第三篇药物代谢动力学课件.ppt

1、药 理 学 pharmacology长治医学院长治医学院药理教研室药理教研室郭春花郭春花 第三章 药物代谢动力学药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式滤过滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。v简单扩散简单扩散(simple diffusion):非极性药物以其非极性药物以其所具有的所具有的脂溶性脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与扩散速度与膜两侧药物

2、浓度差和药物脂溶性成正比。膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。药物跨膜转运药物跨膜转运主动转运主动转运 易化扩散易化扩散 简单扩散简单扩散脂质扩散脂质扩散 滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内载体转运载体转运绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有不同程度解离，非解离型药物疏水

3、而亲液内有不同程度解离，非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，该现象称通过细胞膜的脂质层，该现象称离子障离子障。影响药物通透细胞膜的因素：影响药物通透细胞膜的因素：药物的解离度和药物的解离度和体液体液pHpH、膜面积、膜厚度、膜两侧的浓度差、膜面积、膜厚度、膜两侧的浓度差、血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差v规律规律：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中易

4、于跨膜转运。易于跨膜转运。载体转运载体转运 特点：特点：选择性；选择性；饱和性；饱和性；竞争性竞争性主动转运主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。需要耗能。易化扩散易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能是一种被动转运，不需要耗能,不不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。1 1 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收一、吸收（absorption）口服口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响

5、吸收。胃肠道的酸和酶均可影响吸收。胃肠道胃肠道pH值值：分子型药物比离子型药物易于分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液吸收，一般胃液pH为为1.0左右，受水和食物影左右，受水和食物影响。餐后响。餐后pH可增至可增至35，小肠，小肠pH为为57胃排空速率：胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响胃排空速率主要受内容物影响v首关效应：首关效应：v首关消除（首关消除（first pass elimination）舌下含服舌下含服：可使脂溶性药物按简单扩散的方可使脂溶性药物按简单扩散的方式从舌下静脉或口腔粘摸吸收式从舌下静脉或口腔粘摸吸收,面积虽小面积虽小,但但吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高

6、吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高效能的药物。效能的药物。直肠给药直肠给药：直肠中、下段的毛细血管血液直肠中、下段的毛细血管血液 下痔和中痔静脉下痔和中痔静脉 下腔静脉，其间不经过下腔静脉，其间不经过肝脏，直肠上段的毛细血管血液肝脏，直肠上段的毛细血管血液 上痔静上痔静脉脉 门静脉门静脉;上和中痔静脉间有广泛的侧上和中痔静脉间有广泛的侧枝循环枝循环,故直肠给药仅故直肠给药仅50%可绕过肝脏。可绕过肝脏。局部用药局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。可产生全

7、身作用，如硝酸甘油软膏。注射给药注射给药：F静脉注射静脉注射F动脉和鞘内注射动脉和鞘内注射：局部血流量和药物制剂。药局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。减慢药物吸收而起存储作用。吸入吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。静脉内给药无吸收过程

8、静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 二、分布（二、分布（distrbution）v血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白弱酸性药物主要与白蛋白结合结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与还常与脂蛋白及脂蛋白及1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。特点：特点：分子量变大，不能进行跨膜转运；分子量变大，不能进行跨膜转运；暂时失去药理活性暂时失去药理活性;可逆性可逆性,结合型与游离型药物之间保持动态平结合型与游离型药物之间保持动态平衡衡,故药物与血浆蛋白结合就

9、成为药物在血液故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式中的暂存形式;特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（换现象。如华法林（99%99%）与保泰松（）与保泰松（90%90%）合用。合用。F器官血流量：器官血流量：F组织细胞结合组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。浆游离药物浓度。F体液的体液的pHpH：生理情况下生理情况下,细胞内液为细胞内液为7.0,7.0,细胞细胞外液为外液为7.47.4，弱碱性药在细胞内

10、较多，弱碱性药在细胞内较多,弱酸性药弱酸性药在细胞外较多在细胞外较多,利用该原理可输入碳酸氢钠碱化利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液血液和尿液,使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。并加速自尿排出。F体内屏障体内屏障v血血-脑脊液屏障脑脊液屏障:指血液和脑脊液、血液与脑指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。才

11、能通过；但有炎症时通透性可增加。v胎盘屏障胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障血眼屏障:血中药物难进入房水、晶状体和玻血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。璃体等组织，故眼病以局部用药为好。三、代谢（三、代谢（metabolism）（一）药物代谢部位及酶一）药物代谢部位及酶F部位部位:多数药物在肝多数药物在肝,少数在胃肠道、肺、皮少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。肤及肾。F代谢酶：代谢酶：专一性酶：如胆碱酯酶专一性酶：如胆碱酯酶AchAch v肝药酶肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系：肝脏微粒体混合功能氧化酶系-细细胞色素胞色素P450

12、单氧化酶系（单氧化酶系（cytochrome，CYP450）（二）代谢步骤（二）代谢步骤相反应：相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性高的的产物，多无活性（灭活）（灭活）；少数药物仍；少数药物仍有活性甚至活性增加有活性甚至活性增加（活化），（活化），环磷酰胺环磷酰胺磷酰胺氮芥。磷酰胺氮芥。相反应：相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。物经尿排泄。（三）药物代谢酶的诱导和抑制（三）药物代谢酶的诱导和抑制v肝药酶诱导剂：肝药酶诱

13、导剂：能使药酶活性增强或能使药酶活性增强或合成加速的药物合成加速的药物。如：苯巴比妥如：苯巴比妥v肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂：能使药酶活性减弱或能使药酶活性减弱或合成减慢的药物。如：西咪替丁合成减慢的药物。如：西咪替丁四、排泄（四、排泄（excretion）（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄1.1.肾小球滤过和重吸收：肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管以被动扩散的方式被重吸收，但只有非管以被动扩散的方式被重吸收，但只有非离子型药物才能被重吸收离子型药物才能被重吸收,仍然遵循仍然遵循“药物药物跨膜转运规律跨膜转运

14、规律”。2.2.肾小管分泌：肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，有两个分泌通道：主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸酸性和碱性。性和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争经同一载体分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。转运载体而发生竞争性抑制。(二二)消化道排泄消化道排泄 1.1.胆汁排泄：胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢被分泌到胆汁内的药物及代谢物经由胆道及胆总管进入肠腔，部分药物物经由胆道及胆总管进入肠腔，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称这种肝、胆汁、小肠间的循环称肝

15、肠肝肠循环循环（enterohepatic cycle）2.2.胃肠道排泄：胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高当碱性药物在血内浓度很高时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未吸收的吸收的。（三）其他途径排泄：（三）其他途径排泄：药物也可经汗液、唾药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。一、时量关系一、时量关系：指血浆药浓随时间而发生变化的规律。指血浆药浓随时间而发生变化的规律。起

16、效起效吸收分布过程吸收分布过程代谢排泄过程代谢排泄过程药药-时曲线时曲线2 2 药物的速率过程药物的速率过程二、药动学常用参数及意义二、药动学常用参数及意义v血浆半衰期血浆半衰期 t1/2(half life)意义意义F确定给药次数确定给药次数；F估计停药后药物消除的时间；估计停药后药物消除的时间；F预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间；预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间；F药物分类的依据。药物分类的依据。AUC（area under curve）即药浓即药浓-时间曲线时间曲线下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液循环的总量。循环的总量。v生物利用度生物

17、利用度(bioavailability，F)指能被机体指能被机体吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量的一个重要指标。的一个重要指标。生物利用度（生物利用度（F F）=AD 100%绝对生物利用度绝对生物利用度=AUC血管外给药血管外给药AUC 静脉给药静脉给药100%相对生物利用度相对生物利用度=AUC受试药物受试药物AUC标准药物标准药物100%某药剂量相等的三种制剂的某药剂量相等的三种制剂的F F比较比较 v表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of d

18、istribution）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。的体液容积。Vd=A/C0 意义：意义：F进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算F可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药值越大，药物进入组织越多物进入组织越多 如体重如体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42L(占体重占体重60%)5L血浆中血浆中;10-20L细胞外液细胞外液 40L全身体液全身体液;100L某一器官或组织某一器官或组织F间接反映药物与

19、血浆蛋白的结合情况；间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；v血浆清除率（血浆清除率（clearance，CL）：）：指单位时间指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的总和。是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的总和。CL=A/AUC 0v零级消除动力学（恒量消除）：零级消除动力学（恒量消除）：单位时间内消单位时间内消除恒定数量的药量。除恒定数量的药量。特点：特点：t1/2 随血药浓度高随血药浓度高低变化。低变化。v一级消除动力学一级消除动力学（恒比消除）恒比消除）单位时间内消除单位时间内消除恒定比例的药量。恒定比例

20、的药量。特点特点:t1/2 是一个恒定值，不是一个恒定值，不随血药浓度变化。随血药浓度变化。v稳态血药浓度（稳态血药浓度（stead-state concentration）按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药量等于进入体内的药量时，体内药量不再明量等于进入体内的药量时，体内药量不再明显增加而达到稳定状态，一般需显增加而达到稳定状态，一般需4 45 5个半衰个半衰期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度；若急需达前达

21、到稳态，只能提高药物浓度；若急需达到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷量），然后给维持量。量），然后给维持量。一级动力学消除与累积量一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%)药量药量(%)累积量（累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22 连续恒速给药时的药连续恒速给药时的药-时曲线时曲线约经约经

22、5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉滴注，静脉滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。思考题思考题1.1.简述简述pH对药物吸收、分布和排泄的影响。对药物吸收、分布和排泄的影响。2.2.比较恒比消除和恒量消除的特点。比较恒比消除和恒量消除的特点。3.3.何为肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？何为肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？有何临床意义？有何临床意义？4.4.解释下列名词解释下列名词及意义及意义t1/2、F、Vd、Cl、Css、肝肠循环、首关消除、恒比消除肝肠循环、首关消除、恒比消除、恒量消除、恒量消除。