腹泻病诊治进展20087课件.ppt

1、儿童腹泻病诊治进展儿童腹泻病诊治进展重庆儿童医院感染消化科 朱朝敏流行病学流行病学nWHO估计，全世界每年发生腹泻病例达30亿50亿例次。每年约400万500万人死于感染性腹泻。即使在发达国家，腹泻病发病也仅次于上呼吸道感染。n 5岁以下的儿童中因腹泻造成的死亡人数为每年460万，特别在婴幼儿。轮状病毒是两岁以下儿童腹泻的最主要病原体。流行病学变迁流行病学变迁n经典的感染性腹泻（如霍乱、痢疾等）发病率下降；n抗生素相关性腹泻上升；n医院感染相关腹泻上升；n免疫功能低下相关腹泻发病率上升；n旅游者腹泻的出现；n新发感染性腹泻的出现；医院感染中感染性腹泻比例上升（一）医院感染中感染性腹泻比例上升（

2、一）n 感染性腹泻在医院感染中的比例为610n 可以在院内爆发流行n 通过空气传播、接触（手、污物）传播n 儿童（科）医院医院感染性腹泻比例较高n 肠道病毒是医院感染的重要病原体n 抗生素相关性腹泻（AAD），尤其是艰难梭菌 感染既可以是社区获得性的，也可以是医院感 染性的免疫功能低下者感染性腹泻上升（二）免疫功能低下者感染性腹泻上升（二）n 老年、儿童、严重基础疾病者；n HIV感染者，部分可以表现为首发症状；n 使用免疫抑制剂的患者；n 器官移植受体；病原学的变迁（三）病原学的变迁（三）n细菌性腹泻比例下降；n肠道耐药细菌株增加；n高致病性细菌性肠道感染的出现；n艰难梭状芽孢杆菌腹泻增加；

3、n真菌感染性腹泻比例增加；n病毒感染性腹泻增多；n寄生虫（原虫）感染的变化。新发感染性腹泻病（四）新发感染性腹泻病（四）n霍乱弧菌O139n诺如病毒（Norovirus,NV），感染率呈上升趋势nE.coli家族中的新成员：EHEC（O157:H7）n SARS冠状病毒n“国外”旅游者的感染率最高可超过50国家卫生部近国家卫生部近5 5年统计数据年统计数据 霍乱霍乱 伤寒副伤寒伤寒副伤寒 细菌性痢疾细菌性痢疾发病率发病率 病死率病死率 发病率发病率 病死率病死率 发病率发病率 病死率病死率1/10万 （）1/10万 （）1/10万 （）2000 0.15 0.60 4.19 0.09 40.7

4、9 0.032001 0.22 0.53 5.07 0.06 39.86 0.032002 0.05 0.75 4.47 0.07 36.23 0.052003 0.02 0.41 4.17 0.06 34.52 0.052004 0.02 0.41 3.80 0.04 38.30 0.032005 0.07 0.41 2.65 0.04 34.92 0.03急性呼吸道感染急性呼吸道感染腹泻腹泻疟疾疟疾麻疹麻疹艾滋病艾滋病围产期疾患围产期疾患其它其它18%25%23%4%5%10%15%细菌性腹泻病原构成细菌性腹泻病原构成 病原 病原数 百分比%致泻大肠杆菌致泻大肠杆菌痢疾杆菌痢疾杆菌沙门氏菌

5、沙门氏菌副溶弧菌副溶弧菌嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌变形杆菌变形杆菌柠檬酸杆菌柠檬酸杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌50471377302013526.024.56.83.63.615.610.46.82.6北京地区资料北京地区资料检检出出菌菌 志贺菌志贺菌 沙门菌沙门菌 大肠埃希菌大肠埃希菌绿脓绿脓杆菌杆菌变形变形杆菌杆菌福氏福氏 宋内宋内氏氏鼠伤寒鼠伤寒 都柏林都柏林 其其他他致病致病 产毒产毒 侵侵袭袭686 140686 140 46 30 14 46 30 14 79 15 79 15 7 7 21 21 6 6合合计计826(79.1%)826(79.1%)90(8.6

6、%)90(8.6%)101(9.7%)101(9.7%)21 21 6 6 1044 1044 年年份份 菌菌种种 9 97 7年年 9 98 8年年 9 99 9年年 0 00 0年年 0 01 1年年 0 02 2年年 0 03 3年年 0 04 4年年 0 05 5年年 0 06 6年年 福福氏氏型型 2 2 1 1 4 4 0 0 0 0 3 3 1 1 1 1 1 1 0 0 福福氏氏型型 2 20 09 9 2 20 05 5 1 12 20 0 6 60 0 2 20 0 2 21 1 8 8 7 7 0 0 0 0 福福氏氏型型 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0

7、0 0 1 1 0 0 0 0 福福氏氏型型 0 0 0 0 1 1 0 0 2 2 2 2 2 2 9 9 2 2 3 3 宋宋内内氏氏 1 17 7 3 38 8 3 31 1 1 10 0 1 12 2 7 7 3 3 7 7 1 13 3 2 2 合合计计 2 22 28 8 2 24 45 5 1 15 56 6 7 70 0 3 34 4 3 33 3 1 14 4 2 25 5 1 16 6 5 5 n nRV仍然是引起我国婴幼儿腹泻的主要病原，在发达国家冬季因腹泻就诊的儿童中有70%由RV感染引起，美国5岁儿童住院病例中3%与RV感染有关。国外报道，住院病例中50%的急性肠炎由

8、轮状病毒引起；n广州地区报告，1099例拟诊病毒性腹泻的住院患儿RV肠炎占47.1%；年龄6月-1岁占49.77%；n上海地区报告，复旦大学儿科医院1999-2000年腹泻住院840例，RV占41%。流行病学流行病学n温带地区：冬季；n热带地区：四季；n广州地区：55.1%病例发病于11、12月及1月；n上海地区：11月、12月、1月及2月份为主；n北京地区：冬季47.6%，春季12.5%，夏季18.8%，秋季17.0%（2005年资料首次报道）传染源传染源 患者、感染及带病毒者。尼日利亚报告：成人及儿童RV无症状感染达30.8%；墨西哥50%；美国42%传播途径传播途径 RV通过密切接触，尤

9、其粪口途径；呼吸道传播RV已被证实。排病毒一般7天，病期3-5天为排毒高峰，排出量可达1010-1012病毒颗粒/ml。少数持续至2周，只要10个病毒进入体内易感儿即可受染易感人群易感人群 任何年龄的人都可感染RV，最常见于6个月2岁，发病高峰年龄为9-12月，2岁以上的感染者较少发生严重腹泻 n成熟肠上皮细胞刷状缘具有乳糖酶是RV受体，肠上皮细胞内质网是RV NSP4受体nRV乳糖酶受体RV脱壳进入上皮细胞 NSP4受体（内质网）RV复制绒毛变短坏死脱落未分化完善无刷状缘肠上皮细胞替代覆盖感染自限控制n新生儿、婴儿肠粘膜上皮乳糖酶丰富年龄增长酶量减少发病率下降证实证实：2300万人次，500

10、00人住院，300人死亡；n欧盟国家 19952000年，43100急性暴发非细菌性胃肠炎，由NoV所致n日本 2006年底2007年初，大规模 NOV流行，300万发病，近25年来最大规模暴发我国NoV爆发事件n北京某医院爆发急性非细菌性胃肠炎 NoV 检出率 56.7%河北卢龙县爆发急性非细菌性胃肠炎 证实由HuCV引起 四川广安爆发HuCV感染n香港卫生署 2001.7-2002.6 AONBG 粪便NoV占82.5%n台湾 2004.11-2005.3 AONBG 的病原主要是NoV传染源传染源n感染人类的NoV，是人类AGE唯一传染源n病人、隐性感染者和无症状携带者n暴露后15h开始

11、，排毒高峰是25-72h 可持续7d，最长恢复后3w，无长期携带n进入少量（10-100个）病毒即可造成感染传播途径传播途径n粪-口传播 排泄物污染食用载体：食品、水源、水产品。贝类、沙拉、冰霜、草莓等.排泄物污染生活载体：门把手、玩具等.排泄物挥发气溶胶，吸入咽喉吞食入消化道n呼吸道传播 （尚待证实）排泄物挥发气溶胶：吸入呼吸道易感者易感者n人群对NoV普遍易感，为再感染n血清流行病学显示，学龄前儿童几乎都感染过，但对NoV仍然易感nNoV感染后缺乏持久免疫保护n感染后对同源病毒株只有几周至数月的短暂免疫保护作用发病机理发病机理nNoV与胃肠道粘膜上皮受体（人类组织血型抗原，HBGAs）结合

12、进入上皮细胞病毒复制n小肠上皮刷状缘多种酶分泌受抑制：蔗糖酶、碱性磷酸酶、海藻糖酶等n肠上皮细胞损伤糖类、脂类吸收障碍肠腔渗透压升高 体液进入肠腔腹泻病理病理n病变部位：十二指肠和空肠上段为主n肠上皮细胞空泡变性，微绒毛变短、增宽n未见上皮细胞坏死和粘膜下炎症细胞浸润临床表现临床表现n潜伏期 12-48hn急性起病 首发症状：阵发腹痛、恶心、呕吐和腹泻腹痛呈痉挛性n全身症状：畏寒、发热、头痛、乏力和肌痛n腹泻:5-10次/日不等，稀水蛋花样、无腥臭n吐泻频繁者，可脱水及酸中毒、低钾n病程：1-3d后缓解，平均5d，最长28d，持续时间与年龄有关，小年龄儿童持续时间长诊断诊断n临床资料临床资料

13、p 爆发或流行性胃肠炎爆发或流行性胃肠炎 p 同样进食发病或与腹泻者接触同样进食发病或与腹泻者接触 p 呕吐，腹泻呈稀水样，无脓血、粘胨呕吐，腹泻呈稀水样，无脓血、粘胨n实验检测实验检测 p EIA或或FIA：粪便：粪便NoV抗原抗原 p RT-PCR：检测：检测NoV RNA p 三维技术培养小肠上皮细胞（体外培养）三维技术培养小肠上皮细胞（体外培养）有有NoV复复 制，测到病毒制，测到病毒RNA 有细胞病理效应有细胞病理效应治疗治疗n病程自限，不需使用抗菌药物，多数预后良好n无特效抗NoV药物 可服用具吸附作用胃肠粘膜保护剂n对症与支持 口服补液盐 严重呕吐、腹泻要输液 纠正水、电解质和酸

14、碱平衡失调 婴幼儿应加强营养支持腹泻病治疗进展与共识腹泻病治疗进展与共识n粘膜保护剂n微生态制剂n新型抗肠道分泌药物n抗生素抗生素抗生素微生态制剂微生态制剂蒙脱石制剂蒙脱石制剂一一 抗生素的使用抗生素的使用 病毒性腹泻、非重症腹泻及某些细菌引起的分泌亢进为主的非炎性腹泻不应使用抗生素。对不需要抗菌治疗者，如果滥用抗生素，可能导致肠道菌群失调，延长排菌时间，促进耐药性的发展或继发真菌性肠炎、伪膜性肠炎，使治疗更加困难。抗生素的使用原则抗生素的使用原则n首选窄谱抗生素，把一些广谱、强效、新型、价格昂贵的抗生素作为备用药。n需要联合或交替使用抗生素时,尽量避免耐药株的产生。避免不必要或过多、过长地使

15、用抗生素。n抗生素选择应参考当地细菌和药敏监测情况而定。n探索非抗生素治疗感染性腹泻，以降低抗生素用药频率，对延缓细菌耐药性的发生和发展具有更积极和重要的意义。下述情况可考虑使用抗生素：下述情况可考虑使用抗生素：n急性腹泻伴脓血便;n全身症状严重：发热、头痛、疲软;n免疫功能低下患者并发腹泻;n短期前往欠发达地区完成政治、军事、重要商务活动可以预防性地使用抗生素；n某些细菌感染性腹泻使用抗生素后可以缩短病程。二二 微生态制剂与分类微生态制剂与分类n益生菌(probiotics）：摄入后，能对宿主的健康或生理产生积极影响的非致病性微生物。n益生元(prebiotics)：一类非消化性的物质，能选

16、择性刺激结肠内一种或几种常住菌的生长和/或活性。（低聚糖）n合生元(synbiotics)：益生菌与益生元的混合制品，或再加入维生素、微量元素等。理想的益生菌理想的益生菌n来自人体本身n定植和粘附力强，能在肠道微生态环境中生存n必须无毒无害安全n能以活菌形式被大量制备n在使用和储存期间，能稳定地保持其足够数量的活性n能为宿主提供多种有益于健康的功能微生态制剂治疗小儿急性腹泻微生态制剂治疗小儿急性腹泻n乳酸杆菌明显缩短轮状病毒(RV)肠炎病程、热灭活嗜酸乳杆菌显示剂量依赖的缩短RV肠炎水样腹泻病程的作用nMeta分析益生菌能缩短小儿急性腹泻病程1天。Huang Js,et al.Dig Dis

17、Sci 2002;47:2625-34 Szajewska H,et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33(Suppl.2)S17-25.Van Niel CW,et al.Pediatrics2002;109:678-84.Aiien S,et al.Cochrane Database Syst Rev2004;2:CD003048 微生态制剂与抗生素相关腹泻微生态制剂与抗生素相关腹泻 n乳酸杆菌GG能有效减少呼吸道感染和急性感染性疾病小儿AAD的发生率。Arvola T,et al.Pediatrics 1999:104e64.Vanderhoof

18、 JA,et al.J Pediatr 1999;135:564-8.n一项多中心双盲随机对照研究显示Sac.boulardii合并万古霉素2g/d较合并小剂量万古或甲硝唑有明显降低难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻的再发率（17%相对50%）Surawicz CM,et al.Clin Infact Dis 2000;31:1012-7微生态制剂治疗腹泻的尚存问题微生态制剂治疗腹泻的尚存问题n对腹泻作用研究多为临床疗效观察，而其病理生理机制资料尚少；有些研究还未显示疗效n什么时候用（腹泻的急性期、慢性期）；用哪一种；用多少；与抗生素同用是否有效，如要同用应如何使用，是否存在安全问题n微生态制剂制备工艺

19、和市场流通检测是否均符合正规要求储存和有效期储存和有效期n活菌数及其存活时间与剂型、储存条件有非常密切的关系。n活菌一般怕光、怕热、怕湿，温度越高，湿度越大，活菌生存时间越短，尤其是液体制剂。n药物成品均应储存在2 8环境下。n目前国内该类药物事实上常温储存和运输。n说明书中关于药品储存条件的描述均较模糊；有效期长短各异。n目前国内尚无关于该类药物有效期和贮存条件的规定。n活菌数标识为有效期初始活菌数，而不按照国际惯例，标识有效期末尾的活菌数。n有效期内活菌数量尚无国家规定，尚无评价标准的检测方法。耐药菌株的问题耐药菌株的问题n微生态制剂中含有的耐药菌株可携带耐药性插入序列,这种耐药基因可横向

20、传播从而导致抗生素无效,并存在全身转移的可能性。n带有耐药质粒的菌株不能用作益生菌制剂。n对于用于生产微生态制剂的菌种宜用分子生物学方法检测是否有耐药因子的存在。n而我国市售微生态制剂卫生学标准的检查不全。n研究证实微生态制剂具有良好的安全性。口服益生菌制剂在不同的人群中具有很好的耐受性，包括AIDS患者和婴儿。n然而益生菌作为活的微生物菌理论上可能与以下四种副反应密切相关：系统性感染、有害的代谢活动、对敏感个体的过度刺激、和基因转移。n对于免疫缺陷或抑制的患者，使用益生菌的安全性，尚无确切结论。n公众对益生菌安全性的认识来自于经验，而非正式研究。n许多商品化的益生菌制剂相关的药物动力学和细菌

21、的活力资料还缺乏与抗生素合并使用的问题与抗生素合并使用的问题体外药敏试验显示：-双歧杆菌对青霉素、红霉素、氨苄青霉素和氯林可霉素高敏，对头孢菌素、氯霉素中敏，对氨基糖甙类及甲硝唑耐药。-培菲康、妈咪爱不宜与抗菌药物联合用药，以免降低药效。-整肠生对环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、复方磺胺甲噁唑、四环素、泰能、万古霉素等敏感。n大多数活菌制剂对抗生素敏感，从原则上讲,活菌制剂不宜与抗生素同用。n可以与抗生素同服的药物：复合乳酸菌胶囊、酪酸菌；死菌制剂如乳酸菌素片、乐托尔；益生元制剂。目前看法目前看法n微生态制剂对小儿急性腹泻和抗生素相关腹泻有预防、治疗作用，但还需符合循证医学要求的资料；n诸福棠教

22、授实用儿科学，小儿急性腹泻不建议使用微生态制剂，微生态制剂适用于迁延与慢性腹泻伴有明显肠道菌群紊乱患儿。n其作用机制如定植、生态占位、生物夺养、免疫调节、降低肠腔pH、代谢产物抗菌等均需深入研究；n对不同的腹泻患儿要选择适当微生态制剂。n 缺锌后导致各种酶类活性下降,小肠粘膜增生和角化不全,易致病毒侵犯,组织损伤n肠道中乳糜微粒的外膜是由类脂蛋白质复合物所构成,缺锌后外膜合成障碍,而致脂肪吸收不良易致腹泻 n缺锌时肝脏不能合成维生素转运蛋白(RBP),维生素A 不能从肝脏中动员出来,导致维生素A 水平降低,机体免疫功能及屏障系统抗病能力下降n缺锌可降低T 细胞免疫功能 三三 锌与腹泻病锌与腹泻

23、病n腹泻病导致死亡大多与营养不良有关，与单纯锌缺乏无关n没有在所有的腹泻病中观察到补锌的功效n是否会带来负作用锌的生物学功能锌的生物学功能n锌与膜 锌可与蛋白质分子中的巯基(SH)形成蛋白质-SH-锌盐,后者能结合在浆膜磷脂的磷酸部分,或者结合在蛋白质的羟基上n锌与激素 锌能影响激素的合成、分泌、与靶器官的结合以及其功能等 n锌与味觉、嗅觉 唾液中味觉素(一种唾液蛋白)是一种含锌的多肽n锌对大脑功能的影响 每克脑组织中含锌10 ug,是脑组织中含量最高的微量元素n参与酶的合成 已知的含锌酶已达200 余种每克碳酸酐酶含锌3 mg n锌与糖代谢 锌缺乏者耐糖功能降低,胰岛素释放延迟,尿锌排泄量增加n锌与氨基酸代谢 缺锌者硫氨基酸代谢异常,尿中硫排泄量和羟脯氨酸排泄量增加 n锌与脂类代谢 缺锌空腹血中游离脂肪酸增加WHOWHO推荐推荐n急性腹泻病患儿每天服10-20mg锌 6M 10mg/d 6M 20mg/dn疗程 10-14dn减少粪便排出量n减少腹泻的次数n缩短病程n2-3月中腹泻发病率下降