第十四章药物动力学药剂学课件.ppt

1、第十四章第十四章 药物动力学药物动力学 药物动力学药物动力学 是应用动力学原理与数学处理方法，定量是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在描述药物在体内动态变化规律体内动态变化规律的学科的学科 基本任务基本任务 定量描述药物通过各种途径进入体内，其定量描述药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均过程均存在存在“量时量时”变化变化或或“血药浓度经时血药浓度经时”变化变化，这一动态变化过程。这一动态变化过程。第一节第一节 概概 述述（一）药物动力学的基本分析方法已经渗（一）药物动力学的基本分析方法已经渗透到生物药剂学、药剂学、药物化学、药

2、透到生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学及药物治疗学理学、毒理学、临床药理学及药物治疗学等多种相关学科领域中，成为这些学科的等多种相关学科领域中，成为这些学科的最主要和最密切的基础，最主要和最密切的基础，推动这些学科向推动这些学科向前发展前发展。（二）药物动力学的研究成果也已经应用（二）药物动力学的研究成果也已经应用到深刻认识与客观评价药物，能动的设计到深刻认识与客观评价药物，能动的设计新药和设计新型药物传输系统，合理设计新药和设计新型药物传输系统，合理设计给药方案等领域。给药方案等领域。已成为一种新的应用的已成为一种新的应用的工具而广泛地应用于药学领域的各个方工具而广泛地

3、应用于药学领域的各个方面，面，成为广大医药工作者都需要了解和掌握的成为广大医药工作者都需要了解和掌握的重要专业知识。重要专业知识。一、药物动力学的研究内容一、药物动力学的研究内容1.建立药物动力学模型；建立药物动力学模型；2.探讨药物动力学参数与药物效应间关系；探讨药物动力学参数与药物效应间关系；3.探讨药物结构与药物动力学规律的关系，探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药开发新药；4.探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新开发新型给药系统型给药系统；5.以药物动力学观点和方法以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价进行药物质量的认识

4、与评价;6.应用药物动力学方法与药物动力学参数应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物进行临床药物治疗方案的制定等治疗方案的制定等药物动力学研究的主要任务药物动力学研究的主要任务 理论上理论上 在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂的体内过程，并求出模型的解。的体内过程，并求出模型的解。实验方法上实验方法上 在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据处的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律。理方法揭示药物在体内的动态变化规律。应用上

5、应用上 指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传输指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传输系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化等。案设计及临床药物治疗方案的个体化等。药物动力学一是门边缘学科药物动力学一是门边缘学科 从研究对象、研究方法、研究目的等方面都与药从研究对象、研究方法、研究目的等方面都与药学领域中生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、学领域中生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学及分析化学等具毒理学、临床药理学、药物治疗学及分析化学等具有密切的相关关系，有密切的相关关系，相

6、互促进而推动着药学学科的相互促进而推动着药学学科的蓬勃发展蓬勃发展。例如，例如，药物化学药物化学与与药剂学药剂学的研究成果（药物及其的研究成果（药物及其制剂）为药物动力学研究提供了对象，而药物动力制剂）为药物动力学研究提供了对象，而药物动力学研究结果又为药物及其制剂的设计、筛选和评价学研究结果又为药物及其制剂的设计、筛选和评价提供了科学依据。药物动力学与药剂学的结合，产提供了科学依据。药物动力学与药剂学的结合，产生和发展了生和发展了生物药剂学生物药剂学，从而为认识药物剂型因素、，从而为认识药物剂型因素、生物因素与药物效应三者间关系提供了可能。生物因素与药物效应三者间关系提供了可能。一、房室模型

7、及其动力学特征一、房室模型及其动力学特征1房室模型的基本概念房室模型的基本概念为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助要借助数学的原理和方法数学的原理和方法来系统地阐明来系统地阐明体内药量随时间而体内药量随时间而变化的规律性变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型建立一个数学模型来模拟机体来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体），把机体看成是

8、由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室房室模型模型（compartment model）第三节第三节 房室模型及其基本原理房室模型及其基本原理房室模型房室模型房室模型的划分具有房室模型的划分具有抽象性抽象性和和主观随意性主观随意性不代表解剖不代表解剖学上的任何学上的任何一个组织或一个组织或器官器官,但房室但房室的概念又是的概念又是与体内各组与体内各组织器官的生织器官的生理解剖学特理解剖学特性性有一定的联有一定的联系系房室模型分类单室模型单室模型双室模型双室模型 一房室模型一房室模型 是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全是指药物在体内迅速

9、达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为整个机体视为一个房室，称之为单室模型单室模型 双室模型双室模型 双模型则是将机体分为两个房室，即双模型则是将机体分为两个房室，即中央室中央室和和外外周室周室 中央室由一些中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；与这些组织

10、中的药物达到动态平衡；外周室由外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的，且难于灌注的组织的，且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉（如脂肪、静止状态的肌肉等）组成。这些组织中的药物与血液中的药物需经等）组成。这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。一段时间方能达到动态平衡。一级反应，其数学式表达为：一级反应，其数学式表达为：零级反应，其数学式表达为：零级反应，其数学式表达为：二级反应二级反应，其数学式表达为：其数学式表达为：式中式中 x 为反为反应物的量，应物的量，dx/dt 表示反表示反应速度，应速度，k 为速度常为速度常数，数，负

11、号负号表示反表示反应朝应物量应朝应物量减少的方向减少的方向进行。进行。一级反应单室模型一级反应单室模型药物静注给药后的血药浓度药物静注给药后的血药浓度-时间曲线时间曲线血药浓度血药浓度-时间曲线呈直线关系时间曲线呈直线关系一级反应双室模型一级反应双室模型药物静注给药后的血药浓度药物静注给药后的血药浓度-时间曲线时间曲线血药浓度血药浓度-时间曲线呈双指数曲线关系时间曲线呈双指数曲线关系四四.药动学参数的生理及临床意义药动学参数的生理及临床意义 1药峰时间药峰时间(tmax)和药峰浓度和药峰浓度(Cmax)药峰浓度药峰浓度药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大

12、值。最大值。药峰时间药峰时间达到药峰浓度所需的时间。达到药峰浓度所需的时间。两者是反映药物在体内吸收速率的两个两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标常被用于制剂吸收速率的质量评重要指标常被用于制剂吸收速率的质量评价。价。血管外给药的血药浓度血管外给药的血药浓度-时间曲线时间曲线2.表观分布容积表观分布容积(Vd)表观分布容积表观分布容积 是指药物在体内达到动态平衡时，体内药是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数。量与血药浓度相互关系的一个比例常数。其本身其本身不代表真实的容积，无直接的生理不代表真实的容积，无直接的生理学意义学意义，主要反映药物在体内分布广窄

13、的，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为程度，其单位为L或或 L/kg。单 室 模 型单 室 模 型 的的药 物 分 布 容药 物 分 布 容积 与 体 内 药积 与 体 内 药量量 X和血药浓和血药浓度度 C之间的关之间的关系系影响药物的分布容积的因素影响药物的分布容积的因素 大小取决于其大小取决于其脂溶性脂溶性、膜通透性膜通透性、组织分组织分配系数配系数及及药物与血浆蛋白等生物物质的结药物与血浆蛋白等生物物质的结合率合率等因素。等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。布较少，血药浓度高。3.消除速率常数（消除速率常数（K）和

14、）和消除半衰期（消除半衰期（t1/2）消除速率消除速率 药物从体内消除的一个速率常数药物从体内消除的一个速率常数 消除半衰期消除半衰期 指血药浓度下降一半所需的时间指血药浓度下降一半所需的时间 两者比较两者比较 都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用多用t1/2来反映药物消除的快慢来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药它是临床制定给药方案的主要依据之一。方案的主要依据之一。半衰期和消除速率常数之间的关系半衰期和消除速率常数之间的关系4血药浓度曲线下面积（血药浓度

15、曲线下面积（AUC）5.生物利用度（生物利用度（F）生物利用度生物利用度 指药物经血管外给药后，药物被吸收进入指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为生物利用度可以分为绝对生物利用度绝对生物利用度和和相相对生物利用度对生物利用度，前者主要用于比较两种给，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异。两种制剂的吸收差异。式中式中AUCT和和AUCR 分别为服用受试制剂和参比制剂分别为服用受试

16、制剂和参比制剂的血药曲线下面积，的血药曲线下面积，DT和和DR分别为受试制剂和参比分别为受试制剂和参比制剂的剂量制剂的剂量。式中式中AUCiv和和AUCext分别为静注给药和血管外分别为静注给药和血管外给药后的血药曲线下面积，给药后的血药曲线下面积，Div和和Dext分别为分别为静注和血管外给药后的剂量。静注和血管外给药后的剂量。6.清除率（清除率（Cl）清除率清除率 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为分布容积数，其单位为L/h或或 L/h/kg表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药

17、物从体内消除的另一个重要的参数。物从体内消除的另一个重要的参数。Cl=k Vd 清除率清除率Cl与消除速率常数与消除速率常数k和分布容积之间的关系和分布容积之间的关系 一一.单剂量给药动力学单剂量给药动力学（一）静注给药动力学（一）静注给药动力学 1模型的建立及其动力学特征模型的建立及其动力学特征单室模型静注给药模型示意图单室模型静注给药模型示意图第四节第四节 单室模型单室模型单室模型静注给血药浓度单室模型静注给血药浓度-时间曲线时间曲线2药动学参数的估算上述方程经线性回归即可求得该直线的斜上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为率为-k/2.303，截距为，截距为logC0，从其斜率我，从其

18、斜率我们可求得消除速率常数们可求得消除速率常数k，从其截距我们可，从其截距我们可求得给药后瞬时间的血药浓度求得给药后瞬时间的血药浓度C0。（二）静脉滴注给药动力学（二）静脉滴注给药动力学 静脉滴注亦称静脉输注，是药物以恒速静静脉滴注亦称静脉输注，是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血药浓度脉滴注给药的一种方式，血药浓度C随时随时间的增加而递增，直至达到稳态间的增加而递增，直至达到稳态Css单室模型静脉滴注给药模型示意图单室模型静脉滴注给药模型示意图K0为滴注速率，为滴注速率，X为体内药量，为体内药量，K为一级消除速为一级消除速率常数率常数根据上述模型列出微分方程：将将 X=VC 关系式代入后得

19、关系式代入后得药物以恒定速度静脉滴注给药后，其血药药物以恒定速度静脉滴注给药后，其血药浓度浓度-时间曲线时间曲线13-9图图所示所示（13-23）所以，所以，（13-24）（13-25）如以如以t 的个数的个数n来表示时间，则上式变为来表示时间，则上式变为两边取对数并整理得两边取对数并整理得（13-26）（13-27）(2)从从4-20式可以看出，稳态水平高低取决式可以看出，稳态水平高低取决于滴注速率，于滴注速率，Css与与k0正比关系。正比关系。（1）达稳态后停止滴注）达稳态后停止滴注达稳态后停止滴注血药浓度变化可用下式表示达稳态后停止滴注血药浓度变化可用下式表示（13-29）式中式中 t为

20、滴注结束后时间，两边取对数为滴注结束后时间，两边取对数（13-30）上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为截距为logk0/Vk，从其斜率我们可求得消除速率常数，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积从其截距我们可求得分布容积V。(2)达稳态前停止滴注达稳态前停止滴注 达稳态前停止滴注后血药浓度变化可用下达稳态前停止滴注后血药浓度变化可用下式表示式表示（13-31）式中式中 t为滴注后时间，为滴注后时间，T 为滴注时间，两边取对数为滴注时间，两边取对数（13-32）上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为上

21、述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为截距为logk0/Vk，从其斜率我们可求得消除速率常数，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积从其截距我们可求得分布容积V。第五节第五节 重复给药重复给药图图 13-10 静注重复多次给药后的药时曲线静注重复多次给药后的药时曲线（2）稳态时最大血药浓度）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度和最小血药浓度(Cmin)ss此时血药浓度的变化可用下式表示此时血药浓度的变化可用下式表示（3）稳态时的平均血药浓度）稳态时的平均血药浓度（4）稳态水平分数）稳态水平分数 药物浓度达到稳态水平的某一分数药物浓度达到

22、稳态水平的某一分数fss，可按下式，可按下式估算估算式中式中 C 和和C分别为第分别为第n次给药的坪浓度和稳态时次给药的坪浓度和稳态时的坪浓度的坪浓度两边取对数得两边取对数得（5）负荷剂量）负荷剂量（6）积累系数）积累系数 R2.血管外途径多剂量给药动力学血管外途径多剂量给药动力学 一、基本概念及其研究目的一、基本概念及其研究目的第六节第六节 药物动力学在药物动力学在临床药学中的应用临床药学中的应用二、哪些药物需要进行血药浓度监测二、哪些药物需要进行血药浓度监测 某些药物的某些药物的毒性较小毒性较小，最小中毒浓度远最小中毒浓度远高于有效浓度高于有效浓度，不需要进行血药浓度监测，不需要进行血药浓

23、度监测 对一些毒性较大的药物，且影响其吸收对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况下，则必须进行或消除的因素较多的情况下，则必须进行血药浓度检测和剂量调整。如，狄戈辛、血药浓度检测和剂量调整。如，狄戈辛、苯妥因、利多卡因等。苯妥因、利多卡因等。三血药浓度变化的影响因素三血药浓度变化的影响因素来自于药物来自于药物药物的化学结构、理化性质、药物的化学结构、理化性质、剂型因素等决定了药物的吸收速剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征内的分布和消除特征而患者的种族、性别、年龄、而患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素

24、、遗传身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程。物在体内的处置过程。来自于患者本身来自于患者本身四临床药物动力学的研究四临床药物动力学的研究内容和研究方法内容和研究方法 研究内容研究内容 可以采用不同的可以采用不同的血药浓度监测方法血药浓度监测方法，和，和采用采用不同的剂量调整手段不同的剂量调整手段，工作中应根据本单位的实，工作中应根据本单位的实际情况而定。际情况而定。五临床血药浓度监测五临床血药浓度监测2.肌酐清除率与药物消除速肌酐清除率与药物消除速率常数的关系率常数的关系 肌酐肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一是肌肉在正常的能

25、量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率肌酐的清除率就等于肾小球滤过率，其，其数值应与药物的肾消除速率常数成正比。数值应与药物的肾消除速率常数成正比。上式中上式中CLcr代表肌酐清除率，代表肌酐清除率，cr为肌酐（为肌酐（creatinine）的缩写，的缩写，a为常数。为常数。（二）肌酐清除率的测定方法（二）肌酐清除率的测定方法 肌酐清除率的测定方法较多，如可以测定肌酐清除率的测定方法较多，如可以测定

26、出出 24 小时肌酐的小时肌酐的累积尿排泄量累积尿排泄量，进一步，进一步求出肌酐的清除速度和清除率，但该法用求出肌酐的清除速度和清除率，但该法用时较长，使用不便。时较长，使用不便。临床上常采用测定血清中肌酐浓度临床上常采用测定血清中肌酐浓度根据经根据经验公式来算出肌酐清除率验公式来算出肌酐清除率。经经验验公公式式（三）给药剂量的调整方法（三）给药剂量的调整方法 计算出病人消除速率常数计算出病人消除速率常数k后，可与正常后，可与正常人相比得出要调整的剂量。人相比得出要调整的剂量。病人的消除速率常数比正常人小，所病人的消除速率常数比正常人小，所以计算出病人的剂量小于正常人，从以计算出病人的剂量小于

27、正常人，从而可使血药浓度维持在正常水平。而可使血药浓度维持在正常水平。（一）药物制剂的生物利用度（一）药物制剂的生物利用度 是衡量药物制剂中主药成分进入血液循是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环环速率速率和和程度程度的一种量度。的一种量度。同一种药物，不同的制剂同一种药物，不同的制剂，生物利用度，生物利用度是不同的。是不同的。同一制剂，不同厂家产品同一制剂，不同厂家产品的生物利用度的生物利用度往往也是不同的往往也是不同的 甚至同一厂家的制剂，不同的生产批次甚至同一厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性物疗效和安全性第

28、七节第七节 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性 制剂的生物利用度是评价药物制制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一剂的质量标准项目之一（1）指导药物制剂的研制和生产；）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；）指导临床合理用药；（3）寻找药物无效或中毒的原因；）寻找药物无效或中毒的原因；（4）提供评价药物处方设计合理性的依据）提供评价药物处方设计合理性的依据（二）生物等效性评价（二）生物等效性评价 生物等效性评价生物等效性评价 是基于与是基于与已有上市已有上市的相应的的相应的同种类型同种类型制剂制剂的比较。的比较。是指两个不同的制剂（但其成分、制是指两个不同的制剂

29、（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，上的比较，即在一定的概率水平上，仿制仿制制剂与被仿制的制剂制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。数的差异是否在规定的允许范围内。在进行制剂的生物利用度和生物等效性评在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数：价时，主要考虑下列三个参数：1.血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积（area under the curve,AUC）2.血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间（peak Time,Tmax）3.血浆药物峰浓度血浆药物峰浓度（peak concentration,Cmax）