肿瘤内科基本原则课件.ppt

1、 无限生长新生血管形成侵袭和转移无限增殖凋亡逃逸对生长抑制信号不敏感肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤 1960年的常规治疗 2007年的常规治疗 未来的新趋向乳腺癌 根治术（I、II期）小手术+放疗+抗雌激素(I)化疗-手术+放疗(III)根治术+化疗+放疗（II)化疗赫赛汀小细胞肺癌 手术或放疗 化疗+放疗手术非小细胞肺癌 手术 手术+放疗+化疗 手术化疗（II期）化疗-手术-化疗(IIIA期）靶向治疗骨肉瘤 手术 手术+化疗 化疗+手术+化疗BRM恶性淋巴瘤 放疗或化疗 化疗+放疗 化疗+放疗+BRM 化疗美罗华黑色素瘤 手术 手术+BRM化疗 手术+BRM，靶向治疗肾癌 手术 手术+BRM化疗 手术

2、+BRM，靶向治疗食管癌 手术 手术+放疗 化疗-手术-放疗胃癌 手术 手术+化疗 化疗+手术+化疗 BRM大肠癌 手术 手术+化疗 手术+化疗靶向治疗 手术+化疗头颈部癌 手术 手术放疗 手术放疗靶向治疗 同步化放疗DoxorubicinEtoposideVincristineIfosfamideTopotecanPaclitaxel194520001965197519804515CyclophosphamideCarboplatinNitrogen mustardTotal No.Approved Drugs1985199019951960195019551970655535255Ritu

3、ximabTrastuzumabGemtuzumab2003Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib 7585Years0CisplatinFluorouracil20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF)Biotherapy研究 Gene Therapy?(癌的特异分子及信号传导系统)细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物分子靶向药物分子靶向药物 细胞毒药物缺乏选择性细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐，腹泻，便血 脱发 器官毒性器官毒性 A

4、DR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物分子靶向药物分子靶向药物 人类基因图谱有10多万基因,其中3万多与肿瘤有关:形成络及调控尤其是细胞传导系统的调控,细胞传导系统和络调控是肿瘤增殖.分化.转移.血管形成.调亡及和化/放疗疗效有关。人体有518个蛋白激酶,其中100个为酪氨酸激酶,50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化 针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区 胞内区：由近膜区、

5、酪氨酸激 （TK）区、碳-末端三个亚区构成。C端配体结合区酪氨酸激酶区胞外区跨膜区胞内区N端TK配体二聚体Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖 MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶;STAT：信号传导和转录活化因子PI3KP27kip1SyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体受体垮膜区 细胞膜酪氨酸激酶区细胞核ATP结合位点ATPDNA 增殖 迁移血管生成 生长因子肿瘤的发生、发展取决于细胞内信号转导途径中发生的遗传突变，阻断癌细胞中特异性增殖 的依赖性信号可导致肿瘤细胞

6、增殖停止。靶向癌症治疗就是通过作用于控制肿瘤细胞信号转导途径而抑制肿瘤生长。J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799Adapted from Poon,et al.JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignanttumourMalignanttumourTumourgrowthV

7、ascularinvasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenicswitch“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”VEGF=vascular endothelial growth factor;IGF=insulin-like growth factorPDGF=platelet-derived growth factor;EGF=epidermal growth factor1.肿瘤微血管退变肿瘤微血管退变 3.3.抑制新生血管形成抑制新

8、生血管形成2.2.肿瘤血管正常化肿瘤血管正常化早期作用早期作用 继续作用继续作用Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;Inai,et al.Am J Pathol 2004;Erber,et al.FASEB J 2004 Tong,et al.Cancer Res 2004;Jain.Nat Med 2001;Jain.Science 2005;Lee,et al.Cancer Res 2000Willett,et al.Nat Med 2004;Gerber,et al.Cancer Res 2005;Warren,et al.J Clin Invest

9、 1995NucleusPPPPRafMekRasSOSGRB2P13KAKTSTATmTORHIF-1 HIF-1Transcription FactorsPPPPPPPPCell proliferationAngiogenesisMetastasesSurvival/ApoptosisSorafenibSunitinibSorafenibSunitinibSorafenibPTK787AZD2171CCI-779RAD001GefitinibErlotinibVEGFRPDGFREGFRBevacizumabVEGFCetuximabEGFNimotuzumab20002000200120

10、01200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva n 罗氏罗氏n 诺华诺华n 阿斯利康阿斯利康n 默克默克n 拜尔拜尔 辉瑞辉瑞2008 索坦索坦 Sunitinib 泰欣生泰欣生 Nimotuzumab 百泰百泰恩度 Endos

11、tar先声先声易瑞沙 皮疹、痤疮、皮 肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降 间质性肺病特罗凯 皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性 角膜结膜炎、腹痛。角膜溃疡 多吉美皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性高血压发烧、腹泻、感染、寒 战、过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭 爱必妥痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、腹痛、头痛、腹泻。严重的输液反应（支 气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压)格列卫 水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、疲劳和皮疹。肺水肿、胸膜腔积液、充血性 心力衰竭

12、美罗华发热、寒战、关节炎、过敏免疫抑制诱发病毒性肝炎赫赛汀 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 Annals of Oncology Vol 16,No.10 Oct,2005 pp 1569CT-chemotherapyET-endocrine therapyRelative risk reduction of recurrence(%)01020304017%42%46%31%CEF vs CMFLevine 2005AC T vs AC Henderson 2003CTHerceptin v

13、s CTPiccart 2005Tamoxifen vs placeboFisher 2004DAC vs FACMartin 200528%HER2+HER2+&HER2-HER2-CT+Herceptin vs CT Romond 20055052%HER2+HER2+ASCO 2006 June 2-6 MBCMBC的治疗选择的治疗选择l 细胞毒药物细胞毒药物蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类卡培他滨卡培他滨长春瑞滨长春瑞滨吉西他滨吉西他滨l 新的激素药物新的激素药物三苯氧胺三苯氧胺芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂FulvestrantFulvestrantLHRH LHRH 拮抗剂拮抗剂l生物治疗生

14、物治疗曲妥株单抗曲妥株单抗吉菲替尼吉菲替尼,Erlotinib,Lapatinib;,Erlotinib,Lapatinib;信号传导抑制剂信号传导抑制剂Bevacizumab,Bevacizumab,血管生成抑制血管生成抑制剂剂l双磷酸盐类双磷酸盐类l支持与姑息治疗支持与姑息治疗 ASCO 2006 June 2-6 Avastin+paclitaxel:11.8 monthsPaclitaxel:5.9 monthsPFS estimate(%)061218243036424854No.at riskAvastin+paclitaxel347323167100532514721Paclit

15、axel32615989 472012 6200MonthHR=0.60;p0.001Miller K,et al.N Engl J Med 2007;357:2666761.00.80.60.40.20Months1.00.80.60.40.20p=0.017*74.0%81.4%50.1%55.0%p=0.191*HR=0.869(95%CI:0.7221.046)Log-rank test:p=0.1374Paclitaxel+Avastin(n=368):median OS 26.5 monthsPaclitaxel(n=354):median OS 24.8 monthsOS est

16、imate06121824303642485460Miller K,et al.N Engl J Med 2007;357:266676Bev 15+docetaxel(n=247)HR+95%CI(unstratified)Bev 7.5+docetaxel(n=248)1.00.80.60.40.20MonthsPFS estimate0612181.00.80.60.40.20Months061218mg/kg q3w;HR+95%CI(stratified*)0.69(0.540.89)p=0.00350.79(0.630.98)p=0.0318Placebo+docetaxel(n=

17、241)Median8.78.0HR+95%CI(stratified*)0.61(0.480.78)p0.0001Median8.88.00.72(0.570.90)p=0.0099HR+95%CI(unstratified)Placebo+docetaxel(n=241)PFS estimate*Data censored for non-protocol therapy before PD*Unstratified analysis;mg/kg q3w;NR=not reached Cut-off for final survival analysis 24 months after l

18、ast patient recruited(April 2009)Marty et al.2005紫杉醇+健择紫杉醇+赫赛汀多西紫杉醇+健择多西紫杉醇+赫赛汀单药多西紫杉醇多西紫杉醇希罗达Slamon et al.2001Melemed et al.2007E2100 2007紫杉醇+贝伐Jones et al.2005Melemed et al.2007E2100 2007Slamon et al.2001Jones et al.2005Marty et al.2005OShaughnessy et al.2002OShaughnessy et al.2002Chan et al.2005C

19、han et al.2005*仅包括有可测量病灶的患者Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:78392;OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223;Jones SE,et al.J Clin Oncol 2005;23:554251;Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:426574;Chan S,et al.J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s(Abstract 581);Melemed AS,et al.Presented a

20、t ASCO Breast Cancer 2007;Avastin Summary of Product Characteristics客观缓解率(%)单药紫杉醇010203040506070 各种方案治疗转移性乳腺癌的各种方案治疗转移性乳腺癌的PFSPFSDocetaxelChan 1999DoxorubicinChan 1999PaclitaxelSeidman 2004VinorelbineMuhoz 2006Doxorubicin+paclitaxelJassem 2001Capecitabine+docetaxelOShaughnessy 2002Gemcitabine+paclit

21、axelAlbain 2004Fluorouracil+epirubicinZielinski 2005Gemcitabine+vinorelbineMuoz 2006Epirubicin+taxanePacilio 2006Avastin+paclitaxelE2100 2005PaclitaxelE2100 200502468101214MonthsMonotherapyCombinationchemotherapyAnti-angiogenic therapy+chemotherapyMedian PFS/TTP9 monthsEMEA Avastin European Public A

22、ssessment Report,2007 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 化疗和化疗和Avastin+Avastin+化疗的化疗的1 1年年MSTMST“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”Sandler,et al.NEJM 2006 Shepherd,et al.Semin Oncol.2001;28:4Fossella,et al.J Clin Oncol.2000;18:2354

23、Hanna,et al.J Clin Oncol.2004;22:1589Shepherd,et al.ASCO.2004(abstr 7022);AstraZeneca.(pressw release).2004 Shepherd,et al.ASCO.2004(abstr 7022)MPFS=中位无进展生存中位无进展生存 HR 0.97 95%CI of HR(0.82,1.16)MPFS=2.9 月MPFS=2.9月0181512963211.000.750.500.250.00生存分布生存分布月月ALIMTA(N=283)多烯紫杉醇多烯紫杉醇(N=288)JCO Vol 22:1589

24、,2004生存分布函数生存分布函数月月HR=HR=风险比风险比CI =CI =可信区间可信区间MST=MST=中位生存时间中位生存时间0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.0中位生存时间中位生存时间8.3月月一年总体生存率一年总体生存率:29.7%HR 0.99 95%CI of HR(0.82,1.20)中位生存时间中位生存时间 7.9 月月一年总体生存率一年总体生存率:29.7%ALIMTA(n=280)多烯紫杉醇多烯紫杉醇(n=288)ASCO 2003,JCO Vol 22:1589,2004 Pujol JL.JTO,2

25、007,2(5):397-401 Pujol JL.JTO,2007,2(5):397-401 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展1990 5-FU+levamisole1994 5-FU/LV1998 6 months2001 elderly patients2003 CI 5-FU(LV5FU2,PVI 5-FU)2008 FOLFOX(MOSAIC),CapeOx FOLFOX+bevacizumab CapeOx+panitumumab CapeOx+bevacizumabCustomis

26、edtreatmentPharmacogenomic and pharmacogenetic studiesPastPresentFutureIFL:CPT-11,bolus 5FU,FA bev:bevacizumab ld;low dose(5mg/kg/2w)hd:high dose(10mg/kg/2w)bFOL:bplus 5FU mFOLFOX:modified FOLFOXXELOX:capecitabine,L-OHP 2006ESMO:Annals of Oncology 17/Supplement 100510152025Months5-FU/LVIFLFOLFOXFOLF

27、IRIFOLFOX/FOLFIRI+Avastin+Avastin+Avastin+Avastin+AvastinProgression free survival(CT)Overall survival(CT)Hurwitz,et al.NEJM 2004;Kabbinavar,et al.JCO 2005;Goldberg,et al.JCO 2004;Douillard,et al.Lancet 2000;Kozloff,et al.ASCO GI 2007;Tournigand,et al.HCO 2004 Progression free survival Avastin+CTOve

28、rall survival Avastin+CT 2006ESMO:Annals of Oncology 17/Supplement 101stline2ndlineIntensive therapyFOLFIRI/(XELIRI)+AvastinFOLFOX XELOXIrinotecanmonoFOLFOX/XELOX+AvastinIrinotecan+cetuximabFOLFIRI(XELIRI)3rd lineIrinotecan cetuximabIrinotecan+cetuximabFOLFOX/XELOXAdapted from NCCN Colon Cancer v2,2

29、007Adapted from NCCN Colon Cancer v2,20071stline2ndlinePatients not suitable for 1st line oxaliplatin or irinotecan5-FU/LV/Xeloda+AvastinFOLFOX/XELOXFOLFIRI/(XELIRI)Single-agent irinotecan3rd lineIrinotecan cetuximabIrinotecan+cetuximabAdapted from NCCN Colon Cancer v2,2007Adapted from NCCN Colon Cancer v2,2007