCH2CH2N(CH3)2HOCH3HOCOCH3O地 尔 硫 卓NSCH2CH2NHCH3HOCH3HOCOCH3ON 脱烃NSCH2CH2N(CH3)2OHOCOCH3OO脱烃NSCH2CH2N(CH3)2OCH3OHO脱乙酰FFNNCH2CHCH氟桂利嗪NNCH2CHCH桂利嗪利多氟嗪NNCH2CNHFFOCH3CH3NHCHCH2CH3CHOHCH3COOH普尼拉明NO2CH31)COOC2H5COOC2H5,C2H5ONa2)H2ONO

5、2CH2COCOONaNaOClNaOHNO2CHCl2H2OH+NO2CHO2CH3COCH2COOCH3NH4OHNCOOCH3CH3H3CH3COOCNO2H受 体 阻 断 剂 1）非特异性阻断剂2）3）21受 体 阻 断 剂 受 体 阻 断 剂 受 体 12受 体 受 体 ：支 气 管 、血 管 平 滑 肌 ：心 脏 HOHOCH CH2OHNHCHCH3CH3异丙肾上腺素ClClCH CH2OHNHCHCH3CH3二氯特诺CH CH2OHNHCHCH3CH3丙 萘 洛 尔索他洛尔CH CH2OHNHCHCH3CH3CH3SO2NH多非利特CH3SO2NHOCH2CH2NCH3CH3N

6、HSO2CH3ROCH2CHCH2NHROH临床常用的芳氧丙醇胺类 受体阻断剂名称RR普萘洛尔噻吗洛尔纳多洛尔美托洛尔阿替洛尔比索洛尔醋丁洛尔艾司洛尔倍他洛尔无拟交感活性和选择性无拟交感活性和选择性无拟交感活性和选择性无拟交感活性，具选择性无拟交感活性，具选择性无拟交感活性，具选择性具拟交感活性和选择性具拟交感活性和选择性无拟交感活性，具选择性CH（CH3）2ONNSNCH（CH3）2H OH OC（CH3）2CH3OCH2CH2CH（CH3）2H2NCOCH2CH（CH3）2OCH2CH2OCH2HCCH3CH3CH（CH3）2CH（CH3）2CH（CH3）2CH（CH3）2C4H9CONH

7、COCH3CH3OCOCH2CH2CH2OCH2CH2v 利用软药设计的原理v 选择性的1-受体阻断剂CH3OCOCH2CH2OCH2CHCH2NHCHOHCH3CH3艾司洛尔CH3OCH2CH2OCH2CHCH2NHOHCH(CH3)2美 托 洛 尔（CH3）2CHOCH2CH2OCH2OCH2CHCH2NHOHCH(CH3)2比 索 洛 尔v 兼有、受体阻断作用的药物、-阻断作用，2-激动作用1-受体阻断为主作用弱CHCH2NHCHCH2CH2CNH2OHOOHCH3 阻断作用 阻断作用拉贝洛尔CHOHCHCH3 R R S RSSRSNOCH2CHCH2NHC(CH3)3OHCH3HNO

8、CH2CHCH2NHC(CH3)3OCOC6H5CH3H酯化吲哚洛尔 波吲洛尔 HOHOOCH2CHCH2NHC（CH3）3OH纳多洛尔i.芳环部分：可以是苯环、萘环、芳杂环及稠环。一般在芳氧丙醇胺类化合物中，芳环为萘环时，位取代为非特异性的 受体阻断剂，而芳环为苯环时，对位取代对1 受体有较好的选择性；ii.侧链：分为氨基乙醇型和氨基丙醇型。常为异丙基或叔丁基取代的仲胺结构；iii.醇羟基：必需基团；iv.醚氧原子：氨基丙醇型药物中，醚氧原子的存在作用最强；v.立体化学：具有立体选择性。ArHONHCH(CH3)2H1234R绝对构型OHONHHNOH重叠HONOHHONHCH(CH3)2H

9、ArO1234S绝对构型OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHOKClCH2CHCH2OOCH2CHCH2OH2NCH(CH3)2F 氯代环氧丙烷+脂肪胺 碱性侧链氯代物，再与酚缩合F 烷胺基环氧丙烷与酚盐反应ArOH+ClCH2CHCH2NHROHArOCH2CHCH2NHROH+ArOCHCH2NHRCH2OHH2CCHCH2NHROCH2CHO-CH2NRHArOHArOCHCH2NHRCH2OH+ArOCH2CHNHRCH2OHH2NCOCH2OCH2CHCH2NHCH（CH3）2OHHClClCH2OHKCN18-crown-6CNCH2OHClCH2CHCH2OCNCH2OCH

10、2CHCH2OH2NCH（CH3）2HClCNCH2OCH2CHCH2NHCH（CH3）2OHOOOOOO18冠6抗 心 律 失 常 药 离 子 通 道 阻 断 剂 -受 体 阻 断 剂 钠 通 道 阻 断 剂 钙 拮 抗 剂 钾 通 道 阻 断 剂1.钠离子通道阻断剂1)IA类钠离子通道阻断剂NHNHCHCH2HHOCH3O奎尼丁893NNHCHCH2HHOCH3OH奎宁893H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因胺（Procainamide）NOHNCH3CH3吡美诺CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3利多卡因CH3NHCOCHNH2CH3CH3妥卡胺CH3OCH2CHN

11、H2CH3CH3美西律NSCOCH2CH2NONHCOOC2H5莫雷西嗪NHCH2NHCOCF3CH2OOCH2CF3氟卡尼OCH2CHCH2NHC3H7OHCOCH2CH2普罗帕酮NNHNCH2NOHCH2N常咯啉OCOOCH2CH2N(C2H5)2II(CH2)3CH3胺碘酮FCO(CH2)3NCH3美哌隆CH3CONHCONHCH2CH2N(C2H5)2乙酰卡尼q 结构特征：1.芳香环或环系统；2.氨基；3.极性的取代基。X（CH2）2YNRHR一、高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位血压心输出量全身血管阻力交感神经系统肾素血管紧张素醛固酮系统血容量紧 张脑神经节心输出量增加血管收缩

12、肾脏肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力 增加血流量 增加1234567交感神经介质（一）作用于自主神经系统的药物 1.作用于中枢神经系统的药物NNNHClClH可乐定ClCHClNNHCNH2NH胍 那 苄NNNHNNClCH3OCH3H莫索尼定HOHOCH2CCOOHCH3NH2L 甲 基 多 巴HOHOCH2CHNH2CH3脱 羧 酶 甲 基 多 巴 胺HOHOCHCHNH2CH3OH酪 氨 酸 羟 化 酶 甲 基 N 去 甲 肾 上 腺 素HOHOCH2CCOOHCH3NH2OCH2OCCH3COOHH2NNHOHOCH3COOHHNHOHOCH3HNCH3OO

13、HNCH3OOHnHNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHHHOCH3OCH3OCH33456利 舍 平12789101112131415161718192021o 结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C原子，C15、C20-H，C17-OCH3，C16、C18-取代基和C3-Ho 不稳定性：1）在光、热的影响下，C3-H易发生差向异构化成3-异利舍平；2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；HNNOHOCH3HOCOCH3OHHH利 舍 平 酸3）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平氧化 成3，4，5，6-四去氢利舍平黄色和褐色聚合物HNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHH

14、HOCH3OCH3OCH334563,4-二去氢利舍平HNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHHHOCH3OCH3OCH334563,4,5,6-四去氢利舍平 NCH2CH2NHCNH2NH胍乙啶NCH2NHCNH2NH胍甲啶HNNOCOOCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3O美索舍平降压灵NNNHNHRR肼屈嗪R R H H H NHNH2NHNCCHCH3C(CH3)2 H双肼屈嗪布屈嗪CH2NNH地巴唑NNHOCH3OOCC2H5长春胺NNNNCONH2CH3OCH3OO哌唑嗪NNNNCONH2CH3OCH3OO特拉唑嗪多沙唑嗪NNNNCONH2CH3OCH3OOO1.血管

15、紧张素转化酶（ACE）抑制剂CH2CHCH3COSNCHCOOCH2CHR3COCOONCHCOONHCHR2CNHOCHR1CONHCHCROO+-Zn2+H 血管紧张素转化酶底物抑制剂NCHSCH2CHOCH3COOH卡托普利NCC2H5OOCCHNHCHOCOOHCH3C6H5CH2CH2依那普利NCHOOCCHNHCHOCOOH(CH2)4NH2C6H5CH2CH2赖诺普利NCOCONHCHCH2C6H5CH3COSCH2CHCH3COOH阿 拉 普 利CH2CH2CHNHCH CCOOC2H5CH3NHOOCO喹那普利NCCOOHNOCH3COOC2H5H雷米普利&ACEI的作用机制

16、：1）抑制ACE，使血管紧张素 生成减少；2）减少醛固酮的合成；3）减少缓激肽的降解。2.血管紧张素受体拮抗剂A II 受体AT1AT2A II 受体拮抗剂肽类非肽类NNNHNNNCH3(CH2)3ClCH2OH氯沙坦CH3NH2CH2NNNCOOHCOPD123177NHSCH2CHCOCOOHCH3CH3COSHCH2CCOOHCH3CH3COSCH2CHCOOHCH3Michael ReactionCH3COSCH2CHCOClCH3SOCl2NCOOHHNaOHNCH3COSCH2CHCOCOOHCH3NH(RS+SS)S,S体CH3OHNH31.钙拮抗剂2.钾通道开放剂NNNNH2O

17、HNH米诺地尔NHCH3CH3CH3OOCCOOCH2CH2CH2NNO2尼 古 地 平（Niguldipine）定义：血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。血脂组成：胆固醇（230mg/ml）、甘油三酯（140mg/ml）和磷脂 脂蛋白：乳糜微粒、VLDL、LDL和HDLOCCH3COOC2H5CH3Cl氯贝丁酯ClOCCOOCH2CH3CH3CH2COOCH2COClCH3CH3双贝特ClCH2O CCH3COOC2H5C2H5苄氯贝特ClCHOCCH3COOHCH3OH非尼贝特ClCOO CCH3COOCH(CH3)2CH3非诺贝特OHOIIIICH2CHCOOHNH2甲状腺素CH3

18、CH3O(CH2)3CCOOHCH3CH3吉非贝齐OCCOOHCH3CH3萘酚平F3COCHCOOCH2CH2NHCOCH3Cl卤芬酯OCHCOOOClClNCH3利贝特SCSCH3CH3C(CH3)3OHC(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHO普罗布考（Probucol）SCHCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOHi.结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基团；ii.对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或减慢苯环的氧化；iii.-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用增强；iv.苯氧基中的O原子被S原子取代，活性增强。ClOHCH3COCH3，CHCl3NaOHC

19、lOCCOONaCH3CH3HClClOCCOOHCH3CH3C2H5OHH2SO4ClOCCOCH3CH3OC2H5ClOCCOONaCH3CH3COH3CH3C+CHCl3CH3CH3COHHCCl3ClOHClOCCCl3CH3CH3NaOHClOCC（OH）3CH3CH3 H2ONCOOH烟酸CCOOCH2CH2OOCCH2OOCCOOCH2NNNN戊四烟酸酯CH3CH3OCNOH3C环烟酯NNCOOHCH3O阿昔莫司NCOO(CH2)2OOCCOCH3CH3Cl依托贝特CH3CH3CH2CHOOOHOOCH3CH3洛伐他汀CH3CH3CH2COOOHOOCH3CH3CH3辛伐他汀NHOOCFOHOHCH3H3C氟伐他汀 改进心脏功能 调节心脏血液的总输出量 改变循环系统各部分的血液分配返回强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药降血脂药返回返回鸟 苷 酸 环 化 酶NONO供 体GTPcGMP激 活cGMP蛋 白 激 酶肌 凝 蛋 白血 管 松驰 扩 张去 磷 酸 轻 链 肌 凝 蛋 白缓 解 心 绞 痛 等 疾 病药物作用开始时间（min）最大效应出现时间（min）作用持续时间（min）亚硝酸异戊酯1/21硝酸甘油2830丁四硝酯1532180硝酸异山梨酯1525300戊四硝酯2070330返回