第十四章新药的药物动力学研究课件.ppt

1、第十四章第十四章新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究 目的要求目的要求 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。2 2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。3 3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。4 4、熟悉新药药物动力学研究的作用。、熟悉新药药物动力学研究的作用。5 5、熟悉生物利用度的结果处理方法。、熟悉生物利用度的结果处理方法。6 6、了解生物样品检测的特点和方法。、了解生物样品检测的特点和方法。7 7、了解药物动力

2、学研究中常用的软件。、了解药物动力学研究中常用的软件。8 8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。第一节第一节 新药药物动力学研究的内容新药药物动力学研究的内容一、新药研究开发中药物动力学的作用一、新药研究开发中药物动力学的作用二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法五、计算机在药物动力学研究中的应用五、计算机在

3、药物动力学研究中的应用新药研究开发中药物动力学的作用新药研究开发中药物动力学的作用1 1、临床前药物动力学研究、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2 2、临床药物动力学研究、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。动态变化规律。新药临床前药物动力学研究的

4、基本原则：新药临床前药物动力学研究的基本原则：（1 1）试验目的明确；）试验目的明确；（2 2）试验设计合理；）试验设计合理；（3 3）分析方法可靠；）分析方法可靠；（4 4）所得参数全面，满足评价要求；）所得参数全面，满足评价要求；（5 5）对试验结果应进行综合分析与评价；）对试验结果应进行综合分析与评价；（6 6）具体问题具体分析。）具体问题具体分析。新药临床前药物动力学研究的基本要求新药临床前药物动力学研究的基本要求1.1.试验药品试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。2.2.实验动物实验动物 一般采用成年和健康动物。常

5、用的有犬、小鼠、大鼠、兔一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。和豚鼠等。选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。；口服给药不宜选用兔等食草类动物。3 3、给药途径和给药剂量、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究

6、应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。性和解释药效和毒性。4 4、取样时间点安排、取样时间点安排 吸收相：吸收相：2 23 3个采样点个采样点 C Cmaxmax附近：至少附近：至少3 3个采样点个采样点 消除相：消除相：4 46 6个采样点个采样点 采样时间至少应持续到采样时间至少应持续到3 35 5个半衰期，或持续到血药浓度为个半衰期，或持续到血药浓度为

7、 C Cmaxmax的的1/101/101/201/20。5 5、药时曲线数据处理、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：要求提供的基本药动学参数有：静注给药的静注给药的t t1/21/2、V V、AUCAUC和和ClCl等；等；血管外给药的血管外给药的k ka a、C Cmaxmax、t tmaxmax、t t1/2 1/2 和和AUCAUC等。等。水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间时间

8、数据，提供稳态时达峰时间t tmaxmax 、稳态峰浓度等。、稳态峰浓度等。临床前药物动力学研究内容临床前药物动力学研究内容 血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线 吸收吸收 分布分布 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药物生物转化药物生物转化 药物排泄药物排泄 对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不外给药时应体现吸

9、收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于小于3 3个半衰期个半衰期。3.3.口服给药口服给药,一般在给药前禁食一般在给药前禁食12h12h。研究口服给药。研究口服给药,不宜选用不宜选用兔和反刍动物如羊等。兔和反刍动物如羊等。4.4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。药物的分布药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在生殖腺、脑、脂肪、骨

10、髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官靶器官/靶组织靶组织(包括药效学与毒理学包括药效学与毒理学)的分布。的分布。以血药浓度以血药浓度-时间曲线作参考时间曲线作参考,选选2-32-3个时间点分别代表分布个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至必须有至少少5 5只动物的数据。只动物的数据。拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合

11、研究药物与血浆蛋白结合的方法研究药物与血浆蛋白结合的方法包括包括平衡透析平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等注意事项注意事项 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆如血浆pHpH、血浆、血浆浓度、药物浓度等。血浆浓度、药物浓度等。血浆pHpH应固定为应固定为7.4,7.4,至少选择至少选择三个血药三个血药浓度浓度(包括有效浓度在内包括有效浓度在内)进行实验。进行实验。必须证明药物与半透膜本身有无结合必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。并做对照予以校正。可被血浆转化的药物可被血浆转化的药物,应加

12、入少量酶抑制剂应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。以终止其转化。建议进行比较试验建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于对于蛋白结合率大于90%90%以上的药物，建议开展体外药物竞以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。争结合试验。药物的代谢药物的代谢考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：其中对药物代谢酶的影响：观察药物对细胞色素观察药物对细胞色素P450P450同功酶的诱导或抑制作用；同功酶的诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。药物的排泄药物

13、的排泄确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求 临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCPGCP要求要求 受试药物的要求受试药物的要求 受试者的选择受试者的选择 剂量的确定剂量的确定 药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告新药临床药物动力学研究报告1.1.符合符合GCPGCP要求要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注试验

14、的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。意对受试者的保护。2 2伦理学考虑伦理学考虑 按照按照GCPGCP原则制订试验方案并经伦理委员原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。意书。3.3.受试药物受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。究用质量标准的中试放大产品。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求4.4.受试者的选择受试者的选择 期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿期临床药物动力学试验

15、时，应选择健康志愿者。年龄以者。年龄以18184545岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。5.5.剂量确定剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。接近或等于人最大耐受的剂量。6.6.药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定单剂量和多剂量试验时，均确定1212例以上受试者。例以上受试者。多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见药方法，具体参见教材和辅导

16、材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。临床前药物动力学研究的相关内容。7.7.药时曲线数据处理药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：k ka a、t tmaxmax、C Cmaxmax、AUCAUC、V V、k k、t t1 12 2和和ClCl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包

17、括：物动力学参数包括：t tmaxmax、t tmaxmax、t t1/21/2、ClCl、稳态稳态血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUCssAUCss及及DFDF等。等。ssCmaxCssminssC新药药物动力学研究中生物样本的测定方法新药药物动力学研究中生物样本的测定方法生物样品的特点：生物样品的特点：*取样量少取样量少*药物浓度低药物浓度低*干扰物质多干扰物质多*个体差异大个体差异大生物样本的测定方法：生物样本的测定方法：（1 1）色谱法：气相色谱法）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法高效液相色谱法 色谱质谱联用法等；色谱质谱联用法等；（2 2）免疫学方法：放射免疫分析法

18、）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法酶免疫分析法 荧光免疫分析法等荧光免疫分析法等（3 3）微生物学方法）微生物学方法 测定方法注意点测定方法注意点 根据实验室条件根据实验室条件,首选首选HPLCHPLC、GCGC等分离方法等分离方法,以及紫外、荧以及紫外、荧光等测定方法。光等测定方法。用放射性核素标记药物用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查在用前要进行纯度检查,放化纯度放化纯度要要95%95%。定位标记要指明标记位置。定位标记要指明标记位置。放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高灵敏度高,但原但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应药

19、与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据需提供证据,说明特异性。说明特异性。生物检定法常能反映药效学本质生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差但一般特异性较差,最好最好用特异性高的方法予以对比、证明用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。否则应加以说明。生物样本测定方法的方法学验证指标：生物样本测定方法的方法学验证指标：1 1、精密度、精密度2 2、准确度、准确度3 3、特异性、特异性4 4、样品稳定性、样品稳定性5 5、回收率、回收率6 6、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围7 7、定量下限、定量下限目前用于生物样品测定的部分仪器目前用于生物样品测定的部分仪器填充

20、柱超临界流体色谱仪填充柱超临界流体色谱仪微量毛细微量毛细HPLCHPLC系统系统分析分析 纯化纯化LC-MSLC-MS系统系统GC-MSGC-MS系统系统正电子发射断层显像正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography,PET(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：基本原理：利用回旋加速器加速带电粒子利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核如质子、氘核)轰轰击靶核发生核反应击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素产生正电子放射性核素,通过通过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂

21、进入体内后定位于靶器官像剂进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射在衰变过程中发射带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互作用电子相互作用,产生能量相等、方向相反的两个产生能量相等、方向相反的两个高能光子高能光子,两个光子被两个光子被PETPET仪相对的两个探头同时仪相对的两个探头同时检测到，这被称为检测到，这被称为“符合事件符合事件”，表明两个探头，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标记的药物。连线上存在着被正电子核素标记的药物。“符合符合事件事件”的多少则由药物在局部的密集程度决定。的多少则由药物在局部的密集程度决定。PETPET能对体

22、内放射性标记的药物的分布进行准确的能对体内放射性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的分布图像。的分布图像。PET-CTPET-CT扫描仪扫描仪PETPET被用于肿瘤的诊断被用于肿瘤的诊断PETPET的优点：的优点：1 1、小动物、小动物PETPET显像的方法和结果可类推到人体研显像的方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。2 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验，、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验，减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在减少实验

23、动物的使用，并且可以对同一只动物在不同时间点进行研究，消除种属差异。不同时间点进行研究，消除种属差异。3 3、PET PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能显像可以对实验动物进行动态扫描，能获得动态的数据资料。获得动态的数据资料。4 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病的治疗效果，快速得出更加明确的结论。的治疗效果，快速得出更加明确的结论。PETPET的局限性：的局限性：1 1、

24、PETPET设备较昂贵设备较昂贵,试验试验费用高。费用高。2 2、PETPET用示踪剂品种有限，用示踪剂品种有限，而且标记过程操作困难，而且标记过程操作困难，或某些药物的示踪剂难以或某些药物的示踪剂难以标记。标记。3 3、有些标记化合物在体、有些标记化合物在体内不稳定易分解内不稳定易分解,PET,PET 图图像难以区分标记药物与代像难以区分标记药物与代谢物。谢物。计算机在药物动力学研究中的应用计算机在药物动力学研究中的应用主要软件介绍主要软件介绍3P87/973P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给

25、出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。DASDAS软件：是在软件：是在NDST-21NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。软件包。DASDAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算，计计算，WinNonlinWinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。动、药效及非房室模型的分析。NDSTNDS

26、T软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。算。PKBP-N1PKBP-N1软件：软件：计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。NONMENNONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。析的主流软件。第二节第二节 生物利用度与生物等效性生物利用度

27、与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用三、生物等效性评价方法三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性统计分析五、生物等效性统计分析生物利用度的概念生物利用度的概念 生物利用度（生物利用度（Bioavailability,BABioavailability,BA）是指剂型中的药是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability,rate of bioavailabi

28、lity,RBARBA)与程度与程度（extent of bioavailability,EBAextent of bioavailability,EBA）。）。包括包括绝对生物利用度绝对生物利用度和和相对生物利用度相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度（absolute bioavailabilityabsolute bioavailability）是药物吸）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂（通常认为静脉给药制剂生物利用度为（通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%100%）为参比制剂）为参比制剂获得的药物吸收进

29、入体循环的相对量。获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度相对生物利用度（relative bioavailabilityrelative bioavailability）是以其他）是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。计算公式：计算公式：%100TRRTDAUCDAUCF%100TivivTDAUCDAUCF相对生物利用度相对

30、生物利用度 绝对生物利用度绝对生物利用度要求进行生物利用度研究的药物要求进行生物利用度研究的药物 新开发的药物产品新开发的药物产品,尤其是口服制剂。尤其是口服制剂。改变剂型的产品改变剂型的产品。改变处方与工艺的产品改变处方与工艺的产品(仿制产品仿制产品)。有必要进行生物利用度研究有必要进行生物利用度研究的药物的药物 预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物治疗指数是毒性浓度与有效浓度治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值的比值 水溶性低的药物：水溶性低的药物：水溶解度低于水溶解度低于5mg/ml5mg/ml 溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物 有胃肠道中生物

31、转化或在胃肠中不稳定的药物有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物有特殊理化性质的药物如多晶型药物如多晶型药物,溶剂化物、溶剂化物、粒度影响吸收的药物粒度影响吸收的药物 赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品 药剂等效性药剂等效性（pharmaceutical equivalencepharmaceutical equivalence）：）：如果两制如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。生物等效性生物等效性（B

32、ioequivalence,BEBioequivalence,BE）：是指一种药物的不）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。生物等效性及相关概念生物等效性及相关概念生物等效性与药剂等效性的区别生物等效性与药剂等效性的区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。生物等效性的研究生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标反映了药物制剂的生物学标准准,对临床疗效提供直接的证明。对临床疗效提供直接

33、的证明。生物等效性评价方法生物等效性评价方法SFDASFDA推荐的方法从高到低排列为：推荐的方法从高到低排列为：*药物动力学研究方法药物动力学研究方法*药效动力学研究方法药效动力学研究方法*临床比较试验方法临床比较试验方法*体外研究方法体外研究方法1 1、药物动力学评价方法、药物动力学评价方法 采用峰浓度采用峰浓度C Cmaxmax、达峰时间、达峰时间t tmaxmax和血药浓度和血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUCAUC全面评价。全面评价。2 2、药效动力学评价方法、药效动力学评价方法 采用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应采用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线

34、（时间曲线（Effect-Time Effect-Time curvecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。）与参比制剂比较来确定生物等效性。3 3、临床随机对照试验评价方法、临床随机对照试验评价方法 给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异进行评价（间的差异进行评价（100100例）。例）。4 4、体外研究、体外研究 鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确定生物等鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性效性 。生物利用度的

35、研究方法生物利用度的研究方法 血药浓度法血药浓度法 尿药数据法尿药数据法 药理效应法药理效应法（一）血药浓度法（一）血药浓度法 药物的吸收量应等于剂量乘以吸收分数药物的吸收量应等于剂量乘以吸收分数f f，即制剂的生物利用度即制剂的生物利用度F F为为00CdtKVfX%100)()(TRRRTTRTXKVAUCXKVAUCffF（二）尿药数据法（二）尿药数据法 如果药物大部分（如果药物大部分（70%70%）经尿排泄，而且）经尿排泄，而且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变，则可用药物在尿中排泄的数比值保持不变，则可用药物在尿中排泄的数据估算生

36、物利用度。据估算生物利用度。标准品标准品）试剂试剂剂量剂量/()(uuXXF（三）药理效应法（三）药理效应法 在某些情况下由于分析方法精密度不够，在某些情况下由于分析方法精密度不够，重现性差或其它原因，无法进行血药浓度测重现性差或其它原因，无法进行血药浓度测定，可以用定，可以用急性药理作用急性药理作用（如瞳孔放大、心（如瞳孔放大、心率或血压）作为药物生物利用度测定的指标。率或血压）作为药物生物利用度测定的指标。生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究单位研究单位 分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求 研究对象研究对象 受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂 试验设计试验设计 洗净期洗净期 给

37、药剂量与方法给药剂量与方法 采样点的确定采样点的确定 结果处理结果处理1 1研究单位的基本条件研究单位的基本条件 要求研究单位应有良好的医疗监护条件，良好的要求研究单位应有良好的医疗监护条件，良好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。分析测试条件和良好的数据分析处理条件。参加生物利用度研究的人员，应包括临床药物动参加生物利用度研究的人员，应包括临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和护理人员等。护理人员等。2 2供试品的基本要求供试品的基本要求 供试品的临床前研究工作已经完成并通过严格的供试品的临床前研究工作已经完成并通过严格的临床前评审

38、，获得了国家食品药品监督管理局的临床前评审，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。临床试验批文。供试品应当在符合供试品应当在符合GMPGMP条件的车间制备，制备过条件的车间制备，制备过程应当严格执行程应当严格执行GMPGMP的要求，应符合国家药品监的要求，应符合国家药品监督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。3 3参比制剂的选择参比制剂的选择 参比制剂选择方法参比制剂选择方法：绝对生物利用度绝对生物利用度研究选用在我国已研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相相对生物利

39、用度研究时，选用在我国已获得上市许可的相对生物利用度研究时，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂；若为完成特同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导产品。产品。4 4检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价 生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、专属性强、生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。精密度好、准确度高的分析方法。生物样品

40、分析方法确证完成后方可测试未知样品。每个生物样品分析方法确证完成后方可测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于应小于2020。5 5对受试对象的要求对受试对象的要求 临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是健康人。年龄一般健康人。年龄一般18184040岁；岁；性别以男性

41、为宜；体重应性别以男性为宜；体重应具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重（具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重（1 11010）范围内，或体重指数）范围内，或体重指数BMI BMI 在在20202424范围内；试范围内；试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。6.6.试验设计试验设计 尽量避免生物因素与给药方法影响，成为生物利尽量避免生物因素与给药方法影响，成为生物利用度试验应注意的重要问题。生物利用度试验的用度试验应注意的重要问题。生物利用度试验的试验设计，主要目的就是为了消除个体差异与试试验设计，主要目的就是为了消除个体差

42、异与试验周期对试验结果的影响。验周期对试验结果的影响。生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设计方法。计方法。7.7.洗净期洗净期 试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。后一次试验产生影响。洗净期由受试药物洗净期由受试药物t t1/21/2 而定。洗净期一般不小于而定。洗净期一般不小于7 7个个 t t1/21/2，洗净期通常为洗净期通常为1 1周或周或2 2周，半衰期长的周，半衰期长的药物需要更长的洗净期。药物需要更长的洗净期。8.8.给药剂量与方法给药剂量与方法 剂量为临床常用量，

43、最大不得超过最大安全剂量。剂量为临床常用量，最大不得超过最大安全剂量。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设置的依据。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设置的依据。通常，供试品与参比制剂的给药剂量应该一致。通常，供试品与参比制剂的给药剂量应该一致。普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给药方普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给药方式。式。9.9.采样点的确定采样点的确定 包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续到受试包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续到受试药原形或其活性代谢物药原形或其活性代谢物3 3倍倍t t1/21/2后，或持续采样至后，或持续采样至血药浓度为血药浓度为C Cmaxmax的

44、的1/101/10以后。以后。应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物7 7倍倍t t1/21/2后的全部尿样。后的全部尿样。10.10.试验中的医学监护试验中的医学监护 新药的生物利用度试验方案需经伦理委员会审批新药的生物利用度试验方案需经伦理委员会审批通过方可进行试验。生物利用度试验工作在一期通过方可进行试验。生物利用度试验工作在一期临床试验的观察室进行。受试者应得到医护人员临床试验的观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，并通报新药开发研究单位和药品时处理

45、和记录，并通报新药开发研究单位和药品监督管理部门。监督管理部门。11.11.结果处理方法结果处理方法 应提供如下资料：应提供如下资料：各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。绘制血药浓度时间曲线。生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUCAUC0t 0t 或或 AUCAUC00。峰值血药浓度峰值血药浓度C Cmaxmax、达峰时间、达峰时间t tmaxmax，均为实测值。，均为实测值。生物利用度生物利用度F F。其它药动学参数，如其它药动学参数，如MRTMRT、t t1

46、/21/2等。等。尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律及其相关药动学参数。间变化的规律及其相关药动学参数。生物利用度试验的注意点生物利用度试验的注意点 严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。影响。采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以减少水量和水温对药物

47、吸收的影响。水水温以减少水量和水温对药物吸收的影响。受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。对血药浓度的分析检测方法严格要求。对血药浓度的分析检测方法严格要求。生物等效性评价的三个重要指标生物等效性评价的三个重要指标 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUCAUC与与药物吸收总量成正比药物吸收总量成正比,代表药物代表药物吸收的程度。吸收的程度。达峰时达峰时t tmaxmax表示吸收的速度。表示吸收的速度。峰浓度峰浓度C Cmaxmax是与治疗效果及毒性是与治疗效果

48、及毒性水平有关参数水平有关参数,也与药物吸收数也与药物吸收数量有关。量有关。生物等效性评价生物等效性评价 生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较,从其样本均从其样本均数数,推断总体均数是否等效。推断总体均数是否等效。统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析等。分析等。将将AUCAUC和和C Cmaxmax两参数两参数,经对数转换后经对数转换后,以多因素方差分析。以多因素方差分析。(ANOVA)(ANOVA)进行判断进行判断,比较制剂间比较制剂间,周期间和个体间的差异周期间和个体间的差异

49、,如如P0.05 P0.05 说明无差异性。说明无差异性。以双向单侧t检验和计算(12)%可信区间(90%可信区间)进行判断。双向单侧t检验,设定的无效假设是两药不等效,受试药在参比药一定范围之外,为两个单侧t检验。当P7,7t1/2t1/2。3.3.采血点采血点:达达C Cssss后后,采取三次谷浓度血样和末采取三次谷浓度血样和末次给药后的系统采样。次给药后的系统采样。4.4.进行血药浓度分析并绘制血药浓度进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间曲线。时间曲线。5.5.药物动力学参数估算药物动力学参数估算:AUCAUC、C Cmaxmax、C Cminmin、t tmaxmax、CssCss、C

50、avCav、t t1/21/2、DFDF和和F F值。值。6.6.进行生物等效性、峰谷波动及进行生物等效性、峰谷波动及CssCss等等的评估。的评估。正常人多次口服某缓释片和普通片的血正常人多次口服某缓释片和普通片的血药浓度药浓度-时间曲线图时间曲线图ssCmaxssCmin多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数：多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数：（1 1）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线。时间曲线。（2 2）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度血药浓度-时间曲线。时间曲线。t tmaxma