第十二章 抗癌药物课件讲义.ppt

1、氮芥类是氮芥类是-氯乙胺类化合物。具有以下通式：氯乙胺类化合物。具有以下通式：RNCH2CH2CH2CH2ClClSCH2CH2CH2CH2ClCl氮芥氮芥芥子气芥子气载体部分：载体部分：决定药物在体内决定药物在体内的代谢、吸收，影响的代谢、吸收，影响药物的毒性。药物的毒性。烷基化部分：烷基化部分：抗肿瘤活性的抗肿瘤活性的功能团。功能团。氮芥类作用机理：氮芥类作用机理：作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。亡。脂肪氮芥：脂肪氮芥：氮原子碱性较强，在游离状态和生理氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易

2、和）时，易和位的氯原位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridiniumion）。乙撑亚铵正）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。NC H2C H2C lC H2C H2C lRC l-RNC H2C H2C l+X-RNC H2C H2XC H2C H2C l+NRC l-C H2C H2XRNC H2C H2YC H2C H2XY-快慢脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。RNCH2CH2CH

3、2CH2ClClR为脂肪基时，脂肪氮芥的烷化历程为为脂肪基时，脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。氮氮芥芥类类典典型型药药物物盐酸氮芥（盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）化学名：化学名：N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。结构改造，降低有效，选择性差，毒性很大。结构改造，降低N原原子上电子云密度。子上电子云密度。CH3NCH2CH2CH2CH2C

4、lClArNCH2CH2CH2CH2ClCl芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：瘤活性较弱，毒性较低。反应

5、如下：芳香氮芥，芳香氮芥，R=芳烃基：芳烃基：苯氮芥苯氮芥NCH2CH2ClCH2CH2Cl芳香氮芥烷基化亲核反应（芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：）：X、Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-ArArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。化学名：化学名：N-甲酰

6、甲酰-对对-【双双(2-氯乙基氯乙基)氨基氨基】苯丙氨酸苯丙氨酸对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的。苯丙氨酸是主动吸收的。NHCHOC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2氮甲氮甲美法伦美法伦NH2嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为载体。载

7、体。乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘氮芥基团磷酰化：氮芥基团磷酰化：特点：特点：a、体外无活性的前药。体外无活性的前药。b、磷酰基的吸电子作用，、磷酰基的吸电子作用，N电子云密度降低。电子云密度降低。c、筛选出环磷酰胺类抗癌药物、筛选出环磷酰胺类抗癌药物(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。是目前广泛应用的氮芥类药物。RNCH2CH2CH2CH2ClCl(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO O环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺氯环磷酰胺(C Cl lC CH H2 2

8、C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO OO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO OC Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NO OO OP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP-N，N-双双-（-氯乙基）氯乙基）-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环己烷磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。氧化物一水合物。ClH2CH2CNClH2

9、CH2CPNHOOH2O性质；性质；环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。瘤活性，进入体内后经肝脏活化发

10、挥作用。药学性质：药学性质：本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻腺癌、卵巢癌、鼻癌也有效。毒性较小。癌也有效。毒性较小。环磷酰胺合成：环磷酰胺合成：氮芥类由于转变为乙烯亚胺发挥作用，因此合成了一系氮芥类由于转变为乙烯亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙烯亚胺衍生物。从代谢产物中发现药物新结构。列乙烯亚胺衍生物。从代谢产物中发现药物新结

11、构。NNPNR为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用子基团取代，以达到降低其毒性的作用代表药物：代表药物：NNPNONNPNS替哌替哌噻替哌噻替哌Thiotepa噻替哌：噻替哌：体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效。酶系代谢生成替派而起效。苯醌类乙撑亚胺类苯醌类乙撑亚胺类OONNOOCH3OOCH3亚胺醌（癌

12、抑散）Solaziquone三亚胺醌TriaziquoneOONNNH醌类化合物可以干扰酶系统的氧化还原过程，能够抑醌类化合物可以干扰酶系统的氧化还原过程，能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂；连接亚乙基亚胺，氮原子电子云密制肿瘤细胞的有丝分裂；连接亚乙基亚胺，氮原子电子云密度降低，毒性降低。得到多种临床药物。如：度降低，毒性降低。得到多种临床药物。如：1.3磺酸酯类磺酸酯类非氮芥类，双功能烷基化剂非氮芥类，双功能烷基化剂。C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3白消安：白消安：1，4-丁

13、二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯化学性质：化学性质：本品加本品加NaOH水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。药学性质：药学性质：本品口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞性白血本品口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞性白血病，优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑病，优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。制。作用机理：作用机理：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞生长。硫酸二甲酯剧毒。生

14、长。硫酸二甲酯剧毒。1.4亚亚硝硝基基脲脲类（类（Nitrosoureas）基本结构：基本结构：-氯乙基亚硝基脲结构。氯乙基亚硝基脲结构。RNCH2CH2CH2ClCH2Cl此类药物由于此类药物由于-氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。抑制。NC lON HN ORClNNClONOH123作用机理：作用机理：N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳的存

15、在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理定，在生理pH条件下发生分解，破坏条件下发生分解，破坏DNA的结构。的结构。亚硝基脲类典型药物亚硝基脲类典型药物C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NC CO ON NH HR RN NO OR RC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H3 3N NN NC CH H3 3N NH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HO OH HO OC CH H3 3O OO OH H卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀：水溶性好，毒雷莫司汀：水溶性好，毒性较小

16、。性较小。环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：1.5多元醇类多元醇类NHO二溴甘露醇：治疗二溴甘露醇：治疗白血病。白血病。二溴卫茅醇：治疗胃癌、二溴卫茅醇：治疗胃癌、肺癌、结直肠癌等。肺癌、结直肠癌等。双脱水卫茅醇：脂溶性好，双脱水卫茅醇：脂溶性好，能通过能通过BBB,是二溴卫茅醇代是二溴卫茅醇代谢产物，药效强谢产物，药效强3倍。倍。C CO OH

17、HH HC CC CH HC CO OH HH HC CH H2 2B Br rO OH HO OH HH HB Br rC CH H2 2B Br rC CH H2 2H HO OH H O OH HC CH H2 2B Br rH HO OH HC CC CH HC CH HO OH HC CO OH HO OH HC CH H2 2C CO OC CH HC CC CH HC CH H2 2O OH HH H1.6三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类NHNCONH2NNNCH3CH3达卡巴嗪本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。基叠氮。N

18、HNCONH2NNNHCH3CH2O+NHNCONH2NNNCH2CH3OHMATCNHNCONH2NH2CH3N+N+1.7肼类烷基化剂肼类烷基化剂本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲基叠氮。基叠氮。CONHCHCH3CH3CH2NHNHCH3HCl丙卡巴肼CONHCHCH3CH3CH2N+N烷基化剂+CH3N+N烷基化剂2金属铂配合物金属铂配合物作用机理：作用机理：金属铂配合物类药物的基本构效关系金属铂配合物类药物的基本构效关系结构改造结构改造3博来霉素抗生素类博来霉素抗生素类4 4 作用于作用于DNADNA拓扑异构酶的药物拓扑异构酶

19、的药物 属于直接作用于属于直接作用于DNADNA的药物。的药物。植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异拓扑异构酶构酶I，使，使DNA复制、转录受阻，使复制、转录受阻，使DNA断裂。断裂。4.1作用于作用于Topo的药物（抗肿瘤生物碱）的药物（抗肿瘤生物碱）缺点：毒性大，水溶性小。结构改造。缺点：毒性大，水溶性小。结构改造。NNH(OH)HHOOH5C2OHO（羟基）喜树碱NNR1R2R3OOH5C2OHOR1R2R3HHH喜树碱NNCOO

20、HEtOHOHHEt伊立替康SN-38拓扑替康HCH2(H3C)2NCH3改造药物水溶性，降低毒性。改造药物水溶性，降低毒性。嵌入性抗肿瘤药物：嵌入性抗肿瘤药物：药物插入细胞药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使双螺形成可逆结合，使DNA与与TopoII形成复合物僵化，形成复合物僵化，使使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。断裂达到治疗肿瘤目的。4.2作用于作用于TopoII的药物的药物1写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、噻替哌噻替哌、卡莫司汀、丙卡巴肼、顺铂、卡莫司汀、

21、丙卡巴肼、顺铂、5FU、甲氨蝶呤。、甲氨蝶呤。2抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？3烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？4写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小类？它的毒性为什么较其它同类药物小?环磷酰胺在体内代环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。5写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？写出此类

22、药物的基本结构。类？写出此类药物的基本结构。6抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。作业题作业题7写出化学名为写出化学名为5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药的药名及化学结构式。的药名及化学结构式。8从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果？滴注给药，才能得到较好效果？9甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的那一类？试说明它的作甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的那一类？试说明它的作用机理。用机理。10写出化学名为写出化学名为Z-二氨二氯铂的药名，写出对它进行结构二氨二氯铂的药名，写出对它进行结构改造得到毒性较小的药物名称改造得到毒性较小的药物名称。11紫杉醇属于抗肿瘤药中的那一类？临床上主要用途是什么？紫杉醇属于抗肿瘤药中的那一类？临床上主要用途是什么？12合成药物：环磷酰胺、合成药物：环磷酰胺、5FU、甲氨蝶呤。、甲氨蝶呤。