第9章镇静催眠药课件.ppt

1、第九章第九章 镇静催眠药和抗焦虑药镇静催眠药和抗焦虑药第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 镇静药（镇静药（sedativesedative）缓和激动，消除躁动，恢复缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪。安静情绪。催眠药（催眠药（hypnoticshypnotics）引起近似生理性睡眠的药物。引起近似生理性睡眠的药物。两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。质区别。小剂量催眠药小剂量催眠药 镇静作用镇静作用 大剂量镇静药大剂量镇静药 催眠效果催眠效果 巴比妥类巴比妥类中枢非特异性药（普遍性）。随中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊

2、厥（麻醉）、麻痹剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。60年代应用的苯二氮卓类药不符合上述规律，年代应用的苯二氮卓类药不符合上述规律，即使很大剂量也不即使很大剂量也不 产生麻醉。产生麻醉。苯二氮卓类苯二氮卓类中枢性特异性药（通过中枢性特异性药（通过BZ受体），受体），具有速效、高效、安全的特点，具有速效、高效、安全的特点，取代了巴比妥类取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗 焦虑焦虑作用，也作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药是目前临床抗焦虑药的首选药。一、睡眠的生

3、理意义一、睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉学习和工作必须处于醒觉清醒的头脑，提高效率。清醒的头脑，提高效率。但机体必须有足够的睡眠但机体必须有足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整。使机体恢复疲劳，得到休整。生理意义：生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量（二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老（四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能（五）增强机体的免疫功能 老年人、

4、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作

5、，进行着官一样日夜不停的工作，进行着“重组重组”和和“整整顿顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是由一系列主动调节的睡眠周期组成，过程，而是由一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。体损耗，甚至死亡。二、睡眠时相及药物作用特点二、睡眠时相及药物作用特点 入睡开始，先进入入睡开始，先进入“正相睡眠正相睡眠”，此时脑电活动，此时脑电活动呈现同步化慢波，分呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中级，其中3、4级亦级亦称称“慢波睡眠慢波睡眠”（Slow wav

6、e sleep，SWS）。此）。此时呼吸平稳，心率时呼吸平稳，心率，BP ，代谢，代谢，全身肌肉松弛，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称以称非快动眼睡眠非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep,NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程增多，全期历程70100分钟；夜惊常发生在分钟；夜惊常发生在NREMS时相。能使时相。能使NREMS的的2期延长，期延长，4期缩短，期缩短，从而减少睡惊症（从而减少睡惊症（sleep terror，即夜间惊恐）和睡，即夜

7、间惊恐）和睡行症（行症（sleep walking,梦游症）的发生。梦游症）的发生。然后转入所谓然后转入所谓“异相睡眠异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波去同步化快波”，故称，故称“异相异相”或或“反常相反常相”，“亦称亦称”快波睡眠（快波睡眠（FWS）。其主要表现：）。其主要表现：呼吸浅快，心率呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以全身肌肉完全松驰，所以“异相

8、异相”也称也称“快动眼睡眠快动眼睡眠（rapid eye movement sleep,REMS）。）。在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次，据分析：次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。恢复脑力活动疲劳有关。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停以致影响记忆和学习。特别是

9、巴比妥类，长期应用停药后药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；重新用药）；苯二氮苯二氮 类影响较小，故为首选。类影响较小，故为首选。但长但长期应用仍有一定的依赖性和短暂的记忆缺失，而新型期应用仍有一定的依赖性和短暂的记忆缺失，而新型的非苯二氮卓类药的非苯二氮卓类药佐匹克隆、唑吡坦佐匹克隆、唑吡坦，因，因选择性高、选择性高、ADR轻，在临床上越来越受到重视。轻，在临床上越来越受到重视。卓卓艹艹常用镇静催眠药分类及代表药常用镇静催眠药分类及代表药一、

10、一、苯二氮苯二氮 类类：地西泮、氟西泮、氯氮卓、奥沙西：地西泮、氟西泮、氯氮卓、奥沙西泮、三唑仑、泮、三唑仑、艾司唑仑艾司唑仑二、巴比妥类：二、巴比妥类：苯巴比妥苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥硫喷妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、佐匹克佐匹克隆、唑吡坦、隆、唑吡坦、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）卓卓艹艹第一节第一节 苯二氮苯二氮 类类 60年代用于临床，现临床常用有年代用于临床，现临床常用有20多个多个品种，品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外

11、除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。卓卓廿廿地西泮（地西泮（diazepamdiazepam，安定，安定ValiumValium）药理作用及用途药理作用及用途（叙述题）（叙述题）1 1、抗焦虑、抗焦虑 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选）选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、

12、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。持续性选长效类，间断性选中、均为首选。持续性选长效类，间断性选中、短效类药物。作用部位：边缘系统。短效类药物。作用部位：边缘系统。2 2、镇静催眠（首选）镇静催眠（首选）特点特点：作用迅速，诱导入睡和延长作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；睡眠时间；对对REMS影响小，不导致停影响小，不导致停药困难；药困难；产生耐受性、依赖性慢；产生耐受性、依赖性慢；安安全范围大。全范围大。临床除用于镇静催眠药，还用临床除用于镇静催眠药，还用于麻醉前

13、给药（包括电击复律、内镜前给于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。药）。3 3、抗惊厥、抗癫痫、抗惊厥、抗癫痫 苯二氮卓类具有抗惊厥作用，地西泮、三苯二氮卓类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、子痫、给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶抑制癫痫病灶异常放电的扩散，异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首地西泮是癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。4 4、中枢性骨骼肌松驰、中枢性骨骼肌松驰 地西泮有较强的肌肉松驰作用地西泮有较强的

14、肌肉松驰作用，可缓解，可缓解动物去大脑僵直，也动物去大脑僵直，也可可减轻人大脑损伤所致减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直损伤，腰肌劳损所致肌僵直。其其机理机理：抑制抑制脑于网状结构脑于网状结构下行下行系统对脊髓神经元的系统对脊髓神经元的易化易化作用作用，较大剂量时，较大剂量时增强增强脊髓神经元的脊髓神经元的突触前突触前抑制抑制，抑制多突触反射抑制多突触反射，引起肌松作用，引起肌松作用。作用机制作用机制 主要是通过主要是通过增强中枢增强中枢-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）的抑制）的抑制性作用性作用来实现的。来实现

15、的。Cl-Cl-通道GABAA受体受体-Cl-通道复合物示意图通道复合物示意图BZ +BZ受体（结合）受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）受体（结合）Cl-通道开放（通道开放（频率增加，频率增加，Cl-内流内流）超极化（中枢抑制）超极化（中枢抑制）体内过程体内过程 脂溶性高，脂溶性高，口服吸收快而完全口服吸收快而完全，易进，易进入脑组织，入脑组织，肌注肌注吸收吸收慢慢且不规则，静注能迅且不规则，静注能迅速进入脑组织，速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮血浆蛋白结合率高，地西泮达达99%。很多中间代谢产物都具药理活性（如很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示）图所示）连续用药注意蓄积，

16、代谢产物与葡萄糖醛连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。可通过胎盘屏障，有致畸酸结合经肾排泄。可通过胎盘屏障，有致畸性。本品性。本品可通过乳汁排可通过乳汁排泄泄,注意哺乳儿安全。注意哺乳儿安全。艹卓 不良反应不良反应 苯二氮卓类苯二氮卓类安全范围大，毒性低；短期应用安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。无明显不良反应。滥用或长期应用可产生滥用或长期应用可产生耐受性耐受性和和依赖性依赖性，产，产生停药生停药戒断现象戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。，表现兴奋、焦虑、失眠等。长效类易发生后遗效应，大剂量可致共济失长效类易发生后遗效应，大剂量可致共济失调。调。iv.过快时对呼吸循

17、环有抑制作用，饮酒及与其过快时对呼吸循环有抑制作用，饮酒及与其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。过量急性中毒可致昏迷及呼吸循环抑制。应毒性。过量急性中毒可致昏迷及呼吸循环抑制。应用选择性用选择性BZ受体阻断药受体阻断药氟马西尼氟马西尼（flumazenil）解救解救。临产前服用大剂量地西泮，可使新生儿肌张临产前服用大剂量地西泮，可使新生儿肌张力降低、低体温及呼吸轻度抑制。妊娠早期禁用，力降低、低体温及呼吸轻度抑制。妊娠早期禁用，产前和哺乳期慎用。产前和哺乳期慎用。苯二氮 类的代谢（*=活性代谢物）S：t1/224小时艹卓 常用制剂及特

18、点常用制剂及特点 地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。副作用少，临床使用较多。氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定），氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾

19、疾患不宜用。肝肾疾患不宜用。三唑仑（三唑仑（triazolamtriazolam，三唑安定），三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。但易有反跳性失眠等。第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 属较古老传统镇静催眠药，中枢非属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。特异性药。随着苯二氮随着苯二氮 类在临床应用（其优类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中被取而代之。中被取而代之。常用制剂：常用制剂：卓艹 苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米鲁米那）那）长、慢效类长、慢效类

20、 异戊巴比妥异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米阿米妥）妥）中效类中效类 司可巴比妥（司可巴比妥（secobarbital，Seconal速速可眠）可眠）短效、快效类短效、快效类 硫喷妥硫喷妥（thiopental）超短效，起效快超短效，起效快（静脉麻醉药）（静脉麻醉药）作用特点作用特点：1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻麻醉抗惊厥，麻痹死亡）。醉抗惊厥，麻痹死亡）。2、明显抑制、明显抑制REMS,停药反跳（困难）。停药反跳（困难）。3、肝药酶诱导剂，与其他药物相互作用。、肝药酶诱导剂，与其他药物相互作用。4、安全范围小、安

21、全范围小，久用可成瘾，久用可成瘾。作用机理：作用机理：抑制脑干网状结构上行激活系统；增强中枢抑制脑干网状结构上行激活系统；增强中枢GABA功能（功能（延长延长Cl-通道开放时间，通道开放时间，增加增加Cl-内流）。内流）。临床用途临床用途 ：1、抗惊厥（高热、子痫、破伤风、脑炎及中枢兴、抗惊厥（高热、子痫、破伤风、脑炎及中枢兴奋药引起）急救用异戊巴比妥钠奋药引起）急救用异戊巴比妥钠iv.，预防用苯巴，预防用苯巴比妥钠；比妥钠；2、抗癫痫（苯巴比妥）大发作和持续状态；、抗癫痫（苯巴比妥）大发作和持续状态；3、长、中效类可用于麻前给药，与解热镇痛药合、长、中效类可用于麻前给药，与解热镇痛药合用，增

22、加镇痛效果（用，增加镇痛效果（如去痛片等）；如去痛片等）；4、诱导麻醉或短时小手术的静脉麻醉（硫喷妥、诱导麻醉或短时小手术的静脉麻醉（硫喷妥钠）；钠）；5、苯巴比妥有肝药酶诱导作用，可加速胆红素的、苯巴比妥有肝药酶诱导作用，可加速胆红素的代谢和排泄，用于治疗新生儿核黄疸。代谢和排泄，用于治疗新生儿核黄疸。第三节第三节 其他类其他类 水合氯醛水合氯醛(chloral hydrate)(chloral hydrate)15分钟起效，维持分钟起效，维持6-8h。醒后无后遗作用，对。醒后无后遗作用，对胃有刺激性。用于小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）。胃有刺激性。用于小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）。甲丙氨酯（

23、甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）眠尔通）（少用）（少用）甲喹酮（甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（、格鲁米特（glutethimide)麻前给药，缩短诱导期。麻前给药，缩短诱导期。H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）受体阻断药（苯海拉明，非那根）尤适用过敏所致失眠等尤适用过敏所致失眠等。佐匹克隆（佐匹克隆（zopiclone）是新一代非是新一代非BZ类催眠药，能激动类催眠药，能激动GABAA受体。主要特点：入睡快、睡眠时受体。主要特点：入睡快、睡眠时间长，能减少做梦，提高睡眠质量，且无间长，能减少做梦，提高睡眠质量，且无明显的耐受性和依赖性。明显的耐受性和依赖性。唑吡坦（唑

24、吡坦（zolpidem）是新一代催眠药，是新一代催眠药，GABA受体的选择性受体的选择性激动剂。催眠的特点与佐匹克隆相似，但激动剂。催眠的特点与佐匹克隆相似，但镇静催眠作用更强，不易产生依赖性。对镇静催眠作用更强，不易产生依赖性。对认知、记忆力的影响均较认知、记忆力的影响均较BZ类用药患者的类用药患者的评分好。评分好。常用药物为常用药物为BZ类，此外眠尔通、类，此外眠尔通、丁螺环酮丁螺环酮、三、三环类抗抑郁药、环类抗抑郁药、受体阻滞剂等也可用于焦虑症。受体阻滞剂等也可用于焦虑症。丁螺环酮（丁螺环酮（buspirone）为新型抗焦虑药，与为新型抗焦虑药，与BZ类不同，不直接影响类不同，不直接影响GABAA受体，而是受体，而是选择性激动选择性激动5-HT1A受体受体。抗焦虑抗焦虑作用良好，作用良好，在解除焦虑症状时在解除焦虑症状时无显著镇静、催眠或无显著镇静、催眠或致健忘等；兼有较好的抗抑郁作用。致健忘等；兼有较好的抗抑郁作用。主要用于主要用于焦虑焦虑症及焦虑状态症及焦虑状态，也可作为，也可作为强迫症的辅助治疗药。强迫症的辅助治疗药。ADR轻，胃肠反应较为多见，还可见头晕、头痛轻，胃肠反应较为多见，还可见头晕、头痛等。用药期间不宜驾车。依赖性小，与等。用药期间不宜驾车。依赖性小，与BZ类之间无类之间无交叉耐受性。交叉耐受性。