胃黏膜 教学讲解课件.ppt

1、 ShaySun平衡理论平衡理论黏液黏液粘膜粘膜血流血流PGPG细胞细胞更新更新胃酸胃酸胃蛋胃蛋白白酶酶吸烟、吸烟、酒精等酒精等攻攻击击因子因子防御因子防御因子无损伤无损伤损伤损伤HCO3NSAIDsNSAIDsH.pyloriH.pyloriG ：G cell;Pa：parietal cell;ECL：enterochromaffin-like cell;P ：proliferatingprogenitor cell;HB-EGF：heparin-binding epidermal growthfactor-like growth factor;AR：amphiregulin.v 一系列具有

2、多种功能的细胞保护蛋白v 通常因环境情况改变（如热损伤、缺血、细菌、组 织损伤等）而被诱导v 提高粘膜细胞的防御能力和预防胃粘膜损伤 增强细胞对损伤的耐受性，维持正常代谢功能增强细胞对损伤的耐受性，维持正常代谢功能 分子伴侣作用，分子伴侣作用，激活细胞免疫激活细胞免疫 抗细胞凋亡，提高细胞生存率抗细胞凋亡，提高细胞生存率 减轻过氧化和炎症性损伤减轻过氧化和炎症性损伤强应激强应激获得抵抗获得抵抗 顺应性细胞保护顺应性细胞保护诱导热休克蛋白诱导热休克蛋白细胞死亡细胞死亡正常细胞正常细胞弱应激弱应激诱导热休克蛋白诱导热休克蛋白强应激强应激细胞无损害细胞无损害Supervised by:S.Sato(

3、1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University)幽门螺杆菌（HP）感染目前消化性溃疡的愈合率很高目前消化性溃疡的愈合率很高复发问题仍未完全解决复发问题仍未完全解决 消化性溃疡的复发往往仍在消化性溃疡的复发往往仍在原来部位原来部位41.李兆申李兆申,许国铭等许国铭等.胃粘膜损伤与保护胃粘膜损伤与保护基础与临床，基础与临床，P7P72.Szabo S,et al.J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE,et al.Lancet,1987,2:11094.李益农等。中华内科杂志，李益农等。中华内科杂志

4、，1995，34（4）：）：2746消化性溃疡认识的第消化性溃疡认识的第3 3次飞跃次飞跃Quality of Ulcer Healing19901990年年夏威夷国际消化病大会夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing，QOUH”溃疡愈合质量的概念溃疡愈合质量的概念Dr.Andrzej S.TarnawskiChief of Gastroenterology Section,Department of Veterans Affairs Medical Center,Long Bea

5、ch,Calif.;Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine,University of California,Irvine.1.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1990,12(suppl 1):S139-472.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14患者患者1（

6、高愈合质量）（高愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕患者患者2（低愈合质量）（低愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14患者患者1（高愈合质量）（高愈合质量）色素内镜：平坦型色素内镜：平坦型患者患者1（低愈合质量）（低愈合质量）色素内镜：结节型色素内镜：结节型Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14患者患者1（高愈合质量）（高愈合质量

7、）超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区患者患者2（低愈合质量）（低愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14低愈合质量：低愈合质量：溃疡疤痕薄，粘膜腺体少且结构紊乱，腺体间大量结缔组织高愈合质量：高愈合质量：溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构佳，腺体间结缔组织少Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904达到达到S S2 2期愈合，溃疡更少复发期愈合，溃疡更少复发累累积积不不复复发发率率T.Kat

8、oh et al:Medical Tribune,5 November 1992 issue036912182 43 03 6 (月月)（）观察期观察期S1 期后开始维持治疗（期后开始维持治疗（(n=190）36月的复发率为月的复发率为64.3%S2 期后期后开始维持治疗（开始维持治疗（n=74）36月的复发率为月的复发率为33.3%02 04 06 08 01 0 0胃粘膜损伤因素胃粘膜保护因素胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂喜克溃（米索前列醇）前列腺素衍生物 铋剂胶体枸橼酸铋（CBS）果胶铋复方铝酸铋 铝及镁制剂硫糖铝铝碳酸镁(达喜)磷酸铝 麦滋林-S瑞巴派特（膜固思达）惠加强(吉法酯)甘草锌曲昔

9、匹特柱状细胞稳定剂其它：丙谷胺、呋喃唑酮、螺佐呋酮等理想胃粘膜保护剂所需特点理想胃粘膜保护剂所需特点v 通过吸收、分布而提高细胞内源性防御通过吸收、分布而提高细胞内源性防御v 直接增加粘膜表层粘液分泌（不仅增加粘液的量直接增加粘膜表层粘液分泌（不仅增加粘液的量,还还 改善粘液的质改善粘液的质,特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂 含量）含量）v 促进细胞增殖和上皮修复作用（促进细胞增殖和上皮修复作用（EGF，EGFR）v 通过改善粘膜血流和促进内源性前列腺素合成而保护粘膜通过改善粘膜血流和促进内源性前列腺素合成而保护粘膜v 便于与抑酸剂联合应用，不仅不影响分别疗效，还便

10、于与抑酸剂联合应用，不仅不影响分别疗效，还 可提高溃疡愈合质量，降低复发率可提高溃疡愈合质量，降低复发率v 诱导热休克蛋白，维持粘膜细胞自身稳定，减少凋亡诱导热休克蛋白，维持粘膜细胞自身稳定，减少凋亡v 不影响胃内不影响胃内PH环境，同时也不受改变的胃环境影响环境，同时也不受改变的胃环境影响v 抑制炎症反应抑制炎症反应v 抑制抑制HP通用名：替普瑞酮 （萜烯类衍生物）分子式：C23H38O分子量：330.55增加HCO3-抑制炎症反应增加磷脂增加前列腺素诱导热休克蛋白促进细胞增生维持细胞周期增加粘膜血流 施维舒施维舒增强胃粘膜防御因子作用增强胃粘膜防御因子作用更全面更全面抑制氧自由基抑制幽门螺

11、杆菌增加粘液施维舒施维舒增加凝胶层厚度增加凝胶层厚度高分子糖蛋白高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白中、低分子糖蛋白胃腔胃腔T.Katsuyama et al:Topics in pathology of gastric mucosa lesions.Medical Tribune,18(1992)*对象：需要胃切除患者对象：需要胃切除患者*剂量：使用施维舒剂量：使用施维舒3天，天，150 mg/天天对照组对照组(n=20)粘液凝胶层厚度粘液凝胶层厚度平均：平均：54.8m mm施维舒组施维舒组(n=5)粘液凝胶层厚度粘液凝胶层厚度平均：平均：123.5m mm施维舒施维舒促进胃粘液分泌促进胃粘液分泌

12、（组织形态学）（组织形态学）颈颈粘液细胞粘液细胞表面粘液细胞表面粘液细胞施维舒施维舒结合胃粘液生成细胞结合胃粘液生成细胞M.Nakamura et al:Prog.Med.,10,561(1990)施维舒施维舒结合点结合点（）施维舒施维舒 促进促进PGEPGE2 2和和PGIPGI2 2的合成的合成Matsuda Y,et al:Clin.Report,23,6823(1989)*p 0.0 5，*p0.0 1 对比 阿司匹林组(t test )对照组阿司匹林组(5 mg/kg)替普瑞酮(200 mg/kg)10天+阿司匹林(5 mg/kg)组PGE2(pg/mg组织组织)*01 0 02 0

13、 03 0 04 0 00153 04 56 0 (Min.)PGI2(pg/mg组织组织)153 04 56 0 (Min.)001 0 02 0 03 0 04 0 0*施维舒施维舒 诱导热休克蛋白诱导热休克蛋白K.Rokutan et al:Gastroenterology,111,345(1996)无替普瑞酮添加情况下，无无替普瑞酮添加情况下，无HSP 90,70或或60的诱导的诱导1 2 3 4 5 6 70 10 3 0 6 0 9 0 12 0 2 4 0 (min.)添加替普瑞酮添加替普瑞酮1 m mmol/LHSP90HSP70HSP60施维舒施维舒 强力强力诱导热休克蛋白诱

14、导热休克蛋白热热应激应激6小时后小时后HSPs的比较的比较Supervised by:S.Sato(1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University)不添加替普瑞酮不添加替普瑞酮添加替普瑞酮添加替普瑞酮100 m mmol/L(白、红和黄着色区显示白、红和黄着色区显示HSPs诱导诱导)DNA mRNADNA mRNA 酸酸 N N S S A A I I D D s s 应激应激 氧自由基氧自由基 H HP P 酒精酒精 烟烟提高细胞外防御因子提高细胞外防御因子侵袭性因素侵袭性因素SLX022#16H H S S P P 应激反应应激反应 药物药

15、物（施维舒施维舒）诱导诱导 H H S S P P Supervised by Dr.M.Oodaka(Akita Med.1st internal medicine)粘液、粘液、P P G G s s，E E G G F F、胃粘膜血流、磷、胃粘膜血流、磷脂、脂、HCOHCO3 3 促进细胞内防御因子促进细胞内防御因子直接细胞保护（直接细胞保护（direct direct cytoprotectioncytoprotection）适应性细胞保护（适应性细胞保护（adaptive adaptive cytoprotectioncytoprotection）施维舒施维舒 的直接和适应性细胞保护的

16、作用的直接和适应性细胞保护的作用 施维舒施维舒 全面增强胃粘膜的防御机制全面增强胃粘膜的防御机制Supervised by Dr.Terano 逆弥散逆弥散胃腔胃腔pH1pH12 2第一层第一层（糖蛋白糖蛋白）第二层第二层（磷脂磷脂）pH7pH7壁細胞壁細胞粘液粘液細胞細胞诱导诱导HSPHSP促进粘液合成促进粘液合成促进细胞代谢促进细胞代谢促进内源性促进内源性 PGPG合成合成增加胃增加胃粘膜血流粘膜血流增加磷脂含量增加磷脂含量施维舒的作用位点施维舒的作用位点增加增加HCOHCO3 3表层粘液表层粘液細胞細胞胃溃疡胃溃疡1,2491,249例例内镜内镜内镜内镜H2RA H2RA SLX150m

17、g/SLX150mg/日日H2RAH2RA SLXSLX联合应用组联合应用组（n=712n=712）周周 周后周后以通过内镜确诊胃溃疡患者以通过内镜确诊胃溃疡患者（n=1249n=1249）为对象，对为对象，对H2RAH2RA单独给药组单独给药组（n=537n=537）、）、H2RAH2RASLXSLX（SelbexSelbex，施维舒施维舒）并用组并用组（n=712n=712）进行效果比较进行效果比较。对给药对给药8 8周后的周后的H2RAH2RA单独给药组单独给药组348348例及例及H2RAH2RASLXSLX联合应用组联合应用组483483例中的有内镜照片的例中的有内镜照片的68768

18、7例由监督委员会进行例由监督委员会进行S S2 2期获得率评价期获得率评价。H H2 2受体阻滞剂（受体阻滞剂（H2RAH2RA ）H2RAH2RA单独给药组单独给药组（n=537n=537）白壁 彦夫等:Clinical Therapeutics,17(5),924(1995)多中心、大规模、随机、对照临床试验多中心、大规模、随机、对照临床试验显示施维舒显示施维舒 显著提高胃溃疡的显著提高胃溃疡的S S2 2期愈合率期愈合率多中心、大规模、随机、对照临床试验多中心、大规模、随机、对照临床试验显示施维舒显示施维舒 显著提高胃溃疡的显著提高胃溃疡的S S2 2期愈合率期愈合率H.Shirakab

19、e et al:Clinical Therapeutics,17(5),924(1995)S2期期获得率（获得率（8周）周）24.931.5*34.542.6*监督委员会监督委员会评价评价操作医生操作医生评价评价(n=3 4 5)(n=4 8 3)(n=2 9 3)(n=3 9 4)H2 RAH2 RA+Selbex(150 mg/day)*p0.05(2 test)5 001 02 03 04 0（）施维舒施维舒 促进溃疡疤痕区促进溃疡疤痕区粘膜的成熟粘膜的成熟,提高愈合质量提高愈合质量施维舒(150 mg/天)+法莫替丁(40 mg/天)（八周）M.Sakai et al:Jpn.Arch

20、.Intern.Med.,40(7),185-194(1993)44.096.002 04 06 08 010 0 ()电镜观察粘膜的成熟H2 RA(n=5)H2 RA+施维舒施维舒(n=9)40.060.089.011.0成熟不成熟02 04 06 08 010 0 ()累积愈合率(n=25)S2 期获得率(n=25)n=23n=22n=21n=4n=3n=26n=23n=11n=13D.Mure et al:Clinician,464,884(1997)2 04 06 08 010 00()3612 (月月)S 1,H p(+)S 2,H p(-)S 2,H p(+)S 1,H p(-)p

21、 0.0 1HpHp阳性患者达到阳性患者达到S S2 2期愈合，期愈合，溃疡较少复发溃疡较少复发累累积积不不复复发发率率观察期观察期施维舒施维舒 提高提高HpHp阳性患者阳性患者溃疡愈合质量溃疡愈合质量T.Kodama et al:Clinician,464,889(1997)H 1 H 2H 3-cS 1-cS 2-c溃疡愈合质量溃疡愈合质量(内镜检查，靛蓝内镜检查，靛蓝-炉甘石发散法炉甘石发散法)(8周周)411413201234 (患者数患者数)兰索拉唑(30 mg/day)+克拉霉素(400 mg/day)组(n=6)施维舒(150 mg/day)+兰索拉唑(30 mg/day)+克拉

22、霉素(400 mg/day)组 (n=10)有有效效率率10050090.987.292.682.9刘新光,等.中华内科杂志,1996,35(1):12-14.上腹饱胀上腹饱胀上腹疼痛上腹疼痛烧心烧心嗳气嗳气施维舒施维舒 显著改善慢性胃炎临床症状显著改善慢性胃炎临床症状改改善善率率10050070.968.871.466.6李瑜元,等.新医学,1994,25(3):125-127.红斑红斑水肿水肿糜烂糜烂出血出血施维舒施维舒 显著改善慢性胃炎内镜下炎症显著改善慢性胃炎内镜下炎症15.426.930.819.27.7施维舒施维舒 显著改善急性胃炎显著改善急性胃炎与慢性胃炎急性加重期症状与慢性胃炎

23、急性加重期症状(内镜内镜)水溶性奥水溶性奥L-谷胱酰胺谷胱酰胺组组(2g/day)(n=27)替普瑞酮组替普瑞酮组(150 mg/day)(n=35)内镜改善率（内镜改善率（2周）周）S.Fukumoto:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,68,1907(1991)明显改善中度改善轻度改善无变化恶化2.942.828.617.18.6 p 0.0 5(c c 2检验检验)02 04 06 08 01 0 0 ()施维舒施维舒显著改善显著改善Hp 相关的慢性（胃体）胃炎相关的慢性（胃体）胃炎Miyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7Hp相关胃炎相

24、关胃炎68 68 例例胃镜胃镜胃镜胃镜 硫糖铝硫糖铝 3g/3g/天天 硫糖铝组硫糖铝组（n=n=22 22）0 周周3月月后后一项前瞻性、随机、对照、开放性试验纳入一项前瞻性、随机、对照、开放性试验纳入6868例例 HpHp相关胃炎患者，分为三组，分别在相关胃炎患者，分为三组，分别在治疗前和治疗治疗前和治疗3 3月后进行胃镜检查，进行组织学检查（按新悉尼系统评价：月后进行胃镜检查，进行组织学检查（按新悉尼系统评价：HpHp密度、中密度、中性粒细胞浸润程度），并在培养的性粒细胞浸润程度），并在培养的MKN28MKN28胃上皮细胞系中测定替普瑞酮对胃上皮细胞系中测定替普瑞酮对HpHp所诱导的所诱

25、导的ILIL8 8的作用。的作用。替普瑞酮替普瑞酮 150mg/150mg/天天 替普瑞酮组替普瑞酮组（n n =23 23）H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 H H2 2-RA-RA组组（n n =23 23）施维舒施维舒组患者治疗后的胃体中性粒细胞组患者治疗后的胃体中性粒细胞平均活动指数显著降低（有统计学差异）平均活动指数显著降低（有统计学差异）替普瑞酮组替普瑞酮组（n=23）H H2 2-RA-RA组组（n=23）硫糖铝组硫糖铝组（n=22）2.492.152.232.362.302.36p=.009p=NSp=NSMiyake K et al.Helicobacter,2004,9(2

26、):130-7中性粒细胞活动指数施维舒施维舒组患者治疗后的平均胃体组患者治疗后的平均胃体Hp密度显著降低（有统计学差异）密度显著降低（有统计学差异）替普瑞酮组替普瑞酮组（n=23）H H2 2-RA-RA组组（n=23）硫糖铝组硫糖铝组（n=22）2.362.002.312.362.332.43p=.009p=NSp=NSMiyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7Hp密度 结结 论论 替普瑞酮可以改善替普瑞酮可以改善Hp 相关的慢性（胃体）胃炎相关的慢性（胃体）胃炎抑制中性粒细胞浸润及其活性抑制中性粒细胞浸润及其活性抑制抑制Hp定植于胃粘膜定植于胃粘

27、膜可能机制之一：可能机制之一：减少减少Hp诱导的诱导的IL-8 释放释放Miyake K et al.Helicobacter,2004,9(2):130-7施维舒施维舒 减轻减轻HpHp感染引起的胃炎感染引起的胃炎R.Kodama et al:Clin.Report,29(1),101(1995)对照组（对照组（n=4）替普瑞酮组替普瑞酮组（n=3）mean S.D.：p 0.0 2 5(t检验)H.pylori感染感染替普瑞酮替普瑞酮(100 mg/kg/day)感染前感染前1周周3周周4周周5周周02468胃胃炎炎评评分分 NSAIDsNSAIDs引起胃粘膜损伤的机制引起胃粘膜损伤的机制

28、花生四烯酸花生四烯酸P G G 2L TP G H 2P G E 2P G I 2磷脂磷脂粘膜防御粘膜防御NSAIDs施维舒施维舒 施维舒施维舒显著改善显著改善NSAIDs引起的胃粘膜损伤引起的胃粘膜损伤DF-SX0201P#14DF-SX0201P#14胃胃粘液粘液粘液合成粘液合成 胃粘膜血流胃粘膜血流 内源性前列腺素内源性前列腺素（）（）胃粘膜直接损伤胃粘膜直接损伤 热休克蛋白热休克蛋白（）（）NSAIDsNSAIDs施维舒施维舒施维舒施维舒 抑制乙醇引起的粘膜损伤抑制乙醇引起的粘膜损伤正常胃粘膜正常胃粘膜100%乙醇乙醇,5ml/kg施维舒施维舒200mg/kg+乙醇乙醇A,Terano

29、,et al.Digestion,1986,35:182-188.N.Oshitani et al:Jpn.J.Clin.Exp.Med.,68,1559(1991)17.022.033.028.002 04 06 08 01 0 0 ()（n=18）明显改善明显改善中度改善中度改善轻度改善轻度改善无变化无变化施维舒施维舒 改善改善长期激素治疗引起的胃粘膜损害长期激素治疗引起的胃粘膜损害施维舒施维舒 改善门改善门脉脉高压性胃病症状高压性胃病症状（%）Moriyasu F,et al.Jpn Arch Int Med,1993,40(8):211-218.特点特点/治疗益处治疗益处-直接增加胃粘液合成，促进胃粘膜保护直接增加胃粘液合成，促进胃粘膜保护预防预防NSAIDs、酒精等有害因素对胃粘膜的损伤酒精等有害因素对胃粘膜的损伤-提高胃溃疡愈合质量，减少复发提高胃溃疡愈合质量，减少复发提高生活质量，减轻经济负担提高生活质量，减轻经济负担-不改变正常胃内环境不改变正常胃内环境维持正常胃肠功能维持正常胃肠功能-不受胃内酸度影响不受胃内酸度影响可与其他抑酸剂合用可与其他抑酸剂合用-无明显药物间相互作用无明显药物间相互作用 不影响其他药物正常治疗作用不影响其他药物正常治疗作用-不良反应少，与安慰剂相似不良反应少，与安慰剂相似使用安全使用安全特点特点/治疗益处治疗益处