第二十五章血液及造血系统药理课件.ppt

1、第二十五章第二十五章 血液及造血系统血液及造血系统药理药理第一节第一节 止血药和抗凝血药止血药和抗凝血药l血凝血凝与与纤溶纤溶 是一对矛盾是一对矛盾l生理情况下生理情况下 血凝血凝 纤溶纤溶l 保证血液流动性保证血液流动性l病理情况下病理情况下 平衡被破坏平衡被破坏l 则可导致则可导致l止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用（图溶过程而发挥作用（图27-1）动态平衡动态平衡出血性疾病出血性疾病血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病aa纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤溶酶原纤溶酶激活物激活物原UKPAMBASKaCa2+PLaCa2+PLCa2

2、+凝血系统纤溶系统aPL：血小板磷脂UK：尿激酶 SK：链激酶PAMBA：氨甲苯酸图25-1 凝血系统、纤溶系统及药物作用点内为维生素K促进生成的凝血因子内为肝素促进灭活的凝血因子激活或促进抑制 图27-1aaaaaCa2+PL Ca2+Ca2+PL纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物纤溶酶纤溶酶纤溶酶原纤溶酶原激活物激活物激活物原激活物原UKSKPAMBA凝血系统凝血系统纤溶系统纤溶系统内为维生素内为维生素K促进生成的凝血因子促进生成的凝血因子内为肝素促进灭活的凝血因子内为肝素促进灭活的凝血因子抑制抑制激活或促进激活或促进PL：血小板磷脂子：血小板磷脂子 UK

3、：尿激酶：尿激酶 SK：链激酶：链激酶 PAMBA：氨甲苯酸：氨甲苯酸图图27-1 凝血系统、纤溶系统及药物作用点凝血系统、纤溶系统及药物作用点l一、止血药一、止血药l一）促进凝血因子生成药一）促进凝血因子生成药l维生素维生素K（vitamin K）l K1 植物性食物如植物性食物如l 天然天然 菠菜、番茄等菠菜、番茄等 l K2 肠道细菌合成肠道细菌合成l维生素维生素Kl K3l 人工合成人工合成l K4 脂溶性脂溶性 需要需要胆汁协助吸收胆汁协助吸收水溶性水溶性 不需胆汁不需胆汁协助即可吸收协助即可吸收l药理作用药理作用l参与肝内凝血因子参与肝内凝血因子、的合成的合成。作为羧化酶的辅酶，促

4、使上述因子前体物质中的谷作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基氨酸残基-羧化，并通过羧化，并通过Ca2+连接磷脂表面，从连接磷脂表面，从而使这些因子具有凝血活性。而使这些因子具有凝血活性。l临床应用临床应用l1维生素维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血 梗阻性黄疸、胆瘘梗阻性黄疸、胆瘘及慢性腹泻及慢性腹泻等疾病，等疾病，早产儿、新生儿早产儿、新生儿及及长期服用长期服用广谱抗生素患者广谱抗生素患者l2凝血酶原过低的出血凝血酶原过低的出血 长期应用香豆素类、水长期应用香豆素类、水杨酸类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致杨酸类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血出血因肠道中缺乏胆

5、汁因肠道中缺乏胆汁肠道少菌肠道少菌使肠道大肠埃希菌受抑制，肠道维生素使肠道大肠埃希菌受抑制，肠道维生素K合成合成l3胆绞痛胆绞痛 维生素维生素K1或或K3肌注有解痉、止痛作肌注有解痉、止痛作用用l4用于解救杀鼠药用于解救杀鼠药“敌鼠钠敌鼠钠”等中毒等中毒 需大剂需大剂量静脉给药量静脉给药l不良反应不良反应l维生素维生素K1静脉注射过快可出现面部潮红、静脉注射过快可出现面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故以出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故以肌注为宜肌注为宜。口服维生素。口服维生素K3或或K4常引起恶心、常引起恶心、呕吐等胃肠反应。较大剂量维生素呕吐等胃肠反应。较大剂量维生素K3和和K4

6、可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及核黄疸。素血症及核黄疸。G-6-PD缺乏者也可诱发缺乏者也可诱发溶血。溶血。l酚磺乙胺（酚磺乙胺（etamsylate，止血敏），止血敏）l能促进血小板生成能促进血小板生成，增强血小板的聚集和粘附，增强血小板的聚集和粘附，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间l并能增强毛细血管的抵抗力，并能增强毛细血管的抵抗力，降低毛细血管通降低毛细血管通透性透性l作用迅速，维持时间长（作用迅速，维持时间长（46h）l用于用于防治手术出血防治手术出血、内脏出血内脏出血、血小板减少性血小板减

7、少性紫癜紫癜等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。l二）二）抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药l氨甲苯酸（氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic acid，PAMBA，对羧基苄胺、抗血纤溶，对羧基苄胺、抗血纤溶芳酸、止血芳酸）芳酸、止血芳酸）l药理作用药理作用l 纤溶酶原激活因子纤溶酶原激活因子l 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白l 纤维蛋白纤维蛋白l 降解产物降解产物（-）（-）大剂量大剂量作用强而持久作用强而持久l临床应用临床应用l1纤维蛋白溶解亢进所致出血纤维蛋白溶解亢进所致出血 如产后出血，如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、

8、肾上腺等手术肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。时的异常出血。l2链激酶和尿激酶过量所致出血链激酶和尿激酶过量所致出血 氨甲苯酸是氨甲苯酸是链激酶和尿激酶的拮抗药，使纤溶酶原不能转链激酶和尿激酶的拮抗药，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，故可止血。变为纤溶酶，故可止血。l不良反应不良反应l 毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用。l氨甲环酸（氨甲环酸（tranexamic acid，抗血纤，抗血纤溶环酸、止血环酸、凝血酸）溶环酸、止血环酸、凝血酸）l药理作用和临床应用同氨甲

9、苯酸。止血效果较药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等。头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等。l抑肽酶（抑肽酶（aprotinin）l为广谱蛋白酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激活为广谱蛋白酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激活因子，又能直接抑制纤溶酶。作用迅速而强大，因子，又能直接抑制纤溶酶。作用迅速而强大，可用于各种纤溶亢进引起的出血。本品还可抑可用于各种纤溶亢进引起的出血。本品还可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性，阻止胰腺中制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性，阻止胰腺中各种激活因子的作用，故可用于

10、防治胰腺炎。各种激活因子的作用，故可用于防治胰腺炎。毒性小，偶可引起过敏反应。毒性小，偶可引起过敏反应。l三）作用于血管的止血药三）作用于血管的止血药l垂体后叶素（垂体后叶素（pituitrin）l是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品l缩宫素（催产素）缩宫素（催产素）加压素加压素（抗利尿素）（抗利尿素）l垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药l药理作用药理作用l1止血止血 所含加压素能直接作用于血管平滑肌，所含加压素能直接作用于血管平滑肌，使使小动脉小动脉、小静脉小静脉及毛细血管收缩，尤内脏血及毛细血管收缩，尤内脏血管（管（肺血

11、管肺血管、肠系膜血管肠系膜血管），可使血流减少，），可使血流减少，静脉压降低，血小板易于在破裂血管处聚集形静脉压降低，血小板易于在破裂血管处聚集形成血栓而止血。成血栓而止血。l2抗利尿抗利尿 加压素可增加肾远曲小管和集合加压素可增加肾远曲小管和集合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作用。用。l临床应用临床应用l1用于用于肺咯血肺咯血及门脉高压引起的及门脉高压引起的上消化道出上消化道出血血。l2治疗治疗尿崩症尿崩症。l不良反应不良反应l 可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛、可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛、血压升高及过敏反应等。高血压及冠心病

12、患者血压升高及过敏反应等。高血压及冠心病患者禁用。禁用。l安特诺新（安特诺新（adrenosin，安络血），安络血）l 通透性降低通透性降低l主要促使毛细血管主要促使毛细血管l 断端回缩断端回缩l用于毛细血管性出血用于毛细血管性出血，如过敏性紫癜、鼻衄、，如过敏性紫癜、鼻衄、视网膜出血等。视网膜出血等。l本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精神病史或癫痫病史者慎用。神病史或癫痫病史者慎用。l四）凝血因子制剂四）凝血因子制剂l凝血因子复合物（凝血因子复合物（prothrombin complex concentrate）l是由健康人新鲜血浆分离而得，含有

13、凝血因子是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子、及少量其他血浆蛋白的混合制及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主要用于先天性凝血因子剂。主要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血缺乏的乙型血友病、肝脏疾病、香豆素类抗凝药过量及维生友病、肝脏疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素素K依赖凝血因子依赖凝血因子、缺乏所致的缺乏所致的出血。出血。l不良反应有发热，畏寒等过敏反应，可产生血不良反应有发热，畏寒等过敏反应，可产生血栓，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎栓，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎用。用。l抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin，抗甲种血友病因子、冻干人，

14、抗甲种血友病因子、冻干人凝血因子凝血因子）l含凝血因子含凝血因子及少量纤维蛋白原。主要用于甲及少量纤维蛋白原。主要用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗因子因子抗体所致严重出血。输注过快可引起头抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛，发热，荨麻疹。痛，发热，荨麻疹。l五）增加血小板的药物五）增加血小板的药物l重组人血小板生成素（重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rHu-TPO，特比澳）特比澳）l是通过是通过DNA重组技术生产，对巨核细胞生成的重组技术生产，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前

15、体细胞的繁殖和各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的繁殖和多倍体巨核细胞的发育成熟，从而明显升高血多倍体巨核细胞的发育成熟，从而明显升高血小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少，偶有发热、肌肉酸板减少症。不良反应较少，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。血液高凝状态疾病者禁用。l二、抗凝血药二、抗凝血药l一）体内、外抗凝血药一）体内、外抗凝血药l肝素（肝素（heparin）l肝素是从猪、牛肠粘膜或肺中提取的一种粘多肝素是从猪、牛肠粘膜或肺中提取的一种粘

16、多糖硫酸酯。分子量为糖硫酸酯。分子量为530kD，平均约，平均约12kD，带有带有大量阴电荷大量阴电荷（硫酸根约占（硫酸根约占40%），呈，呈强强酸性酸性。l体内过程体内过程l肝素为带大量阴电荷的大分子物质，不易通过肝素为带大量阴电荷的大分子物质，不易通过生物膜，生物膜，口服不吸收口服不吸收，皮下皮下注射血浆浓度较低，注射血浆浓度较低，肌肌内内注注射可致射可致局部血肿局部血肿，应避免使用。，应避免使用。静脉给静脉给药药，抗凝作用立即发生。主要留存在血液中，抗凝作用立即发生。主要留存在血液中，很少进入组织，在肝中破坏，极少以原形从肾很少进入组织，在肝中破坏，极少以原形从肾排出。半衰期随剂量增加而

17、延长，静注常用量排出。半衰期随剂量增加而延长，静注常用量半衰期为半衰期为12h。l药理作用药理作用l 1抗凝血体内抗凝血体内、外抗凝、外抗凝l 作用作用迅速而强大迅速而强大 l抗凝机制抗凝机制：是通过：是通过激活血浆中抗凝血酶激活血浆中抗凝血酶（AT-）所致。）所致。AT-是一种是一种2 球蛋白，可与凝血因子球蛋白，可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制这些因子，肝素与物并抑制这些因子，肝素与AT-结合后，可显结合后，可显著加速著加速AT-的抑制作用（达千倍以上）。的抑制作用（达千倍以上）。l 此外，肝素还可减少血小板的粘附性和聚集性。此

18、外，肝素还可减少血小板的粘附性和聚集性。l2其他其他降血脂降血脂促使脂蛋白酯酶从各组织促使脂蛋白酯酶从各组织释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗呈现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用。血管内膜增生等作用。l临床应用临床应用l1血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 用于深静脉血栓、肺栓塞、用于深静脉血栓、肺栓塞、脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。成与扩大。l2弥漫

19、性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DIC）早期应用早期应用，可，可防止微血栓形成，改善重要器官的供血，并避防止微血栓形成，改善重要器官的供血，并避免纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发免纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。性出血。l3其他其他 心血管手术、心导管检查、体外循环、心血管手术、心导管检查、体外循环、血液透析、器官移植、断肢再植等。血液透析、器官移植、断肢再植等。l不良反应不良反应l 过量可致自发性出血过量可致自发性出血 l轻度：停药即可轻度：停药即可l严重：静脉缓注肝素严重：静脉缓注肝素特殊解毒药特殊解毒药鱼精蛋白鱼精蛋白，1mg鱼 精 蛋 白 可 中 和鱼 精 蛋 白

20、可 中 和 1 0 0 单 位 肝 素，每 次 剂 量单 位 肝 素，每 次 剂 量 50mg。l部分病人（部分病人（5%）可发生短暂性）可发生短暂性血小板减少血小板减少l孕妇应用可引起孕妇应用可引起早产早产及及死胎死胎l长期应用长期应用（36个月）可引起个月）可引起骨质疏松骨质疏松和和自发性自发性骨折骨折。偶见过敏反应偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。如皮疹、药热、哮喘等。l禁忌证：禁忌证：肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡病、严重高血压、脑手术、脊髓手术、眼科手病、严重高血压、脑手术、脊髓手术、眼科手术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。

21、l低分子量肝素（低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）l指分子量低于指分子量低于6.5kD的肝素，可由普通肝素直的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。与肝素相比具有以下特点：选择性抑制与肝素相比具有以下特点：选择性抑制a活性，而对凝血酶（活性，而对凝血酶（a）及其他凝血因子的）及其他凝血因子的抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低了出血的危险。（肝素对凝血酶发挥作用，须了出血的危险。（肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和与凝血酶和AT-三者结合形成

22、复合物，对三者结合形成复合物，对la灭活则只需与灭活则只需与AT-结合。结合。LMWH分子较分子较短，不能与短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对物，因此主要对a发挥作用。发挥作用。LMWH抗凝血抗凝血因子因子a活性活性/抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为1.54.0，而，而普通肝素为普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子左右，分子量越低，抗凝血因子a活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。）对血小板功能影响较少，不易血的危险。）对血

23、小板功能影响较少，不易引起血小板减少症。引起血小板减少症。t1/2比肝素长比肝素长24倍，倍，静脉注射活性可维持静脉注射活性可维持12h，皮下注射每日，皮下注射每日1次次l即可。但使用即可。但使用LMWH时，仍应注意出血等不良时，仍应注意出血等不良反应的发生。反应的发生。l临床常用的临床常用的LMWH有有替地肝素替地肝素（tedelparin）、）、依诺肝素依诺肝素（enoxaparin）、）、弗希肝素弗希肝素（fraxiparin）、）、洛吉肝素洛吉肝素（logiparin）、）、洛莫肝素洛莫肝素（lomoparin）等。）等。l替地肝素替地肝素适用于深部静脉血栓或术后引起的血适用于深部静脉

24、血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。栓栓塞性疾病。依诺肝素依诺肝素分子质量为分子质量为3.55.5kD，主要用于深部静脉血栓、外科，主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如膝，髋关节更换手术）术手术和整形外科（如膝，髋关节更换手术）术后静脉血栓形成的防治、血液透析时防止体外后静脉血栓形成的防治、血液透析时防止体外循环凝血的发生。此药较少发生出血，如误入循环凝血的发生。此药较少发生出血，如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重出血，可用静脉或大剂量皮下注射可引起严重出血，可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白对抗。l藻酸双酯钠（藻酸双酯钠（alginic sodium diester，多糖硫酸酯）多糖硫酸酯）l

25、其抗凝作用相当肝素的其抗凝作用相当肝素的1/31/2。尚有降低。尚有降低血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善微循环作血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善微循环作用。除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂用。除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂血症及不稳定型心绞痛。血症及不稳定型心绞痛。l水蛭素（水蛭素（hirudin）l是水蛭唾液中抗凝成分，含是水蛭唾液中抗凝成分，含65个氨基酸残基，个氨基酸残基，分子量约为分子量约为7Kd。是强效、特异的凝血酶抑制是强效、特异的凝血酶抑制剂剂。它以。它以1 1分子比直接与凝血酶的催化位点分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝和阴离子外位点

26、结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。现已用基因重组水蛭素，从而抑制血栓形成。现已用基因重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和水蛭素作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易l透过血脑屏障。主要以原形经肾脏迅速排出，透过血脑屏障。主要以原形经肾脏迅速排出，t1/2约约1h。临床主要用于预防术后血栓形成、。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后

27、再狭窄、不稳定型心绞痛、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液、血液透析及体外循环等。肾衰患者慎用。透析及体外循环等。肾衰患者慎用。l二）二）体内抗凝血药体内抗凝血药l香豆素类香豆素类l是一类含有是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质。常羟基香豆素基本结构的物质。常用药物有用药物有华法林华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）、，苄丙酮香豆素）、双香豆素双香豆素（dicoumarol）、）、醋硝香豆素醋硝香豆素（acenocoumarol，硝苄丙酮香豆素、新抗，硝苄丙酮香豆素、新抗凝）凝）l它们的药理作用和临床用途基本相

28、同，仅所用它们的药理作用和临床用途基本相同，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。剂量、作用快慢和维持时间长短不同。图图27-2l华法林（华法林（warfarin，苄丙酮香豆素），苄丙酮香豆素）l体内过程体内过程l口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快而完全，故应用最广泛。在血中绝大部分与血而完全，故应用最广泛。在血中绝大部分与血浆蛋白结合。浆蛋白结合。1224h生效，生效，13天达峰，一天达峰，一般可持续般可持续47天。经肝代谢，但醋硝香豆素大天。经肝代谢，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。部分以原形经肾排出。l药理作用药理作用l 体内抗凝体内抗凝

29、 缓慢、持久缓慢、持久l机制：化学结构与机制：化学结构与VK相似，相似，竞争性拮抗竞争性拮抗VK，使肝内凝血因子使肝内凝血因子、的合成受阻。的合成受阻。l对巳合成的凝血因子无影响，故对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药无效体外用药无效。口服口服1224h生效，生效，3天作用达高峰，可维天作用达高峰，可维34天天因口服需待凝血因子因口服需待凝血因子、耗竭后才显耗竭后才显效，故生效慢，停药后需待新的凝血因子效，故生效慢，停药后需待新的凝血因子、恢复至一定水平后作用才消失，故维持时恢复至一定水平后作用才消失，故维持时间持久间持久l临床应用临床应用l 主要用于防治血栓栓塞性疾病主要用于防治血栓栓塞性疾

30、病可防止血栓形可防止血栓形成与发展成与发展l优点优点：口服有效，作用时间较长，价廉：口服有效，作用时间较长，价廉l缺点缺点：显效慢，难以急需；作用过于持久，不易：显效慢，难以急需；作用过于持久，不易控制控制l治疗开始治疗开始13天常与肝素合用天常与肝素合用l使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶原时使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶原时间（间（PT）维持在）维持在1824秒（正常值为秒（正常值为12秒）秒）l不良反应不良反应l 过量过量自发性出血自发性出血 停药停药 并用大量并用大量维生素维生素K对抗对抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子因子l其他不良

31、反应有其他不良反应有胃肠反应胃肠反应、过敏过敏、致畸致畸等等l罕见罕见“华法林诱导的皮肤坏死华法林诱导的皮肤坏死”，通常发生在，通常发生在用药后用药后37天内天内l禁忌证同肝素禁忌证同肝素l三）三）体外抗凝血药体外抗凝血药l枸橼酸钠（枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠），柠檬酸钠）l作用、用途作用、用途l 体外抗凝体外抗凝l枸橼酸根离子枸橼酸根离子+Ca2+血浆血浆 可溶性络合物可溶性络合物 l 难解离难解离l 血血Ca2+抗凝血抗凝血l仅用于仅用于体外血液保存体外血液保存 2.5%-10ml/100mll不良反应不良反应l 大量输血大量输血(1 000ml)或输血速度过快时，机

32、或输血速度过快时，机体不能及时氧化枸橼酸根离子，可引起血体不能及时氧化枸橼酸根离子，可引起血Ca2+，导致心功能不全、血压降低、手足抽，导致心功能不全、血压降低、手足抽搐。新生儿及幼儿因酶系统发育不健全，输血搐。新生儿及幼儿因酶系统发育不健全，输血时容易发生，必要时可应用时容易发生，必要时可应用钙盐钙盐防治。防治。第二节第二节 抗血小板药和纤维蛋白溶解抗血小板药和纤维蛋白溶解药药l一、抗血小板药一、抗血小板药l抗血小板药抗血小板药是一类抑制血小板粘附、聚集和释是一类抑制血小板粘附、聚集和释放功能的抗血栓形成药。放功能的抗血栓形成药。l阿司匹林（阿司匹林（aspirin）l小剂量小剂量时时抑制抑

33、制血小板中的血小板中的前列腺素合成酶前列腺素合成酶，使，使血栓素血栓素A2（TXA2）合成减少）合成减少，但不抑制血管，但不抑制血管内皮中的前列腺素合成酶，故不影响内皮中的前列腺素合成酶，故不影响PGI2的的合成，因此抑制血小板的功能，防止血栓形成。合成，因此抑制血小板的功能，防止血栓形成。对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病效效果肯定；对果肯定；对急性心肌梗死或不稳定型心绞痛急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患患者，可降低再梗死率及死亡率；对者，可降低再梗死率及死亡率；对一过性脑缺一过性脑缺血血也可减少发生率及死亡率。也可减少发生率及死亡率。l利多格雷（利多

34、格雷（ridogrel）l利多格雷利多格雷是强大的是强大的TXA2合成酶抑制剂合成酶抑制剂，并兼并兼有中度有中度TXA2受体阻断作用受体阻断作用，可直接干扰，可直接干扰TXA2的合成，拮抗的合成，拮抗TXA2的作用。用于心肌梗死、的作用。用于心肌梗死、心绞痛及缺血性脑卒中的治疗，对血小板血栓心绞痛及缺血性脑卒中的治疗，对血小板血栓及冠脉血栓的作用比阿司匹林及水蛭素更有效，及冠脉血栓的作用比阿司匹林及水蛭素更有效，不良反应较轻，如胃肠反应等。不良反应较轻，如胃肠反应等。l奥扎格雷（奥扎格雷（ozagrel）l奥扎格雷可奥扎格雷可抑制抑制TXA2合成酶合成酶，抗血小板聚集，抗血小板聚集，并具有解除

35、血管痉挛的作用并具有解除血管痉挛的作用。能抑制脑血栓形。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。用于蛛网膜下腔出血手术后成和脑血管痉挛。用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。有出血血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。有出血倾向。倾向。l双嘧达莫（双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁），潘生丁）l能能抑制血小板内磷酸二酯酶，使抑制血小板内磷酸二酯酶，使cAMP降解降解；抑制抑制血管内皮细胞及红细胞对血管内皮细胞及红细胞对腺苷的摄取腺苷的摄取，血，血浆浆腺苷浓度腺苷浓度并激活腺苷环化酶并激活腺苷环化酶，使，使血小板内血小板内cAMP含量含量，从而抑制，从而抑制Ca2+的活化，的活化，

36、血小板血小板的粘附、聚集及释放功能；的粘附、聚集及释放功能；内源性内源性PG活性活性；轻度抑制血小板轻度抑制血小板PG合成酶合成酶，使，使TXA2生成生成。可与阿司匹林合用可与阿司匹林合用预防血栓栓塞性疾病预防血栓栓塞性疾病，也可，也可与华法林合用与华法林合用预防心脏瓣膜置换术后血栓形成预防心脏瓣膜置换术后血栓形成。l噻氯匹啶（噻氯匹啶（ticlopidine）l为一强效血小板抑制剂。为一强效血小板抑制剂。能抑制能抑制ADP、花生四、花生四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集和释放起的血小板聚集和释放，防止血栓形成和发展。，防止血栓形成

37、和发展。用于用于预防急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉预防急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉栓塞性疾病栓塞性疾病。l前列环素（前列环素（prostacyclin，依前列醇），依前列醇）l可可激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶而使而使cAMP浓度增高，能浓度增高，能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与释放，有抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与释放，有扩张血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳扩张血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳定，半衰期仅定，半衰期仅23min。静滴用于急性心肌梗静滴用于急性心肌梗死、外周闭塞性血管疾病死、外周闭塞性血管疾病等。等。l血小板糖蛋白血小板糖蛋白(GP)b/a受体阻断药受体阻断

38、药lGPb/a受体是引起血小板聚集的粘附蛋白受体是引起血小板聚集的粘附蛋白的特异性的识别、结合位点，因此阻断的特异性的识别、结合位点，因此阻断GPb/a受体即可有效抑制各种诱导剂激活受体即可有效抑制各种诱导剂激活血小板聚集。血小板聚集。阿昔单抗阿昔单抗（abciximab）是这）是这类药物中第一个用于临床的药物，主要作为施类药物中第一个用于临床的药物，主要作为施行血管成形术等手术患者的辅助药，通常与阿行血管成形术等手术患者的辅助药，通常与阿司匹林或肝素合用司匹林或肝素合用 l二、纤维蛋白溶解药（二、纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs，溶栓药），溶栓药）l纤维蛋白溶解药是一类能

39、使纤溶酶原转变为纤纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物。物。l链激酶（链激酶（streptokinase，SK，溶栓酶），溶栓酶）l链激酶是从链激酶是从C组组溶血性链球菌培养液中制取溶血性链球菌培养液中制取的一种蛋白质，目前已能用的一种蛋白质，目前已能用DNA重组技术生产。重组技术生产。l药理作用药理作用l 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白l l 纤维蛋白纤维蛋白l 降解产物降解产物l对于形成已久并已经机化的血栓则无溶解作用对于形成已久并已经机化的血栓则无溶解作用结合结合溶栓溶栓链激酶链激酶链

40、激酶链激酶-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物（+）l临床应用临床应用l 临床用于临床用于治疗急性血栓栓塞性疾病治疗急性血栓栓塞性疾病如肺栓塞、如肺栓塞、深静脉栓塞、脑栓塞、眼底血管栓塞和深静脉栓塞、脑栓塞、眼底血管栓塞和急性心急性心肌梗死肌梗死等。但须等。但须早期用药早期用药，血栓形成不超过血栓形成不超过6h疗效最佳疗效最佳。l链激酶可影响循环中纤维蛋白原和其他凝血因链激酶可影响循环中纤维蛋白原和其他凝血因子（子（和和），介导低纤维蛋白原血症和加重），介导低纤维蛋白原血症和加重出血倾向。故在应用链激酶时，避免同时应用出血倾向。故在应用链激酶时，避免同时应用抗凝血药和抗血小板药。抗凝血药和抗血小板药

41、。l不良反应不良反应l主要是易引起自发性出血主要是易引起自发性出血，可表现为皮肤、粘，可表现为皮肤、粘膜出血，偶发颅内出血，可静脉注射膜出血，偶发颅内出血，可静脉注射抗纤维蛋抗纤维蛋白溶解药白溶解药氨甲苯酸等解救氨甲苯酸等解救。因有抗原性，可引。因有抗原性，可引起皮疹、畏寒、发热等起皮疹、畏寒、发热等过敏反应过敏反应，在应用前先，在应用前先用用H1受体阻断药异丙嗪受体阻断药异丙嗪或或地塞米松地塞米松可减少发生。可减少发生。出血性疾病、出血性疾病、严重高血压、消化性溃疡、有脑严重高血压、消化性溃疡、有脑出血史或近期手术史者出血史或近期手术史者禁用禁用。l尿激酶（尿激酶（urokinase，UK）

42、l是由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原是由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能性。能直接激活纤溶酶原变为纤溶酶直接激活纤溶酶原变为纤溶酶，使已形，使已形成的纤维蛋白溶解。临床应用同链激酶，因价成的纤维蛋白溶解。临床应用同链激酶，因价格昂贵，格昂贵，主要用于对链激酶过敏或耐受者主要用于对链激酶过敏或耐受者。主。主要不良反应为要不良反应为自发性出血自发性出血，应定时检测血凝情，应定时检测血凝情况。况。l阿尼普酶（阿尼普酶（anistreplase）l又名茴香酰化纤溶酶原又名茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复活物链激酶激活剂复活物（APSAC）。为）。为链激酶与赖氨酸纤溶酶原以链激酶与赖氨酸

43、纤溶酶原以1 1的比例形成的第二代溶栓药的比例形成的第二代溶栓药。赖氨酸纤溶。赖氨酸纤溶酶原的活性中心暂时被封闭。进入血液的阿尼酶原的活性中心暂时被封闭。进入血液的阿尼普酶弥散到血栓纤维蛋白表面，通过复合物的普酶弥散到血栓纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心部位与纤维蛋白结合，赖氨酸纤溶酶原活性中心部位与纤维蛋白结合，缓慢去茴香酰化，活性部位重新开放，激活血缓慢去茴香酰化，活性部位重新开放，激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶，溶解栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶，溶解血栓。阿尼普酶选择性纤维蛋白溶栓作用血栓。阿尼普酶选择性纤维蛋白溶栓作用l强，很少引起全身性纤溶活性增强。一

44、次静脉强，很少引起全身性纤溶活性增强。一次静脉注射即可。血浆注射即可。血浆t1/2为为90105min。l临床用于发病临床用于发病6h内的急性心肌梗死患者的血管内的急性心肌梗死患者的血管再通。不良反应有出血、过敏及血压下降等。再通。不良反应有出血、过敏及血压下降等。l重组葡激酶（重组葡激酶（staphylokinase，SAK）l是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异性溶解血栓的酶类物质，现已能用异性溶解血栓的酶类物质，现已能用DNA重组重组技术制备。葡激酶技术制备。葡激酶与血栓中的纤溶酶原有较高与血栓中的纤溶酶原有较高的亲和力的亲和力，在血栓部位与

45、纤溶酶原结合，激活，在血栓部位与纤溶酶原结合，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。临床纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反应与链激酶相似，但免疫原性比链激酶强。应与链激酶相似，但免疫原性比链激酶强。l重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）l内源性内源性t-PA由血管内皮产生，目前已用由血管内皮产生，目前已用DNA重组重组技术制备。是一种含技术制备。是一种含527个氨基酸的糖蛋白，静个氨基酸的糖

46、蛋白，静注后迅速从血中消除（需滴注），主要在肝内代注后迅速从血中消除（需滴注），主要在肝内代谢。谢。lrt-PA的特点的特点：激活血栓中已与纤维蛋白结合的：激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解血栓，对循纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解血栓，对循环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌梗死和肺梗死（梗死和肺梗死（6h内，越早效果越好）。剂量过内，越早效果越好）。剂量过大也引起出血。大也引起出血。l瑞特普酶（瑞特普酶（reteplase）l为为第三代溶栓药第三代溶栓药，是通过基因重组技术，改良，是通过基因重组技术，改良天然溶栓药的

47、结构，提高选择性溶栓效果，半天然溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。衰期延长，减少用药剂量和不良反应。l瑞特普酶有以下瑞特普酶有以下优点优点：溶栓疗效高，生效快，：溶栓疗效高，生效快，耐受性好；生产成本低，给药方法简便，不耐受性好；生产成本低，给药方法简便，不需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。减少症，有出血倾向患者慎用。第三节第三节 抗贫血药抗贫血药l贫血贫血是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量低是指循环血液中

48、红细胞数或血红蛋白量低于正常值。于正常值。l贫血的类型及治疗的药物贫血的类型及治疗的药物l 缺铁性贫血缺铁性贫血 铁剂铁剂l 叶酸叶酸l 巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血l 维生素维生素B12l 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 中西医结合中西医结合 l一、铁制剂一、铁制剂l临床上常用的铁制剂有临床上常用的铁制剂有硫酸亚铁硫酸亚铁（ferrous sulfate）、）、葡萄糖酸亚铁葡萄糖酸亚铁（ferrous gluconate)、富马酸亚铁富马酸亚铁（ferrous fumarate）、）、枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）、）、右旋糖酐铁右旋糖酐铁（iron

49、 dextran）、）、山梨醇铁山梨醇铁（iron sorbitex）等。）等。l铁含量及作用铁含量及作用l 65%血红蛋白血红蛋白 l 30%贮存铁贮存铁 l 3%肌红蛋白肌红蛋白 l 2%组织酶组织酶正常正常成人成人体内体内含铁含铁总量总量4g以铁蛋白和含铁血黄以铁蛋白和含铁血黄素形式存在于肝、脾、素形式存在于肝、脾、网状内皮系统中网状内皮系统中与三羧酸循环有关的与三羧酸循环有关的大多数酶，仅当铁存大多数酶，仅当铁存在时才能在时才能 发挥作用发挥作用对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状速外，与组织缺铁

50、和含铁酶活性降低的有关症状（如生长迟缓、行为异常、体力不足、粘膜组织（如生长迟缓、行为异常、体力不足、粘膜组织变化等）也能逐渐得到纠正。变化等）也能逐渐得到纠正。l铁的需要铁的需要l成年人：成年人：l 男、绝经期妇女男、绝经期妇女 需需1mg/dl 女女 需需1.5mg/d 5mg/d（妊娠中、后期）（妊娠中、后期）l婴儿婴儿：平均约为：平均约为67ug/kgdl临床应用临床应用l 用于用于失铁过多失铁过多(如钩虫病、月经过多、痔疮出如钩虫病、月经过多、痔疮出血等血等)、需铁量增多需铁量增多(如妊娠、哺乳期及儿童生如妊娠、哺乳期及儿童生长期等长期等)和和吸收障碍吸收障碍(如萎缩性胃炎、慢性腹泻