第十章拟胆碱药和抗胆碱药2011课件.ppt

1、第九章第九章 拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic drugs and Anticholinergic drugs H3COON(CH3)3本章学习重点本章学习重点v胆碱药物的分类和作用。胆碱药物的分类和作用。v胆碱受体激动剂的构效关系。胆碱受体激动剂的构效关系。v乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。vM受体拮抗剂的基本结构和构效关系。受体拮抗剂的基本结构和构效关系。v代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。太林、苯磺酸阿曲库铵。神神经经系系统统外外周周神神经经系系统统

2、中中枢枢神神经经系系统统传传出出神神经经系系统统传传入入神神经经系系统统自自主主神神经经系系统统运运动动神神经经系系统统交交感感神神经经系系统统副副交交感感神神经经系系统统神经系统组成神经系统组成胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药传出神经系统信号的传递传出神经系统信号的传递 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨

3、骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系传出神经系统药物的作统药物的作用环节用环节交感神经交感神经副交感神经副交感神经乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：在胆碱能神经末梢内：HOCOOHNH2SerinedecarboxylateHONH2CholineN-methyltransferaseHON(CH3)3CholineacetyltransferaseON(CH3)3OAcetylcholine胆碱受体的分类胆碱受体的分类 M胆碱受体胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体毒蕈碱样胆碱受体)N胆碱受体胆碱受体(烟碱样胆碱受体烟碱样胆碱受体)O

4、H3CHON(CH3)3muscarineNNCH3nicotine7外周外周神经神经心脏心脏平滑肌平滑肌大脑大脑内皮内皮组织组织外分外分泌腺泌腺M5乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱氧化震颤素阿托品哌仑西平 双环维林M4M3M2M1阿托品戈拉碘铵阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强心收缩力减弱、心率减慢；平滑肌收缩分布分布激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂胆碱受体类型胆碱受体类型激动效应激动效应M受体分布、类型以及作用受体分布、类型以及作用8M受体的结构受体的结构-G蛋白偶联受体蛋白偶联

5、受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 92000年发表视紫红质三维结构年发表视紫红质三维结构 Palczewski K,et al.Crystal Structure of Rhodopsin:A G Protein-coupled Receptor.Science 2000;289:739745.10ACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 N+O 1234567D105T189Y381M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨

6、膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。11M胆碱受体胆碱受体12N受体分布、类型以及作用受体分布、类型以及作用植物神经节植物神经节肾上腺髓质肾上腺髓质骨骼肌骨骼肌N2N1乙酰胆碱氯筒箭毒碱泮库溴铵美卡拉明潘必定 血管舒张，血压降低骨骼肌松弛分布分布激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂胆碱受体类型胆碱受体类型激动效应激动效应13N受体受体5个亚基及其跨膜结构个亚基及其跨膜结构14N胆碱受体胆碱受体15N胆碱受体胆碱受体作用过程作用过程胆碱能药物的分类胆碱能药物的分类v 拟胆碱药拟胆碱药(cholinergic drugs)M受体激动剂：受体激动

7、剂：氯贝胆碱氯贝胆碱、毛果芸香碱、毛果芸香碱 N受体激动剂受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明溴新斯的明 促乙酰胆碱释放药促乙酰胆碱释放药间接作用的间接作用的拟胆碱药拟胆碱药直接作用的直接作用的拟胆碱药拟胆碱药v抗胆碱药抗胆碱药(anticholinergic drugs)M受体拮抗剂：受体拮抗剂：阿托品阿托品、溴丙胺太林溴丙胺太林、哌仑西平哌仑西平 N受体拮抗剂：受体拮抗剂：氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱、泮库溴铵、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵、苯磺阿曲库铵第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药乙酰胆碱不能直接用药：乙酰胆碱不能直接用药：v ACh对所有胆碱能受体对所有胆碱能受

8、体无选择性无选择性，作用广泛。，作用广泛。v ACh为季铵结构，不易透过生物膜，为季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低生物利用度极低。v ACh化学稳定性较差化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。设计开发设计开发性质较稳定、选择性较高性质较稳定、选择性较高的合成药物的合成药物一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂181.完全拟胆碱药完全拟胆碱药卡巴胆碱卡巴胆碱OOH2NN+(CH3)3 Cl-作用：作用：M和和N受体激动作用。受体激动作用。临床用途：青光眼；缩瞳临床用途：青光眼；缩瞳1

9、92、毒蕈碱样作用拟胆碱药（、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）受体激动剂）名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine)v 化学名：化学名：(3S-cis)-3-乙基乙基-二氢二氢-4-(1-甲基甲基-1H-5-咪唑咪唑)

10、甲基甲基-2(3H)-呋喃酮。别名：匹鲁卡品。呋喃酮。别名：匹鲁卡品。v 结构：结构：OOH3CNNCH3pilocarpine毛果芸香碱的作用毛果芸香碱的作用 M受体激动剂受体激动剂 对汗腺、唾液腺的作用强，瞳孔缩小，眼内压降低（治对汗腺、唾液腺的作用强，瞳孔缩小，眼内压降低（治疗原发性青光眼）疗原发性青光眼）失活失活OOH3CNNCH3NaOH,H2OepimerizationOH3CNNCH3ONaOHOOH3CNNCH3H异毛果云香碱异毛果云香碱毛果云香酸钠盐毛果云香酸钠盐22毛果芸香碱的结构改造毛果芸香碱的结构改造OOH3CNNCH3OH3CNNCH3OHOHOH3CNNCH3ORO

11、RNOOH3CNNCH3眼组织酯酶眼组织酯酶代谢稳定代谢稳定前药前药23NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、磷、砷、硫、硒、碳取代，硒、碳取代，活性减弱或活性减弱或消失消失+较大基团取较大基团取代，或换成代，或换成氢，活性降氢，活性降低低3个碳原子以个碳原子以上活性下降上活性下降原子数不超过原子数不超过5个活性较好（五个活性较好（五原子规则）原子规则）CH3取代，不易取代，不易酶解作用持久，酶解作用持久，位取代位取代NM，位取代，选择性位取代，选择性M样作用样作用NH2取代，稳取代，稳定，作用强定，作用强（卡巴胆碱）（卡巴胆碱）丙酰基、丁丙酰基、丁酰基取代，酰基取代，活性低活性低与芳香

12、酸成与芳香酸成酯，显示拮酯，显示拮抗活性抗活性二、胆碱受体激动剂的构效关系二、胆碱受体激动剂的构效关系选择性作用于选择性作用于M受体亚型的激动剂受体亚型的激动剂 选择性选择性M受体激动剂用于治疗：受体激动剂用于治疗：阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)和其他认知障碍疾病。和其他认知障碍疾病。对槟榔碱对槟榔碱(arecoline)结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化、及酯基的及其氮原子上取代基的变化、及酯基的生物电子等排体生物电子等排体取代。取代。NOOCH3CH3arecolineNNOCH3milameli

13、neCH3NNOCH3OClitamelineNCNNOCH3sabcomelineM1选择选择性激动剂性激动剂呫诺美林呫诺美林(xanomeline)：NCH3NSNOCH3xanomeline第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物NOOCH3CH3arecoline三、乙酰胆碱酯酶抑制剂三、乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱毒扁豆碱v 化学名：化学名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢六氢-1,3a,8-三甲基吡咯三甲基吡咯2,3-b吲哚吲哚-5-醇醇甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯v 结构：结构：毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基

14、甲酸芳酯类。毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。NNCH3CH3CH3OHNH3COphysostigmine神的裁神的裁判判27毒扁豆碱的不稳定性毒扁豆碱的不稳定性NCH3CH3NHCOONCH3CH3NCH3HONCH3CH3NCH3OONCH3CH3O毒扁豆酚碱毒扁豆酚碱依色林红依色林红毒扁豆碱毒扁豆碱依色林蓝、依色林棕依色林蓝、依色林棕溴新斯的明溴新斯的明 化学名：溴化

15、化学名：溴化3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰甲酰氧基氧基-N,N,N-三甲基苯胺三甲基苯胺 结构：结构：作用：重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。作用：重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。ONH3COCH3N(CH3)3Br增强与胆碱酯酶增强与胆碱酯酶的结合、降低中的结合、降低中枢作用枢作用芳香环代替芳香环代替三环结构三环结构N,N-二甲基氨基二甲基氨基甲酸酯不易水解甲酸酯不易水解NNCH3CH3CH3OHNH3COphysostigmine溴新斯的明的吸收、代谢与性质溴新斯的明的吸收、代谢与性质 口服剂量远大于注射剂量：口服一部分被肠道代谢口服剂量远大于注射剂量：口服一部分被肠道代谢 在碱性溶液中不稳定

16、在碱性溶液中不稳定N(CH3)3ONaN=NHO3SN(CH3)2ONaNSO3HNClN(CH3)3OCON(CH3)2Br-NaOHNaOH红色红色溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成ONH3COCH3N(CH3)3Brneostigmine bromideHONH2(CH3)2SO4HONCH3CH3NaOHNaONCH3CH3(CH3)2NCOClONCH3CH3NH3COCH3CH3BrONH3COCH3N(CH3)3Br溴新斯的明的溴新斯的明的作用机理作用机理AChE可逆抑制剂可逆抑制剂AChE-Ser-OH+ONH3COCH3N(CH3)3BrONH3COCH3Ser AChE+HO

17、N(CH3)3BrH2OAChE-Ser-OH+OH(H3C)2NO32溴新斯的明的同型药物溴新斯的明的同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOO(CH3)2NCH3NOO(CH3)2N Br-+溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 作用时间长于溴新斯的明作用时间长于溴新斯的明33非经典的胆碱酯酶抑制剂非经典的胆碱酯酶抑制剂 可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂 非底物，在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰非底物，在一

18、段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱水解胆碱水解 临床主要用于治疗临床主要用于治疗AD症症 对症治疗对症治疗NNH2ONH3COCH3N(CH3)2CH3卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine(1997)他克林他克林 Tacrine(1993)ONH3COCH3N(CH3)3Br溴新斯的明溴新斯的明选择性作用于选择性作用于中枢神经系统中枢神经系统的胆碱酯酶的胆碱酯酶34NCH3H3COOHONHOH3CCH3NH2非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药治疗小儿麻痹后遗症及重治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血脑屏症肌无力，易透过血脑屏障，用于治疗老年性痴呆障，用于治疗老年性痴

19、呆加兰他敏加兰他敏 Galantamine(2000)石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A(1996)石石蒜蒜千千层层塔塔35双作用中心的胆碱酯酶抑制剂双作用中心的胆碱酯酶抑制剂NOOCH3OCH3双配体双配体多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil(1997)NNH2他克林他克林 Tacrine(1993)多结合部位药物多结合部位药物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp27936乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶晶体结构37乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而

20、窄的峡谷。特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。催化部位催化部位的构成为的构成为Ser-His-Glu三联体三联体。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位酯解部位 阴离子部位阴离子部位 疏水性区域疏水性区域38乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱与酯酶结合图乙酰胆碱与酯酶结合图N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复

21、合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程AChE-Ser-OH(H3C)3NOCH3O+(H3C)3NOCH3HO O Ser AChEA(H3C)3NOH+H3COSerOAChEAChE-Ser-OH+H3COOH其它取代基取代其它取代基取代不可不可(难难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内AChE全部抑制，全部抑制，导致导致AChE在体内浓度高，有机磷中毒。在体内浓度高，有机磷中毒。v

22、“老化老化”过程：过程：POEHCA-Ser-OORORagingPOEHCA-Ser-OOROagingPOEHCA-Ser-OOO难以水解难以水解(CH3)2CHOPFO(CH3)2CHOC2H5OPOSCH2CH2N(CH3)3C2H5OI-应用于临床的磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂（降低眼内压，应用于临床的磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂（降低眼内压，治疗青光眼）：治疗青光眼）：异氟磷异氟磷依可碘酯依可碘酯42有机磷农药：有机磷农药：CH3OPOCH3ORR=CHCCl3OHR=OCH=CCl2R=SCH2CONHCH3敌百虫敌敌畏乐果化学战剂：化学战剂：POCN(CH3)2NC2H5O塔朋(C

23、H3)3CCHOPFOCH3CH3索曼OPFOCH3CHCH3CH3沙林不可不可(难难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂 原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想解毒剂：对理想解毒剂：对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团羟胺类似的亲核基团吡啶甲醛肟季铵盐吡啶甲醛肟季铵盐。NCH3NOHINCH3NOHCl碘解磷定碘解磷定氯解磷定氯解磷定AChESerOP(OR)2O+HOPAMAChESerOP(

24、OR)2OHOPAMAChESerOHPAMOP(OR)2O+v作用机理：作用机理：活性乙酰胆碱酯酶活性乙酰胆碱酯酶第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂选择性阻断乙酰胆碱与选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用胆碱受体的相互作用v 效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。和胃肠道平滑肌等。v 临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。脏绞痛等。v分类：分类：M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂

25、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂一、颠茄生物碱类抗胆碱药一、颠茄生物碱类抗胆碱药v 阿托品阿托品(atropine)和东莨菪碱和东莨菪碱(scopolamine)：从从颠茄颠茄（Atropa belladonna L.）、）、曼陀罗曼陀罗及及莨菪莨菪等植物提取等植物提取。OOOHNCH3阿托品阿托品Atropine 颠茄颠茄OOOHNOCH3东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 曼曼陀陀罗罗“Atropos”-希腊女神希腊女神美丽的眼睛46茄科生物碱类茄科生物碱类v 山莨菪碱山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱和樟柳碱(anisodine)：我我国学者从唐古特山莨菪分离。国学者从唐古特

26、山莨菪分离。OOOHNCH3HOOOOHNOCH3HO山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 唐古特山莨菪唐古特山莨菪结构特点结构特点酯类化合物：酯类化合物：莨菪烷莨菪烷(tropane)基本骨架基本骨架托品托品(莨菪醇、莨菪醇、tropine)托品酸托品酸(tropic acid)莨菪碱莨菪碱CH2CHCH2CH2CHCH2CH2NCH371234568NCH3NCH3NCH3OHHNCH3HOH莨菪烷莨菪烷COOHC6H5CH2OHH托品酸托品酸托品托品(S)结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系v 极性与血脑屏障：极性与血脑屏障：氧桥氧桥 亲脂性亲脂性

27、中枢作用中枢作用 羟基羟基 极性极性 中枢作用中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品东莨菪碱东莨菪碱 樟柳碱樟柳碱NOOCH3OHOOH 山莨菪碱山莨菪碱硫酸阿托品硫酸阿托品(atropine sulphate)v 化学名：化学名：-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸(3-内型内型)-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物辛醇酯硫酸盐一水合物v 结构：结构：OOOHNCH32H2SO4H2Oatropine sulphateVitali 反应反应 托品酸托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红色，最的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红

28、色，最后颜色消失。后颜色消失。OHHOOHNO3OHHOONO2NO2O2NKOHC2H5OHOHHOONNO2O2NKOHHO OOHHOONNO2O2NKO O作用作用v 临床应用：临床应用：各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克染中毒性休克 睫状肌炎症及散瞳睫状肌炎症及散瞳 有机磷酸酯类中毒的解救有机磷酸酯类中毒的解救 由于药理作用广泛，由于药理作用广泛，常引起多种不良反应常引起多种不良反应 Atropine 的结构改造产物的结构改造产物OOOHNRH3CBr-OOOHNCH3R=CH3R=CH(CH3)2溴甲阿托品溴

29、甲阿托品 胃肠道胃肠道异丙托溴铵异丙托溴铵 支气管支气管后马托品后马托品 眼科散瞳眼科散瞳二、合成抗胆碱药二、合成抗胆碱药v Atropine的缺点：的缺点：药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。v 对对atropine的结构改造目标：的结构改造目标：寻找寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的合成的合成抗胆碱药。抗胆碱药。合成的合成的M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：的结构剖析：v 氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为“药效基本结构药效基本结构”v 托品环的双环

30、对活性意义重大托品环的双环对活性意义重大v 酰基上的大基团对阻断酰基上的大基团对阻断M受体功能重要受体功能重要NCH3O CHCCH2OHOatropineH3COONacetylcholineM胆碱受体拮抗剂的分类胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：按结构分为：v 叔胺类：叔胺类：二环丙醇胺类二环丙醇胺类取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类v 季铵类季铵类561.叔胺类叔胺类二环丙醇胺类：二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢疏水性大，易进入中枢，属于中枢性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病OHNHCl盐酸苯海索盐酸苯海索NOHOHN丙环定丙环定比哌

31、立登比哌立登571.叔胺类叔胺类取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类OHCOOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl盐酸贝那替秦盐酸贝那替秦OHCOOCH2CH2N(C2H5)2.Br-CH3甲溴贝那替秦甲溴贝那替秦具阿托品样解痉作用，用于胃酸过多症、胃和十二指具阿托品样解痉作用，用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病，有拟精神副作用肠溃疡病，有拟精神副作用58M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢

32、性阻塞性支气管炎 59M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C60M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 NOONNOH2NO61OON+CH3H3CCH3CH3CH3OBr-2、季胺类：溴丙胺太林、季胺类：溴丙胺太林(propantheline bromide)v 化学名：化学名：N-甲基甲

33、基-N-异丙基异丙基-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-甲酰甲酰)氧氧基基乙基乙基-2-丙胺溴化物丙胺溴化物v 结构：结构：v 作用：外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障，弱的神作用：外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障，弱的神经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。用于治疗经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡。胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡。62合成合成COOHClCOOHOOOC6H5OHNaOH,CuH2SO4OOHOCNZn,NaOHNaCNCH3COOH1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2OONCH3H3CCH3CH3OOON

34、+CH3H3CCH3CH3CH3OBr-CH3Br三、三、M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系C X(C)nNR4R5R1R2R3大基团取代大基团取代羟基利于与受体结合羟基利于与受体结合较小的烷基较小的烷基24个碳个碳左旋活性优于右旋左旋活性优于右旋正离子基团正离子基团酯、醚酯、醚64C X(C)nNR4R5R1R2R3M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生为碳环或杂

35、环时，可产生强的拮抗活性，强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好尤其两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。OON+CH3CH3OHBr-格隆溴铵格隆溴铵 NOH丙环定丙环定 65C X(C)nNR4R5R1R2R32、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为为H时抗胆碱活性强，时抗胆碱活性强，所以大多数所以大多数M受体强效拮抗剂

36、的受体强效拮抗剂的R3为为OH。M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C异丙碘铵异丙碘铵 OON+CH3CH3OHBr-格隆溴铵格隆溴铵 66C X(C)nNR4R5R1R2R33、X是酯键是酯键-COO-氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH 氨基醇类氨基醇类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺为甲酰胺 氨基酰胺类氨基酰胺类 M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系OON+CH3CH3OHBr-格隆溴铵格隆溴铵 ONCH3CH3CH3奥芬那君奥芬那君 NOH丙环定丙环定.I-N+H3

37、CCH3CH3CH3NH2OH3C异丙碘铵异丙碘铵 67C X(C)nNR4R5R1R2R34、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗胆碱药中，左旋异构体的活性远大于右旋体。、具手性碳原子的合成抗

38、胆碱药中，左旋异构体的活性远大于右旋体。M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系*NOH丙环定丙环定 ONCH3CH3CH3奥芬那君奥芬那君 四、四、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节神经节N1阻断剂阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。现多被其他降压药取代。神经肌肉神经肌肉N2受体阻断剂受体阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接

39、头处的传递，导致结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。肌松药肌松药v 中枢性肌松药中枢性肌松药 氯唑沙宗氯唑沙宗(chlorzoxazone)v 神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂v 非去极化型非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争，与肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。因此又称为竞争性肌松

40、药。去极化型去极化型(depolarizing)肌松药与肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。chlorzoxazoneNHOOCl生物碱类生物碱类N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂此类化合物的结构特点：此类化合物的结构特点：v 都有两个具一定空间结构的氮原子；都有两个具一定空间结构的氮原子；v 多数为季铵，少数一为季铵，另一为叔胺；多数为季铵，少数一为季铵，另一为叔胺；v 多数情况下氮原子处于杂环体系中。多数情况下氮原子处于杂环体系中。氯

41、筒箭毒碱氯筒箭毒碱(tubocuraine chloride)v 化学名：氯化化学名：氯化7,12-二羟基二羟基-6,6-二甲氧基二甲氧基-2,2,2-三甲基筒箭毒鎓盐酸盐五水合物三甲基筒箭毒鎓盐酸盐五水合物v 结构：结构：N+OHOH3COCH3CH3N+OOCH3HH3COHHH2Cl-5H2Otubocurarine chloride作用特点作用特点v 第一个非去极化型肌松药，作用较强第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病和士的宁中毒等曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病和士的宁中毒等 因使心率降低，血压下降，麻痹呼吸肌的危险，已少用因使心率降低，血压下降，麻

42、痹呼吸肌的危险，已少用v 注射液多用于腹部外科手术注射液多用于腹部外科手术 术前做好急救准备术前做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用重症肌无力和支气管哮喘者忌用1957年诺贝尔生理学奖或医学奖年诺贝尔生理学奖或医学奖：D.博维特（意籍瑞士人）从事合成类箭毒化合物的研究博维特（意籍瑞士人）从事合成类箭毒化合物的研究 泮库溴铵泮库溴铵(pancuronium bromide)v 化学名：化学名：1,1-(2,3,5 16,17 )-3,17-双双(乙酰氧基乙酰氧基)雄雄甾烷甾烷-2,16-二基二基双双1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物v 结构：结构：CH3CH3NHNOOHHHH3CO

43、H3COH3CCH32Br-pancuronium bromide合成的合成的N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂作用特点作用特点v 雄甾烷雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用衍生物，却无雄性激素作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 治疗剂量对心血管影响较小治疗剂量对心血管影响较小v 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂中第一个上市的药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂中第一个上市的药物合成合成H3CHHHOOOH3CHH3CONHH3CHHHH3CHNHOONNaBH4H3CHHHH3CHNHONOHAc2OH3CHHHH3CHNONOH3CH3COOCH3BrH3CH3CNHN

44、OOHHHH3COH3COH3CCH32Br-76生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化v目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性，降低毒性v保留药效结构保留药效结构双季铵结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 v软药原理软药原理，加速药物代谢，加速药物代谢 77Hofmann消除反应消除反应 XCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214,100oC或X=吸电子基团：pH 7.4,37oCH2O +XCH=CH2 +NR378生物

45、碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基。位上引入吸电子的酯基。+N H3COH3COOCH3H3COO(CH2)nOOCH3NOOCH3OCH3OCH3OCH3H3C.2I-A (n=2)B (n=5)苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵(atracurium besilate)v 化学名：化学名：2,2-1,5-亚戊基双亚戊基双氧氧-(3-氧代氧代-3,1-亚丙基亚丙基)双双1-(3,4-二甲氧苯基二甲氧苯基)甲基甲基-1,2,3,4-四氢四氢-6,7-

46、二甲氧基二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓甲基异喹啉鎓二苯磺酸盐二苯磺酸盐v 结构结构:NH3COH3COH3COOCH3CH3OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CSOOO-2atracurium besilate 分子内对称的双季铵结构分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子上的季铵氮原子上的 位上有吸电子基团取代位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结以两个酯键相连结80Atracurium 的主要代谢方式的主要代谢方式baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C+Ca:Hofmann消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应81本章小结本章小结v胆碱药物的分类和作用。胆碱药物的分类和作用。v胆碱受体激动剂的构效关系。胆碱受体激动剂的构效关系。v乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。vM受体拮抗剂的基本结构和构效关系。受体拮抗剂的基本结构和构效关系。v代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。太林、苯磺酸阿曲库铵。