第三章药物分子设计基本知识课件.ppt

1、第三章第三章 药物的基本属性及药物的基本属性及药物与机体的作用药物与机体的作用3.1 药物的基本属性n（1 1）有效性）有效性防治疾病。清除病原体或纠正机体的失防治疾病。清除病原体或纠正机体的失衡状态，保证机体的健康状态。衡状态，保证机体的健康状态。n化疗药物：对抗细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感化疗药物：对抗细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病的药物。其特征是对病原体的选择性毒性。染性疾病的药物。其特征是对病原体的选择性毒性。n药效药物：通过调节机体的酶、受体等生物大分子或药效药物：通过调节机体的酶、受体等生物大分子或神经的功能，使其恢复正常状态的药物。神经的功能，使其恢复正常状态的药物

2、。n药物的有效性表现为：足够的药效强度、特异性的生药物的有效性表现为：足够的药效强度、特异性的生理作用和合理的药代动力学性质。理作用和合理的药代动力学性质。n合理的药代动力学性质是产生药效的前提。合理的药代动力学性质是产生药效的前提。n（2）安全性n尽可能少的不良反应。n安全性是相对的：外源性的异物；针对不同疾病的药物安全性要求也不同。n（3）稳定性n化学稳定性、代谢稳定性（不被代谢转化失活、原药状态作用于受体）。n（4）可控性n可控的质量与含量。3.2 3.2 药物与机体的作用过程药物与机体的作用过程n机体对药物的作用：对药物的物理、化学处理和代谢过程。n药物对机体的作用：与特定组织、器官的

3、生物大分子作用而产生药效的过程。作用过程中的三相作用过程中的三相成药成药剂型崩解剂型崩解有效成分溶解有效成分溶解蛋白结合药物蛋白结合药物游离药物游离药物失活产物失活产物活化产物活化产物吸收吸收药效部位药效部位产生不良产生不良反应部位反应部位药效药效毒副毒副作用作用排泄排泄药剂相药剂相药代相药代相药效相药效相3.3 3.3 药物与受体作用的热力学处理药物与受体作用的热力学处理Kd=游离药物 受体药物-受体复合物游离药物 +受体药物-受体复合物G=-2.303RT lgKdG=-5.85 lgKd生理条件下的简化关系式G=H-TS 意义：Kd由作用过程中的焓变和熵变决定影响焓变的相互作用n离子-离

4、子作用：在生理条件下的离解或质子化后与受体分子中的羧基或氨基发生作用，一般能量为20-40kj/mol。n离子-偶极作用：一般能量为4-30kj/mol。n氢键作用：一般能量为4-20kj/mol。药物与受体结合之前已被水合，所以发生作用时需要去水合。影响熵变的过程n疏水作用疏水作用-有利的熵变有利的熵变：药物分子和受体分子：药物分子和受体分子的疏水基团可以发生固缩作用，获得有利的的疏水基团可以发生固缩作用，获得有利的熵变，促进药物熵变，促进药物-受体作用。受体作用。n转动和平动自由度受阻转动和平动自由度受阻-不利的熵变不利的熵变n药物分子被受体识别和结合后，被固定于受药物分子被受体识别和结合

5、后，被固定于受体的某个部位，失去了三个转动自由度和三体的某个部位，失去了三个转动自由度和三个平动自由度，熵损失可从系统的焓变得到个平动自由度，熵损失可从系统的焓变得到补偿，对于弱结合系统熵值损失约为补偿，对于弱结合系统熵值损失约为9kj/mol9kj/mol，强结合的熵损失可达到强结合的熵损失可达到45 kj45 kj/mol/mol。n构象限制构象限制-不利的熵变不利的熵变n柔性药物分子与受体作用时，如果是低能量构象发生作用，损失柔性药物分子与受体作用时，如果是低能量构象发生作用，损失较小；如果是高能构象，则需要补偿能量。每个单键旋转受阻需较小；如果是高能构象，则需要补偿能量。每个单键旋转受

6、阻需要补偿要补偿5-6 kJ/mol5-6 kJ/mol的能量；的能量；n疏水固缩作用疏水固缩作用n分子在水相中，发生去水合作用引起的构象变化，与在有机溶剂分子在水相中，发生去水合作用引起的构象变化，与在有机溶剂或游离状态下的分子构象有明显区别。或游离状态下的分子构象有明显区别。用热力学方法处理药物与受体的作用，是一种宏观的方用热力学方法处理药物与受体的作用，是一种宏观的方法，但必然涉及分子力学的范畴。法，但必然涉及分子力学的范畴。3.4 分子力学的简单介绍n原理：通过计算来描述分子的各种物理性质（构象、能原理：通过计算来描述分子的各种物理性质（构象、能量、振动）。量、振动）。n方法：薛定谔方

7、程分解为电子函数和原子核函数的乘积。方法：薛定谔方程分解为电子函数和原子核函数的乘积。n假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。E E总总=E=E伸缩伸缩 +E+E弯曲弯曲 +E+E扭曲扭曲 +E+E范德华范德华+E+E静电静电 +E+E交叉项交叉项3.5 分子动力学 求解每个原子的牛顿力学方程来模拟分子运动。F=ma=-V/r=m2r/t2作用力原子质量加速度势能函数该原子的笛卡尔坐标 模拟药物模拟药物-受体作用需要考虑受体、药物、溶剂和离子对受体作用需要考虑受体、药物、溶剂和离子对等作用，总原子数可达到等作用，总原子数可达到20-

8、3020-30万个。万个。3.6 受体的基本类型及作用方式n受体：受体：n与药物分子发生有益结合作用从而发生与药物分子发生有益结合作用从而发生药效的生物大分子的总称，酶、蛋白质药效的生物大分子的总称，酶、蛋白质（包括离子通道）、核酸。（包括离子通道）、核酸。n配体：药物配体：药物3.6.1 酶n氧化还原酶：环氧合酶（COX,抑制剂-抗炎镇痛药）、细胞色素P450氧化酶（抑制剂为保肝药）、醛糖还原酶（抑制剂糖尿病药）、二氢叶酸还原酶（抑制剂抗肿瘤药、抗菌药）n水解酶：脂水解酶（抑制剂为减肥药）磷脂酶A2（抗疟药）、乙酰胆碱酯酶（抗老年痴呆药）。n裂解酶、异构酶、转移酶等。酶抑制剂的作用方式ABE

9、抑制剂可逆性抑制剂：非共价键的弱结合作用。稀释法或凝胶过滤可除去抑制剂，恢复酶的活性。过程快，强度与浓度相关。竞争性可逆抑制剂：与底物作用于同一位点；非竞争性可逆抑制剂：与底物作用于不同位点。结合后另一种结合可以发生，但不再分解出产物。产生病理A抑制剂抑制级联反应中的一个酶ABCD代谢产物E1E2E3E4抑制剂代谢产物是病原体生长必须物限速步骤ABCD代谢产物E1E2E3E4抑制剂1抑制级联反应中的二个酶抑制剂23.6.2 作用于蛋白n大多数受体是蛋白质（膜蛋白、核蛋白）提取膜蛋白往往失去原来的构象。n依据受体的功能分类四大家族（结构和功能类似，只是特定的氨基酸变异或胞内外长度变化这就是亚族，

10、亚族的名称一般根据内源性配体的结构划分，如胆碱能受体、肾上腺能受体）。受体的分类四大家族：四大家族：I I型：门控离子通道受体型：门控离子通道受体药物的作用在于开药物的作用在于开启或关闭离启或关闭离 子通道。子通道。IIII型：型：G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体IIIIII型：与酶活性相关的受体型：与酶活性相关的受体IVIV型：核蛋白受体型：核蛋白受体I型受体-配体门控的离子通道受体配体门控的离子通道受体n配体门控的离子通道受体配体门控的离子通道受体-膜蛋白，膜蛋白，N N端和端和C C端均在细胞端均在细胞外液中，通常外液中，通常4-54-5个跨膜亚结构，构成通道。每个跨膜个跨膜亚结构，构成通

11、道。每个跨膜片段由片段由20-2520-25个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成 螺旋。螺旋。n大部分有多个亚基，通常需要大部分有多个亚基，通常需要2 2个配体分子激活并开启个配体分子激活并开启通道。例如，烟碱样胆碱能受体的孔道有通道。例如，烟碱样胆碱能受体的孔道有5 5个亚基组成，个亚基组成，即即2 2个个亚基和亚基和亚基，当亚基，当2 2个乙酰胆碱分子结合个乙酰胆碱分子结合于于2 2个个亚基时，离子通道开启。亚基时，离子通道开启。离子通道（ion channels of biomembrane）n生物膜对离子的通透性与多种生生物膜对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关。例如，感命活动过程密切

12、相关。例如，感受器电位的发生，神经兴奋与传受器电位的发生，神经兴奋与传导和中枢神经系统的调控功能，导和中枢神经系统的调控功能，心脏搏动，平滑肌蠕动，骨骼肌心脏搏动，平滑肌蠕动，骨骼肌收缩，激素分泌，光合作用和氧收缩，激素分泌，光合作用和氧化磷酸化过程中跨膜质子梯度的化磷酸化过程中跨膜质子梯度的形成等。形成等。n是各种无机离子跨膜被动运输的通路。生物膜对是各种无机离子跨膜被动运输的通路。生物膜对无机离子的跨膜运输有被动运输（顺离子浓度梯无机离子的跨膜运输有被动运输（顺离子浓度梯度）和主动运输（逆离子浓度梯度）两种方式。度）和主动运输（逆离子浓度梯度）两种方式。n被动运输的通路称离子通道，主动运输

13、的离子载被动运输的通路称离子通道，主动运输的离子载体称为离子泵。体称为离子泵。n电压门控通道：钠离子通道电压门控通道：钠离子通道n配体门控通道：又称离子受体，乙酰胆碱受体，配体门控通道：又称离子受体，乙酰胆碱受体，GABAGABA受体受体n机械门控通道机械门控通道因什么而导致门的开启和关闭来进行区分体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂短的感受器电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通短的感受器

14、电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。n按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平；钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平；钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌；钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌；钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症.钠通道激活剂：抗心衰药物钠通道激活剂：抗心衰药物氯通道阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药；氯通道

15、阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药；钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物；钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物；钾通道激活剂：高血压和心衰药物。钾通道激活剂：高血压和心衰药物。II型受体G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体n通常含有通常含有400-500400-500个氨基酸残基，长度随不同亚型而变化。个氨基酸残基，长度随不同亚型而变化。在细胞膜上跨越在细胞膜上跨越7 7次，每个跨膜亚基含次，每个跨膜亚基含20-2520-25个氨基酸残基，个氨基酸残基，呈呈螺旋，螺旋，7 7个跨膜单元围成一个疏水性腔穴，其中存在配个跨膜单元围成一个疏水性腔穴，其中存在配体的结合位点。跨膜蛋白体的结合位点。跨膜

16、蛋白N N端在细胞外液中，常被糖基化，端在细胞外液中，常被糖基化，C C端在胞浆中，与蛋白链的端在胞浆中，与蛋白链的3 3个环套共同参与个环套共同参与G-G-蛋白受体偶蛋白受体偶联反应。联反应。n受体未被激活时，其受体未被激活时，其亚基与鸟苷二磷酸（亚基与鸟苷二磷酸（GDPGDP）结合。当）结合。当配体与受体结合后，配体与受体结合后，C C端及环套构象改变，端及环套构象改变，G G蛋白功能随之蛋白功能随之改变，使得改变，使得GTPGTP与亚基结合，同时解离出与亚基结合，同时解离出GDPGDP。亚基被活亚基被活化与膜内效应器发生作用，发生级联反应。可为效应器的化与膜内效应器发生作用，发生级联反应

17、。可为效应器的有磷脂酶有磷脂酶A2A2、CaCa、NaNa和和K K离子通道及一些转运蛋白。离子通道及一些转运蛋白。III型家族n与酶活性相关的受体，是具有酶活性的单链跨膜与酶活性相关的受体，是具有酶活性的单链跨膜蛋白。当与配体结合后，可直接激活细胞内的酶蛋白。当与配体结合后，可直接激活细胞内的酶活性。活性。n目前发现两类：络氨酸激酶活性受体、鸟苷酸环目前发现两类：络氨酸激酶活性受体、鸟苷酸环化酶受体。络氨酸激酶活性受体所结合的配体是化酶受体。络氨酸激酶活性受体所结合的配体是激素样激动剂，如胰岛素、胰岛素样生长因子、激素样激动剂，如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮细胞生长因子等。受体的胞浆内区段

18、具有络表皮细胞生长因子等。受体的胞浆内区段具有络氨酸激酶活性和自磷酸化部位，络氨酸残基的自氨酸激酶活性和自磷酸化部位，络氨酸残基的自磷酸化促使其它氨基酸残基的磷酸化。这类受体磷酸化促使其它氨基酸残基的磷酸化。这类受体激活后可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因激活后可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因蛋白，因此该激酶是抗癌药物的重要靶标。蛋白，因此该激酶是抗癌药物的重要靶标。IV型家族核受体核受体n含有含有400-1000400-1000个氨基酸残基，核蛋白中间部位有两个个氨基酸残基，核蛋白中间部位有两个环套，大约环套，大约1515个残基，每个环套有个残基，每个环套有4 4个半胱氨酸，可与个半胱

19、氨酸，可与锌离子配位，为锌指结合区。核受体的配体可以是雌锌离子配位，为锌指结合区。核受体的配体可以是雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素，甲状腺素、维生激素、雄激素、孕激素、皮质激素，甲状腺素、维生素甲酸和维生素素甲酸和维生素D D。n目前发现目前发现150150个成员，履行核酸转录的功能，它们具有个成员，履行核酸转录的功能，它们具有共同的结构域和功能特征，例如配体结合域、共同的结构域和功能特征，例如配体结合域、DNADNA结合结合域，转录激活域等。域，转录激活域等。A/BA/B可变转录区可变转录区C C锌指区锌指区D D铰链区铰链区E E配体结合区配体结合区F F可变区可变区C C端端N N端端

20、受体的二聚化区段受体的二聚化区段控制基因转录控制基因转录核受体与配体结合后，构象发生改变，本来隐蔽的结合区核受体与配体结合后，构象发生改变，本来隐蔽的结合区段暴露，使受体蛋白与段暴露，使受体蛋白与DNADNA结合，这使结合，这使RNARNA聚合酶活性增高，聚合酶活性增高，产生特异性的产生特异性的mRNAmRNA，后者调控特异性蛋白的产生引发细胞，后者调控特异性蛋白的产生引发细胞效应，这个过程可持续数小时到数天。效应，这个过程可持续数小时到数天。3.6.3 核酸DNADNA的作用：在细胞中与蛋白质结合，定位于细胞核的染色的作用：在细胞中与蛋白质结合，定位于细胞核的染色体上。体上。DNADNA分子

21、在细胞分裂中严格准确的复制自身，并将遗分子在细胞分裂中严格准确的复制自身，并将遗传信息全部传递给子代细胞。传信息全部传递给子代细胞。DNADNA是两个独立分子链，构成双螺旋结构，每条链以磷酸二是两个独立分子链，构成双螺旋结构，每条链以磷酸二糖脂为骨架，连有嘌呤和嘧啶碱基。双螺旋由碱基对间形糖脂为骨架，连有嘌呤和嘧啶碱基。双螺旋由碱基对间形成的氢键维持。成的氢键维持。DNADNA作为靶标的特质：在溶液中不断的伸长或缩短，处于波浪型的运动作为靶标的特质：在溶液中不断的伸长或缩短，处于波浪型的运动之中，氢键则交替的打开和形成，被称为呼吸。使得其碱基容易暴露，之中，氢键则交替的打开和形成，被称为呼吸。

22、使得其碱基容易暴露，而被药物分子攻击。而被药物分子攻击。n基于核酸碱基的互补性原理，以基于核酸碱基的互补性原理，以DNADNA和信使和信使RNARNA为靶标，为靶标，进行基因治疗和设计反义寡核苷酸是新药研究重要领域进行基因治疗和设计反义寡核苷酸是新药研究重要领域之一。之一。n许多疾病的缺陷是基因的缺陷或在转录或翻译过程中的许多疾病的缺陷是基因的缺陷或在转录或翻译过程中的失常引起。失常引起。n反义寡核苷酸是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本反义寡核苷酸是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本环节上干预疾病过程，是理论上的治本的药物。迄今，环节上干预疾病过程，是理论上的治本的药物。迄今，完全清楚与完全

23、清楚与DNADNA改变相关联的疾病是癌症和病毒性疾病改变相关联的疾病是癌症和病毒性疾病（肝炎、艾滋病）。（肝炎、艾滋病）。n核酸作为靶标的优点是将基因的表达阻止在早期阶段，核酸作为靶标的优点是将基因的表达阻止在早期阶段，而且核酸的结构比蛋白质的结构更为清楚，现今已有多而且核酸的结构比蛋白质的结构更为清楚，现今已有多种含有种含有15-2015-20个碱基的硫代寡核苷酸用于艾滋病临床研究。个碱基的硫代寡核苷酸用于艾滋病临床研究。n常见的核酸药物生物烷化剂：抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、丝裂生物烷化剂：抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、丝裂霉素等；霉素等；DNADNA嵌入剂：抗肿瘤药物，

24、如多柔比星、柔红霉素、普卡霉素等；嵌入剂：抗肿瘤药物，如多柔比星、柔红霉素、普卡霉素等；反义寡核苷酸：反义寡核苷酸：AfovirsenAfovirsen（抗病毒）；（抗病毒）；TrecovrsenTrecovrsen（抗（抗HIV-HIV-1 1）；）；alicaforsenalicaforsen（抗关节炎、牛皮癣）（抗关节炎、牛皮癣）3.7 受体结合试验n一般过程：一般过程：n（1 1）放射性标记配体与含有受体的细胞温孵）放射性标记配体与含有受体的细胞温孵饱和性试验。饱和性试验。n常用的同位素为常用的同位素为3H3H、125I125I。条件优化（。条件优化（pHpH、细胞浓度、细胞浓度、离子

25、强度、温度等）、离解常数离子强度、温度等）、离解常数KdKd和最大结合量和最大结合量BmaxBmax的的测定。测定。n测定方法：温孵达到平衡状态，离心过滤分离出游离配测定方法：温孵达到平衡状态，离心过滤分离出游离配体。体。n（2 2）置换试验）置换试验n固定细胞受体量和放射性配体浓度下，加入不同置换物，固定细胞受体量和放射性配体浓度下，加入不同置换物，经温孵发生竞争，分析被置换游离配体浓度，计算置换经温孵发生竞争，分析被置换游离配体浓度，计算置换物的结合常数。物的结合常数。Kd与与Bmax的关系的关系一配基一受点模型一配基一受点模型D +Rk1k2DRKd=D RDRBmax=R+DRDR被结

26、合配体浓度D游离配体浓度=Bmax-DRKddonorreceptor配体结合部位的配体结合部位的最大饱和浓度最大饱和浓度 Scatchad作图法一配基一受体类置换物置换物A ADRDRDR/DDR/D放射性配体放射性配体置换物置换物B B斜率斜率=-1/Kd=-1/KdBmaxBmax？置换曲线抑制曲线1001005050放射性配放射性配体结合率体结合率Lg置换物置换物IC50若为竞争性结合若为竞争性结合,Ki,Ki=IC50/=IC50/（1+L/Kd1+L/Kd）。）。若为非竞争性结合，若为非竞争性结合，ICIC5050=Ki=Ki（抑制常数）（抑制常数）一配基两独立受点的Scatcha

27、rd作图n设DR=BBD游离配体浓度=B1B2+D=(-B1/KD1+Bmax1/KD1)+(-B1/KD1+Bmax1/KD1)一配基两受点的作图DRDRDR/DDR/DBmax2Bmax1Bmax1/KD1Bmax2/KD2内在效应学说结合与效应的关联D +Rk1k2DRk3E药理效应药理效应E=k3EmaxDKd+DK3=1,所有复合物都产生效应，完全激动剂。所有复合物都产生效应，完全激动剂。0K31,部分复合物都产生效应，部分激动剂。部分复合物都产生效应，部分激动剂。K3=0,所有复合物都不产生效应或产生拮抗，拮抗剂或无效物所有复合物都不产生效应或产生拮抗，拮抗剂或无效物3.8 受体与

28、配体作用的基本学说n锁钥学说（lock-and-key hypothesis）：关于酶作用的专一性的假说之一。早在1894年费歇尔（E.Fischer）提出了该假说。诱导契合学说（induced fit theory）锁钥学说无法解释：锁钥学说无法解释：（1 1）当底物与酶结合时）当底物与酶结合时,酶分子上的某些基团常常发生明酶分子上的某些基团常常发生明显的变化；显的变化；（2 2）酶常常能够催化同一个生化反应中正逆两个方向的）酶常常能够催化同一个生化反应中正逆两个方向的反应。反应。19581958年年D.E.KoshlandD.E.Koshland提出：如同一只手伸进手套之后提出：如同一只手

29、伸进手套之后,才诱导手套的形状发生变化一样。底物一旦结合上去才诱导手套的形状发生变化一样。底物一旦结合上去,就能诱导酶蛋图白的构像发生相应的变化就能诱导酶蛋图白的构像发生相应的变化,从而使酶和从而使酶和底物契合而形成酶底物契合而形成酶-底物络合物，这就是底物络合物，这就是“诱导契合学诱导契合学说说”科学家对羧肽酶等进行的科学家对羧肽酶等进行的X射线衍射研究射线衍射研究 有力地支持了这个学说有力地支持了这个学说 3.9 研制新药的工作环节n1 1）靶标的确定）靶标的确定n明确作用的环节和靶标是创制新药的出发点。明确作用的环节和靶标是创制新药的出发点。n化学驱动向生物学驱动转变。化学驱动向生物学驱

30、动转变。n尤其是新靶标的确立意味着新的作用机理，这样研制出尤其是新靶标的确立意味着新的作用机理，这样研制出的新药往往具有很强的市场竞争力。的新药往往具有很强的市场竞争力。靶标的确定是新药研究的推动力之一。但发现可能的靶标离靶标靶标的确定是新药研究的推动力之一。但发现可能的靶标离靶标的确证以及新药研制上市还很远，的确证以及新药研制上市还很远，转基因技术、基因敲除技术、动物与人类基因对比有助于靶标确转基因技术、基因敲除技术、动物与人类基因对比有助于靶标确证。证。现有药物靶标分布32.4%酶抑制剂酶抑制剂16%转运蛋白转运蛋白抑制剂抑制剂19%受体激动受体激动或拮抗剂或拮抗剂9%离子通道离子通道其它

31、约其它约20%3.5%生物药物生物药物2）模型建立（1 1）活性强度）活性强度K Ki i（与受体结合后的离解常数）或（与受体结合后的离解常数）或IC50IC50（半数抑制浓（半数抑制浓度），应该认识到与受体的亲和力并不能代表化合物的药效。度），应该认识到与受体的亲和力并不能代表化合物的药效。（2 2）剂量效应评价。）剂量效应评价。（3 3）代谢稳定性评价）代谢稳定性评价 用微粒体、肝细胞、用微粒体、肝细胞、P450P450（细胞色素氧化酶）等体外方法进行，可以（细胞色素氧化酶）等体外方法进行，可以预测首过效应、代谢失活或活化等。一般认为如果受试化合物的预测首过效应、代谢失活或活化等。一般认为

32、如果受试化合物的KiKi值在值在1010-8-8mol/Lmol/L以下，而对以下，而对P450P450的的ICIC5050为为1010-5-5mol/L mol/L；两者相差；两者相差10001000倍则认为是代谢稳定的。倍则认为是代谢稳定的。综合评价化合物的药效、安全性、药代并加以优选是必要的。综合评价化合物的药效、安全性、药代并加以优选是必要的。离体试验离体试验,以酶或其它受体；离体器官；活体（动物）试验；以上细胞、器以酶或其它受体；离体器官；活体（动物）试验；以上细胞、器官或者活体都可以克隆获得。官或者活体都可以克隆获得。模型有不同评价目标：模型有不同评价目标：模型有不同层次：模型有不

33、同层次：3)先导物的发现 先导物先导物:对特定靶标和模型呈现明确生理活性的化合物对特定靶标和模型呈现明确生理活性的化合物合成药物合成药物天然产物天然产物先导物先导物现有的抗癌和抗感染药物大约有现有的抗癌和抗感染药物大约有6060来自于天然产物。来自于天然产物。随机合成随机合成基于知识的基于知识的虚拟化合物虚拟化合物先导物与药物没有严格的先导物与药物没有严格的界限：从发现过程来看，界限：从发现过程来看，一个药物可以是另一个药一个药物可以是另一个药物的先导物。物的先导物。天然活性化合物次级代谢产物，生物利用本身的酶系统，由不同的化次级代谢产物，生物利用本身的酶系统，由不同的化学原料或称为模块（学原

34、料或称为模块（building blockbuilding block），合成不同的），合成不同的化合物，并通过自身的化合物，并通过自身的“筛选筛选”，选择并固定了自身选择并固定了自身所需的功能性化合物。所需的功能性化合物。动物、植物、微生物和海洋生物体内往往含有结构新动物、植物、微生物和海洋生物体内往往含有结构新颖、药理独特的物质。例：吗啡、紫杉醇、大环内酯、颖、药理独特的物质。例：吗啡、紫杉醇、大环内酯、石杉碱类抗生素。一些是为了保护自己：散发不愉快石杉碱类抗生素。一些是为了保护自己：散发不愉快气味。一些植物产生萜类物质模拟昆虫激素，吸引昆气味。一些植物产生萜类物质模拟昆虫激素，吸引昆虫帮

35、助授粉。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制虫帮助授粉。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共生的细菌。热带雨林中的植物往往含有抗真菌与其共生的细菌。热带雨林中的植物往往含有抗真菌拆分，因而可在湿热情况下生存。拆分，因而可在湿热情况下生存。天然产物结构具有多样性，但分子结构的多样性不表示天然产物结构具有多样性，但分子结构的多样性不表示生物活性的多样性：生物活性的多样性：结构迥异的化合物也可以有相似的生理活性（氯霉素与结构迥异的化合物也可以有相似的生理活性（氯霉素与克林霉素均结合于细菌的转肽酶靶标）；克林霉素均结合于细菌的转肽酶靶标）；具有相似结构的天然产物未必有相同或相近的生理活性具有相似结构

36、的天然产物未必有相同或相近的生理活性（含戊烯酸内酯化合物的结构与活性，（含戊烯酸内酯化合物的结构与活性，P60P60）。）。海洋生物来源n世界海洋面积占地表面积的世界海洋面积占地表面积的71%71%，海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，因此有因此有2121世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、分离和结构世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。鉴别等条件限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。2020世纪世纪6060年代以来的研究表明，海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂，常年代以来的研究表明，

37、海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的生物活性。如海绵具有较强的生物活性。如海绵Hyrtios altumHyrtios altum所含的细胞毒活性成分所含的细胞毒活性成分AltohyrtinsAltohyrtins A,B,C A,B,C和和5-desacetylaltohyrtin A5-desacetylaltohyrtin A对对KBKB细胞的细胞的IC50IC50为为0.010.010.3ng/ml0.3ng/ml；显示了较强的细胞毒活性。；显示了较强的细胞毒活性。n海洋是生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药海洋是生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性

38、成分研究和新药开发，有着广阔前景。开发，有着广阔前景。n从海洋生物中寻找先导化合物，再经分子改造发现新药，也是具有我从海洋生物中寻找先导化合物，再经分子改造发现新药，也是具有我国新药研究的特色，符合中国国情的来源。国新药研究的特色，符合中国国情的来源。微生物来源n天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：通通过微生物代谢，改变天然产物结构，提高天然产物的过微生物代谢，改变天然产物结构，提高天然产物的活性，降低副作用，达到临床使用的目的。活性，降低副作用，达到临床使用的目的。采用基采用基因工程的手段，改变微生物的代谢途径，达到生产天因工程的手段，改变微生

39、物的代谢途径，达到生产天然药物的目的。然药物的目的。n天然活性成分一般含量较低，而且成分复杂，分离困天然活性成分一般含量较低，而且成分复杂，分离困难，生产成本高，很难满足临床需要，同时也造成植难，生产成本高，很难满足临床需要，同时也造成植（动）物资源的大量破坏，采用基因工程的手段改变（动）物资源的大量破坏，采用基因工程的手段改变微生物的代谢途径，使之大量产生需要的活性成分，微生物的代谢途径，使之大量产生需要的活性成分，即可使生产成本降低，又保护了资源。如目前美国的即可使生产成本降低，又保护了资源。如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇，已取得了较大的进科学家采用真菌发酵生产紫杉醇，已取得了较

40、大的进展。展。n细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗生素的来源。生长的物质，是各种抗生素的来源。n从从2020世纪世纪4040年代发现青霉素开始，其后以结构年代发现青霉素开始，其后以结构改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速，现改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速，现临床应用的抗生素已有临床应用的抗生素已有100100种左右。如氯霉素种左右。如氯霉素类、类、-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。n目前，人们关注从微生物次生代谢目前

41、，人们关注从微生物次生代谢物上寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。物上寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。n如从土曲霉素菌发酵液中分离得到如从土曲霉素菌发酵液中分离得到洛伐他汀（洛伐他汀（LovastatinLovastatin），经结构），经结构改造，得到半合成辛伐他汀改造，得到半合成辛伐他汀（SivastatinSivastatin）。它们均为催化胆）。它们均为催化胆固醇合成的限速酶固醇合成的限速酶羟甲戊二酸辅羟甲戊二酸辅酶酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制剂，口）还原酶抑制剂，口服后，很快水解成有活性的服后，很快水解成有活性的-羟基羟基酸代谢物，从而抑制胆固醇的合成，酸代谢物，从而抑制胆

42、固醇的合成，为常用的新一代降血脂药物。临床为常用的新一代降血脂药物。临床用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。n新上市的胆囊收缩素拮抗剂新上市的胆囊收缩素拮抗剂DevazepideDevazepide，其先，其先导化合物是从蒜曲霉菌（导化合物是从蒜曲霉菌（Aspergillus Aspergillus AlliaceusAlliaceus）的代谢产物中发现的）的代谢产物中发现的CCK-ACCK-A和和CCK-CCK-B B受体的特异性非肽类拮抗剂受体的特异性非肽类拮抗剂AsperlicinAsperlicin（15-15-3 3）。）。以此化合物为先导物进行结构改造得

43、到的衍生物以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物DevazepidDevazepid的活的活性比天然的性比天然的AsperlicinAsperlicin强强1 1万倍。万倍。从微生物的发酵液中，至少可得到成百上千个类似从微生物的发酵液中，至少可得到成百上千个类似AsperliciniAsperlicini的化合物，是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。的化合物，是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。AsperlicinAsperlicinDevazepideDevazepide动物毒素 n被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素，其被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素，其生理活性极高。生理

44、活性极高。n如从蛇毒中得到的如从蛇毒中得到的-Bungrotoxin-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合；可与乙酰胆碱结合；从蜂毒中得到的从蜂毒中得到的ApamisApamis可阻断钙离子通道而激活钾离可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。子通道等。n这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的起始物，成为药物研究的重要先导化合物。起始物，成为药物研究的重要先导化合物。基于临床毒副作用发现先导n19421942年磺胺异丙噻二唑被专门用于治疗伤寒病，但却发现当使用大剂量时，年磺胺异丙噻二唑被专门用于治疗伤寒病，但却发现当使用大剂量时，会造成死亡。

45、死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久的会造成死亡。死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久的血糖降低，然而没有引起人们注意。血糖降低，然而没有引起人们注意。n19551955年，临床上发现氨磺丁脲（年，临床上发现氨磺丁脲（CarbutamideCarbutamide）的降血糖作用强于磺胺异丙）的降血糖作用强于磺胺异丙噻二唑，开始用于治疗糖尿病。以后以磺酰脲为先导物合成大约噻二唑，开始用于治疗糖尿病。以后以磺酰脲为先导物合成大约1 1万个化合万个化合物。如甲苯磺丁脲（物。如甲苯磺丁脲（TolbutamideTolbutamide）、氯磺丙脲（）、氯磺丙脲（Chlorpro

46、pamideChlorpropamide）、格列）、格列吡嗪、格列波脲（吡嗪、格列波脲（GlibomurideGlibomuride）、格列齐特（）、格列齐特（GliclazideGliclazide）等，除具有降）等，除具有降血糖作用外，还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。血糖作用外，还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。磺胺异丙噻二唑磺胺异丙噻二唑氨磺丁脲氨磺丁脲n此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑啡肽啡肽EnkephalinEnkephalin、血管紧张素、血管紧张素、AA、降钙素、降钙素

47、CalcitoninCalcitonin、胰泌素胰泌素SecretinSecretin、神经降压素、神经降压素NeurotensinNeurotensin等）为先导物寻等）为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。它们本身成为小分子药物（模找新药是目前又一新兴领域。它们本身成为小分子药物（模拟物）的重要模型，它们的受体成为研制新药的靶标。拟物）的重要模型，它们的受体成为研制新药的靶标。n内源性物质往往是柔性化合物，具有多种生理功能，不同的内源性物质往往是柔性化合物，具有多种生理功能，不同的构象展示不同的药效团分布，可与不同受体或其亚型结合结构象展示不同的药效团分布，可与不同受体或其亚型结合结合，产生

48、副作用的可能性较大。合，产生副作用的可能性较大。n口服内源性物质生物利用度低，胃肠道具有不稳定性。口服内源性物质生物利用度低，胃肠道具有不稳定性。基于知识的化合物库n基于受体结构的化合物库搜寻：受体对机体的功能发基于受体结构的化合物库搜寻：受体对机体的功能发生抑制或激动的作用，在电子性质、空间结构上与之生抑制或激动的作用，在电子性质、空间结构上与之匹配的药物（配体）对受体发生特异性的作用（分子匹配的药物（配体）对受体发生特异性的作用（分子识别），以改变影响这种功能，达到治疗疾病的目的，识别），以改变影响这种功能，达到治疗疾病的目的，这是这种设计方法的生理学基础和根本思想所在。这是这种设计方法的

49、生理学基础和根本思想所在。n二维核磁共振技术、晶体衍射技术的发展为解析受体二维核磁共振技术、晶体衍射技术的发展为解析受体三维结构提供了坚实的基础。三维结构提供了坚实的基础。n虚拟化合物库的筛选：考虑各种决定成药的要素，结虚拟化合物库的筛选：考虑各种决定成药的要素，结合受体的结构设计结构上多样性的化合物库进行各种合受体的结构设计结构上多样性的化合物库进行各种虚拟筛选。虚拟筛选。基于药物代谢产物发现先导化合物n药物经生物转化的后果是失活或活化。活化后药物经生物转化的后果是失活或活化。活化后的代谢产物可以成为新药研制的先导物或直接的代谢产物可以成为新药研制的先导物或直接作为药物使用。作为药物使用。4

50、）先导物的优化先导物多样性多样性设计、合成设计、合成药效团药效团相似性比较相似性比较化合物库化合物库再优化再优化高活性物高活性物再优化再优化活性评价活性评价优化的方法：针对三相过程皆可优化的方法：针对三相过程皆可优化的目标：提高药效、提高生物利优化的目标：提高药效、提高生物利用度、降低毒副作用。用度、降低毒副作用。改变结构调节药物代谢n药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性的代谢产物，药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性的代谢产物，药物结构中受酶发生代谢的部位称为药物结构中受酶发生代谢的部位称为易变部位易变部位：如：如酯键、酯键、-内酰胺环、偶氮键和肽键内酰胺环、偶氮键和肽键等是易受代谢