脂质体1教学讲解课件.ppt
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- 脂质体 教学 讲解 课件
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1、 脂质体脂质体 Liposomes要求要求 1.1.脂质体的基本概念脂质体的基本概念 2.2.脂质体的组成与结构、与胶团的区别脂质体的组成与结构、与胶团的区别 3 3 脂质体的剂型特点和体内作用特点脂质体的剂型特点和体内作用特点 4 4 脂质体的制备方法、质量标准脂质体的制备方法、质量标准Microparticles drug delievey systems Macromolecular conjugates 脂质体脂质体 脂质体(脂质体(liposomesliposomes)是将药物)是将药物 包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。脂质体的应用概况脂质
2、体的应用概况 19711971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。我国上世纪我国上世纪8080年代开始进行脂质体的研究工作年代开始进行脂质体的研究工作 20002000年,世界脂质体产品销售额为年,世界脂质体产品销售额为1212亿美元。亿美元。20052005年,达年,达3333亿美元,增长率为亿美元,增长率为175%175%。国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素,均为抗癌药物。抗癌药物脂质比星和柔红霉素,均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约体是脂质体最重要的应用。
3、目前还有约3030种脂质种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。脂质体抗癌药物产品及研究进展情况脂质体抗癌药物产品及研究进展情况药药品品名名 商商品品名名 进进展展情情况况 阿阿霉霉素素 M My yo oc ce et t 2 20 00 01 1 年年上上市市 D Do ox xi il l 1 19 99 95 5 年年上上市市 C Ca ae el ly yx x 2 20 00 02 2 年年上上市市 D Do ox x-s sl l 临临床床 I II I L LE ED D 临临床床 I I/I II I M MC CC C-4 46 6
4、5 5(免免疫疫脂脂质质体体)临临床床 I I/I II I 柔柔红红霉霉素素 D Da au un no oX Xo om me e 1 19 99 96 6 年年上上市市 长长春春新新碱碱 O On nc co o T TC CS S 临临床床 I II I/I II II I V Vi in nc ca aX Xo om me e 临临床床 I II I 紫紫杉杉醇醇 L LE EP P 临临床床 I II I/I II II I 顺顺铂铂 S SP PI I-7 77 7 临临床床 I II II I 维维甲甲酸酸 A AT TT TA A-I IV V 临临床床 I II I 羟羟基
5、基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 氨氨基基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 拓拓扑扑替替康康 L LE E-S SN N3 38 8 临临床床 I I/I II I 依依立立替替康康 L LE E-G GL L1 14 47 72 21 1 临临床床 I I/I II I L Lu ur rt to ot te ec ca an n N NX X-2 21 11 1,S SP PI I-3 35 55 5,O OS SI I-2 21 11 1 临临床床 I II I 阿阿糖糖胞胞苷苷 D De ep po oC Cy yt t 已已上上市市 对脂质体来说,将对脂质体来说,将靶向因子脂质连接物靶
6、向因子脂质连接物插入插入含药脂质体的外层脂质分子层中,是一种操作含药脂质体的外层脂质分子层中,是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。性强的有效的靶向因子连接手段。脂质体在主动靶向制剂中的应用脂质体在主动靶向制剂中的应用Diagram of synthesize reaction between WGA and PEDiagram of synthesize reaction between WGA and PE Transmission electron photomicrograms of insulin liposomesaconventional liposomes,bWGA modi
7、fied liposomes 脂质体在基因治疗中的应用脂质体在基因治疗中的应用 19871987年年FelgnerFelgner等率先用脂质体作为基因转移载等率先用脂质体作为基因转移载体。体。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。摩尔比组成。阳离子脂质体并不是将阳离子脂质体并不是将 DNA DNA 包裹在其脂质双分包裹在其脂质双分子层中子层中,而是若干阳离子脂质囊泡将而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA DNA 链夹链夹在其中在其中,形成片层状结构。形成片层状结
8、构。脂质体的组成和结构特点脂质体的组成和结构特点 一一 脂质体的组成脂质体的组成 脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质,具有良种成分是形成脂质体双分子层的基础物质,具有良好的生物相容性。好的生物相容性。1 1磷脂类磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。基础。2胆固醇胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。质。磷脂结构通式磷脂结构通式 式中:式中:
9、R1、R2 是疏水链,是疏水链,R由由C12C18,可为饱和烃可为饱和烃链或不饱和烃链;链或不饱和烃链;X为亲水头,为亲水头,X不同,则磷脂命名不不同,则磷脂命名不同同 天然磷脂:天然磷脂:胆碱胆碱+磷脂酸磷脂酸磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC),即卵磷脂即卵磷脂 乙醇胺乙醇胺+磷脂酸磷脂酸磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(PE),即脑磷脂,即脑磷脂 丝氨酸丝氨酸+磷脂酸磷脂酸磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(PS)合成磷脂:合成磷脂:二棕榈酰二棕榈酰-磷脂酰胆碱(磷脂酰胆碱(DPPC)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)等。等。胆固醇结构胆固醇结构 磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列
10、示意图磷脂和胆固醇分子排列磷脂和胆固醇分子排列 把含类脂质的醇溶液倒入水面时,醇很快地溶解于把含类脂质的醇溶液倒入水面时,醇很快地溶解于水,而类脂分子则排列在空气一水的界面上水,而类脂分子则排列在空气一水的界面上 极性部分在水里,亲油的非极性部分则伸向空气中极性部分在水里,亲油的非极性部分则伸向空气中当极性类脂分子被水完全包围时当极性类脂分子被水完全包围时极性基团面向两侧的水相,而非极性的烃链彼此极性基团面向两侧的水相,而非极性的烃链彼此面对面缔合成面对面缔合成双分子层双分子层脂质体双分子层脂质体双分子层脂质体形成示意图脂质体形成示意图 图 9 磷脂在水相中的 3 种结构 脂质体与其包封的药物
11、脂质体与其包封的药物 脂质体半球剖面图脂质体半球剖面图结构特点结构特点 脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同,后脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同,后者是由单分子层组成,脂质体由双分子层组成。者是由单分子层组成,脂质体由双分子层组成。micelle micelle liposomesliposomes bilayerbilayer胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构LiposomesMicelles脂质体与胶团区别脂质体与胶团区别 脂质体脂质体 胶团胶团组成组成磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇表面活性剂表面活性剂结构结构双分子层双分子层单分子层单分子层中心区域中心区域水相,可容纳水相,可容纳亲水性药
12、物亲水性药物疏水区,可容纳疏水区,可容纳疏水性药物疏水性药物 二二 脂质体的类型脂质体的类型 小单室脂质体小单室脂质体(SUVs)大单室脂质体(大单室脂质体(LUVs)多室脂质体多室脂质体(MLVs)大多孔脂质体大多孔脂质体(MVVs)按结构按结构脂质体脂质体单室脂质体单室脂质体 球径球径0.020.08m为小单室脂质体为小单室脂质体(single unilamellar vesicles,SUV),0.11m为大单室脂质体为大单室脂质体(large unilamellar vesicles,LUV),水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封,水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封,
13、脂溶性药物则分散于双分子层中。脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬浮液,绝大部分为单室凡经超声波分散的脂质体悬浮液,绝大部分为单室脂质体。脂质体。多室脂质体多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)球径球径 15m,有几层脂质双分子层将包含的药物有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物水溶性药物)的水膜隔开,形成不均匀的聚合体,的水膜隔开,形成不均匀的聚合体,脂溶性药物则分散于几层分子层中。脂溶性药物则分散于几层分子层中。大多孔脂质体大多孔脂质体(Multivesicular vesicles,MVV)球径约球径约0.130.06m,单层状,单层状,
14、比单室质体可多包封比单室质体可多包封10倍的药物。倍的药物。单室和多室脂质体示意图单室和多室脂质体示意图脂质体电镜照片脂质体电镜照片纳米脂质体呈蓝色乳光纳米脂质体呈蓝色乳光 二二 脂质体的类型脂质体的类型按性能按性能热敏脂质体热敏脂质体pH敏感脂质体敏感脂质体超声波敏感脂质体超声波敏感脂质体光敏脂质体光敏脂质体磁性脂质体磁性脂质体特殊性能脂质体特殊性能脂质体脂质体脂质体一般脂质体一般脂质体二二 脂质体的类型脂质体的类型 脂质体脂质体按荷电性按荷电性中性脂质体中性脂质体负电性脂质体负电性脂质体正电性脂质体正电性脂质体三三 脂质体的理化性质脂质体的理化性质 (一)相变温度(一)相变温度 脂质体膜的
15、性质与介质温度关系密切。当温度升高时,脂质体膜的性质与介质温度关系密切。当温度升高时,磷脂分子中酰基侧链从磷脂分子中酰基侧链从有序排列变成无序排列有序排列变成无序排列,从而引,从而引起膜性质的变化:起膜性质的变化:由胶晶态变成液晶态,膜的横切面增加,双分子层厚度由胶晶态变成液晶态,膜的横切面增加,双分子层厚度减少,膜流动性增加,减少,膜流动性增加,发生这种转变时的温度称为相变温度。发生这种转变时的温度称为相变温度。每种磷脂有其特有的相变温度。每种磷脂有其特有的相变温度。膜的流动性是脂质体的重要性质,流动性与膜的流动性是脂质体的重要性质,流动性与药物释放密切相关。药物释放密切相关。胆固醇被称为膜
16、流动性调节剂,因为低于相胆固醇被称为膜流动性调节剂,因为低于相变温度时,胆固醇的存在增加了膜的无序性,变温度时,胆固醇的存在增加了膜的无序性,增加膜的流动性;增加膜的流动性;相变温度以上时,胆固醇减少膜酰基侧链的相变温度以上时,胆固醇减少膜酰基侧链的无序性,减少膜的流动性。无序性,减少膜的流动性。(二)脂质体的荷电性(二)脂质体的荷电性 荷电磷脂制备的脂质体荷电。荷电磷脂制备的脂质体荷电。含磷脂酸(含磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(和磷脂酰丝氨酸(PS)的脂质体荷的脂质体荷负电,含碱基(胺基)磷脂的脂质体荷正电,负电,含碱基(胺基)磷脂的脂质体荷正电,不含离子的脂质体电中性。不含离子的脂质体电中
17、性。按荷电按荷电性分类性分类?阳离子脂质体阳离子脂质体作为药物的载体比传统脂质体有利,作为药物的载体比传统脂质体有利,它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用,它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用,有利于药物的被吸收。有利于药物的被吸收。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮细胞。细胞。药物和阳离子脂质体相互作用时,不仅同样可包药物和阳离子脂质体相互作用时,不仅同样可包埋于脂质体的囊泡内,埋于脂质体的囊泡内,此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带负此外也可由于阳离子脂质体表
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