第二十三章肾素血管紧张素系统药物课件.ppt

1、第二十三章肾素第二十三章肾素-血管紧血管紧张素系统药理张素系统药理Renin-Angiotensin System(RAS)Inhibitors主讲：曹莹主讲：曹莹RAS系统系统激肽系统激肽系统血管紧张素原血管紧张素原激肽原激肽原肾素肾素血管紧张素血管紧张素缓激肽缓激肽糜酶旁路糜酶旁路ACE失活失活血管紧张素血管紧张素AT2受体受体AT1受体受体1.收缩血管收缩血管+释放醛固酮：升高血压释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化释放释放NO，部分对抗，部分对抗AT1受体作用受体作用激肽释放酶激肽释放酶第一节第一节RAS激活缓激激活缓激肽肽B

2、2受体受体肾素血管紧张素系统的功能：肾素血管紧张素系统的功能：RAS系统系统激肽系统激肽系统血管紧张素原血管紧张素原激肽原激肽原肾素肾素血管紧张素血管紧张素缓激肽缓激肽糜酶旁路糜酶旁路ACE失活失活血管紧张素血管紧张素AT2受体受体AT1受体受体1.收缩血管收缩血管+释放醛固酮：升高血压释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化释放释放NO，部分对抗，部分对抗AT1受体作用受体作用激肽释放酶激肽释放酶激活缓激激活缓激肽肽B2受体受体释放醛固酮释放醛固酮第二节第二节血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶(ACE)抑制药抑制药ACEI发展史 1965

3、年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类肽类)，可抑制激肽酶，可抑制激肽酶II；该肽还抑制该肽还抑制ACE，并证明，并证明ACE即激肽酶即激肽酶II；1973年人工合成第一个年人工合成第一个ACEI-替普罗肽；替普罗肽；1981年第二个年第二个ACEI合成合成-卡托普利；卡托普利；1984年合成第二代年合成第二代ACEI-依拉普利，随依拉普利，随后合成多种第二代后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代年合成第三代ACEI福辛普利，随后福辛普利，随后合成多种第三代合成多种第三代ACEI。1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化

4、1.舒张血管+醛固酮：降低血压2.细胞增殖：抑制心血管重构RAS系统激肽系统血管紧张素原激肽原肾素血管紧张素缓激肽ACE失活血管紧张素AT2受体AT1受体NO及PGI2激肽释放酶ACEIACEI作用机理作用机理-ACE失活失活激活缓激肽B2受体-+ACE抑制药作用机制抑制药作用机制 抑制循环及局部组织抑制循环及局部组织ACE；减少缓激肽降解：减少缓激肽降解：抑制交感神经递质的释放；抑制交感神经递质的释放；ACEIAng II Ang II与突触前膜与突触前膜AT1受体受体结合结合 外周外周NE释放释放 血管扩张。血管扩张。自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损

5、伤。伤。缓激肽缓激肽失活肽失活肽ACEACEIACEI药理作用药理作用 降压作用降压作用 对血流动力学的影响对血流动力学的影响 抑制和逆转心血管重构抑制和逆转心血管重构 保护血管内皮细胞作用保护血管内皮细胞作用 对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 增敏胰岛素受体增敏胰岛素受体ACEI抗高血压的优点抗高血压的优点 无反射性心率增快无反射性心率增快(取消了取消了AngII交交感易化感易化)；无水钠潴留；无水钠潴留；作用时间较长，能平稳降压；作用时间较长，能平稳降压；降压无耐受性；降压无耐受性；ACEI对血流动力学的影响对血流动力学的影响及主要的临床应用及主要的临

6、床应用血管紧张素原血管紧张素原AngACEAng 肾上腺素肾上腺素血管收缩血管收缩心肌增生心肌增生醛固酮醛固酮血压血压心排出量心排出量左室舒张末压左室舒张末压肾血流量肾血流量血溶量血溶量加重心衰加重心衰 ACE抑制剂抑制剂 ACEI保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞作用机作用机制制缓激肽缓激肽 失活肽失活肽ACEACE抑制药抑制药血管内皮血管内皮B2受体受体 PGI2 NO抗生长增殖、抗肥厚抗生长增殖、抗肥厚ACEIACEI对肾脏对肾脏的保护作用的保护作用扩张肾脏出球小动脉；扩张肾脏出球小动脉；降低肾小球毛细血管降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少压力及容积从而减少蛋白尿；蛋白尿；抑制肾小球血管

7、间质抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬积聚而减轻肾小球硬化；化；ACEI抗动脉粥样硬化作用 ACEI降低LDL的氧化 抑制血管平滑肌细胞增生和迁移 抑制巨噬细胞功能ACEI 临床应用临床应用 高血压高血压适用于各型高血压。对肾素活性高的患者适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好降压效果好对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效和脑血管疾病的高血压患者有效 充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死 治疗糖尿病性肾病和其它肾病治疗糖尿病性肾病和其它肾病ACE抑制药主要不良反应和禁忌症抑

8、制药主要不良反应和禁忌症 咳嗽咳嗽(5%-20%)：无痰干咳无痰干咳(被迫停药的主要原因被迫停药的主要原因)首剂低血压（首剂低血压（3.3%）：）：应小量开始（基础压偏低首次用药）应小量开始（基础压偏低首次用药）高血钾：高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 低血糖低血糖 影响胎儿发育影响胎儿发育 血管神经性水肿血管神经性水肿 肾功能损伤：肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病病 患者患者 含含-SH化学结构的化学结构的ACEI药的不良反应：药的不良反应：皮疹、味觉及嗅觉皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等缺损、脱发等(缺锌

9、缺锌)；偶见中性白细胞减少；偶见中性白细胞减少禁忌症：禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄孕妇、肾动脉狭窄 ACEI抑制抑制ACE的作用的作用机制机制ACE结构结构Ang I与与ACE结合结合 ACE活性部位有两个结合位点，其中Zn2+的结合位点是ACEI有效基团的必需结合位点；现有的ACEI中与锌配基结合的基团有三类：含有巯基（SH）如卡托普利含有羧基（COO）如赖诺普利含有磷酸基（POO），如福辛普利ACEI的化学结构及构效关系卡托普利与卡托普利与ACE酶结合酶结合锌配基的亲合力是决定其抑制锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因强度的主要因素，常见的三种锌配基中（素，常见的三种锌配基中（SH，C

10、OO-、POO-），一般羧基较强），一般羧基较强卡托普利与卡托普利与ACE酶结合酶结合依拉普利与依拉普利与ACE酶结合酶结合ACEI常用药及分类常用药及分类 常用药：常用药：卡托普利卡托普利(captopril)、依那普利、依那普利(enalapril)、贝拉普利、贝拉普利(cinazepril)、培哚、培哚普利普利(perindopril)、雷米普利、雷米普利(ramipril)、福辛普利福辛普利(fosinopril)、赖诺普利、赖诺普利(lisinopril)卡托普利最早上巿，目前我国已生产。卡托普利最早上巿，目前我国已生产。这类药目前上巿的已有这类药目前上巿的已有17种。种。几种常见几

11、种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一、第一、二二、三三代代)卡托普利卡托普利(Captopril)Squibb(美美)/1981/德国德国依拉普利依拉普利(Enalapril)Merck(美美)/1984/德国德国雷米普利雷米普利(Ramipril)Hoechst(德德)/1989/法国法国赖诺普利赖诺普利(Lisinopril)Merck(美美)/1987/新西兰新西兰培哚普利培哚普利(Perindopril)Schwarz(德德)/1989/法国法国贝拉普利贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞瑞)/1990/丹麦丹麦几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和

12、上巿情况(第一、第一、二二、三三代代)西拉普利西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士瑞士 福辛普利福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美美)/1991/英国英国群多普利群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美德英美螺普利螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰芬兰卡托普利（Captopril)抑制抑制ACE，使，使AngI AngII,缓激肽缓激肽 醛固酮醛固酮 降低血压降低血压降低肾血管阻力，增加肾血流量降低肾血管阻力，增加肾血流量维持脑、冠脉血流量，对脂质代谢及维持脑、冠脉血

13、流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响血中尿酸均无明显影响药理作用药理作用高血压：高血压：降压时不伴有反射性心率增快，可降压时不伴有反射性心率增快，可 逆转左室肥厚及改善心功能逆转左室肥厚及改善心功能充血性心衰充血性心衰心肌梗死心肌梗死糖尿病性肾病糖尿病性肾病临床应用临床应用 Captopril易受食物影响，宜餐前易受食物影响，宜餐前1h服用，服用，Enalapril不受食物影响不受食物影响 Captopril早期应用于心肌梗死，可改善早期应用于心肌梗死，可改善心功能，降低病死率心功能，降低病死率 是是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI。特点特点第三节第

14、三节血管紧张素受体阻断药血管紧张素受体阻断药1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化1.舒张血管+醛固酮：降低血压2.细胞增殖：抑制心血管重构血管紧张素原肾素血管紧张素ACE血管紧张素AT2受体AT1受体释放NO，部分对抗AT1受体作用AT1受体阻断药作用机理受体阻断药作用机理AT1受体阻断药（氯沙坦）常用的常用的AT1受体阻断药受体阻断药常用药常用药(非肽类非肽类)氯沙坦氯沙坦(losartan)缬沙坦缬沙坦(valsartan)伊白沙坦伊白沙坦(erbesartan)坎替沙坦坎替沙坦(candesartan)特点特点对对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作

15、用专受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久一且持久ACEI虽然抑制了虽然抑制了AngIAng,但是，人的心脏与组但是，人的心脏与组织中的糜酶旁路也可将织中的糜酶旁路也可将AngIAng，ACEI的抑制作的抑制作用不彻底用不彻底各药作用强度比较各药作用强度比较 坎地沙坦伊白沙坦坎地沙坦伊白沙坦EXP3174、缬沙坦、缬沙坦氯沙坦坎地沙坦酯氯沙坦坎地沙坦酯（EXP3174为氯沙坦为氯沙坦活性代谢产物活性代谢产物）氯沙坦氯沙坦 LosartanLosartan 药理作用药理作用 1.1.降血压降血压 选择性阻断选择性阻断ATAT1 1受体，受体，阻滞血管紧张素阻滞血管紧张素介导的血管收缩、介导的

16、血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。殖等效应，导致外周阻力下降。2.2.促进尿酸排泄促进尿酸排泄 抑制肾小管抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。对尿酸的重吸收，作用短暂。1.1.高血压高血压2.2.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭氯沙坦氯沙坦临床应用临床应用AT1受体阻断药与受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较的作用及不良反应比较AT1受体阻断药受体阻断药ACEIAT1受受 体体直接阻断直接阻断间接抑制间接抑制ACE无影响无影响直接抑制直接抑制血浆肾素水平血浆肾素水平血浆血浆AngII水平水平(胃促胰酶途径除外胃促胰酶途径除外)AT2受体受体间接激动间接激动间接抑制间接抑制缓激肽缓激肽不改变不改变干咳干咳-+小小 结结 肾素肾素血管紧张素系统血管紧张素系统的组成和功能 ACE抑制药的基本药理药理作用、临床应用及不良反应 AT1受体拮抗药的基本药理药理作用与临床应用