第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件.ppt

1、第第7章章 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 第一节第一节 胆碱酯酶（胆碱酯酶（ChE,cholinesterase）有机磷酸酯类有机磷酸酯类 新斯的明新斯的明 抑制抑制 Ach ChE 胆碱胆碱+乙酸乙酸 AChE 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙 ChE （真性）（真性）假性假性ChE真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙胆碱能神经末梢突触间隙 神经元神经元 红细胞红细胞 对对AchAch特异性高特异性高可水解可水解Ach 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）（丁酰胆碱酯酶）神经胶质细胞神经胶质细胞 血浆血浆 肝、肾、

2、肠肝、肾、肠 对对AchAch特异性低特异性低 可水解琥珀胆碱可水解琥珀胆碱胆碱酯酶水解胆碱酯酶水解AchAchAch的的季铵阳离子季铵阳离子羰基碳羰基碳裂解裂解水解水解 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抑制抑制抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药+AChE Ach水解水解 拟胆碱作用拟胆碱作用 Ach堆积堆积 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）（新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）（有机磷酸酯类）抗胆碱酯酶药作用抗胆碱酯酶药作用 一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药 (新斯的明新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱等、吡斯的明、毒扁豆碱等)（一）易逆性抗胆碱酯

3、酶药的一般特性（一）易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性 【药理作用】【药理作用】1.1.眼眼 缩瞳缩瞳、兴奋、兴奋孔括约肌和睫状肌，孔括约肌和睫状肌，调节痉挛，使视力调节在近视状态调节痉挛，使视力调节在近视状态 眼房水回流，眼内压下降。眼房水回流，眼内压下降。2.胃肠道胃肠道 兴奋胃肠道平滑肌兴奋胃肠道平滑肌、促进小肠、大、促进小肠、大肠（尤其是结肠肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容）的活动，促进肠内容排出。排出。增加胃酸分泌，增加胃酸分泌，3.骨骼肌神经骨骼肌神经-肌肉接头：肌肉接头：兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 机理机理：1）、抑制）、抑制AChEAChE活性而发挥完全拟胆活性而发挥完全拟胆碱作用，碱作

4、用，2）、直接激动骨骼肌运动终板上的）、直接激动骨骼肌运动终板上的N N受体。受体。4.其他其他 腺体分泌，细支气管和输尿腺体分泌，细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩管平滑肌纤维收缩 体内过程特点：体内过程特点：脂溶性低脂溶性低 不易透过细胞膜不易透过细胞膜：口服吸收少而：口服吸收少而不规则不规则 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障：无中枢作用：无中枢作用 不易透过角膜不易透过角膜：对眼作用弱，：对眼作用弱，眼科少用眼科少用 【临床应用】【临床应用】l l、重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis)myasthenia gravis)2 2、腹气张、尿潴溜腹气张、尿潴溜 3 3、青光

5、眼、青光眼 4 4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒毒（筒箭毒碱、阿曲库铵筒箭毒碱、阿曲库铵）主要用主要用新斯的明、依酚氯铵和加兰新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏他敏治疗。治疗。5阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease)：皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷，经元完整性缺陷，他他 克克 林（林（tacrine）易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，较易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗（默病的治疗（10mg/d）。）。肝毒性为本药最常见和最重要的副肝毒

6、性为本药最常见和最重要的副作用作用（二）常用药物（二）常用药物 新斯的明（新斯的明（neostigmine）特点：特点：对腺体、眼、心血管及支气管对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用平滑肌作用弱，弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用奋作用强强 主用于主用于(1)(1)重症肌无力、重症肌无力、但用药过量但用药过量 主要症状是主要症状是进行性进行性肌无力肌无力。机理：是由于胆碱酯酶被过度抑制，机理：是由于胆碱酯酶被过度抑制，堆积的大量堆积的大量Ach使骨骼肌细胞膜产生持久使骨骼肌细胞膜产生持久的除极化的除极化 n (2)(2)、腹气胀、尿潴留腹气胀、尿潴留 (3)、治疗阵发性室上

7、性心动过速。治疗阵发性室上性心动过速。(4)、解毒、解毒 抢救竞争性神经肌肉阻滞抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。禁忌症禁忌症机械性肠梗阻、尿道梗阻。机械性肠梗阻、尿道梗阻。2、吡斯的明：、吡斯的明：（6-1）3、毒、毒 扁扁 豆豆 碱（碱（physostigmine）抑制抑制ChEAch 缩瞳；降低眼压；缩瞳；降低眼压；调节痉挛调节痉挛治疗治疗青光眼青光眼 作用较强而持久。但刺激性强，长期作用较强而持久。但刺激性强，长期给药，患者不易耐受，给药，患者不易耐受，4、依酚氯铵：、依酚氯铵：作用弱、时间短作用弱、时间短（515分钟）分钟）诊断重症肌无

8、力诊断重症肌无力 5、安贝、安贝氯铵：氯铵：（表（表6-1）6、加兰他敏：、加兰他敏：（表（表6-1）7、地、地 美美 溴溴 铵铵 （demecarium bromide）作用时间较长，主要作用时间较长，主要用于青光眼用于青光眼治治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病青光眼及对其他药物无效的青光眼病 二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 organophophate 如敌百虫、马拉硫磷、敌敌畏如敌百虫、马拉硫磷、敌敌畏（DDVP）、内吸磷、内吸磷(l059)和对硫磷和对硫磷(1605)等。等。战争

9、毒气战争毒气(wargases)，如沙林（如沙林（sarin）、他崩（、他崩（tabun）梭曼（梭曼（soman）【中毒途径】【中毒途径】主要经胃肠道、皮肤、主要经胃肠道、皮肤、呼吸道吸收而中毒呼吸道吸收而中毒 【中毒机制】【中毒机制】磷原子具有亲电子性，可与磷原子具有亲电子性，可与羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合 AchE Ach 中毒中毒 “老化老化”【中毒表现中毒表现】Ach过度兴奋过度兴奋M-R、N-R 1、急性中毒症状（、急性中毒症状（数分钟数分钟）M样（样（轻）轻）M、N 样（中）样（中）CNS 症状（重）症状（重）缩瞳、视力模糊、缩瞳、视力

10、模糊、眼痛；眼痛；流涎、出汗；流涎、出汗；呼吸困难、肺水呼吸困难、肺水肿；肿；恶心、呕吐、腹恶心、呕吐、腹痛和腹泻；痛和腹泻；小便失禁；小便失禁；心率减慢；心率减慢；血压血压 或或。M样：样：N 样：样：N1 胃肠、腺体、胃肠、腺体、眼（眼（Ach）；）；心血管（心血管（NA）N2 肌震颤、呼肌震颤、呼吸肌麻痹吸肌麻痹脑内脑内Ach：兴奋、不安、兴奋、不安、谵语、全身肌肉谵语、全身肌肉抽搐、昏迷、抽搐、昏迷、反反射消失、射消失、BP，（延髓血管运动中枢延髓血管运动中枢和其他中枢抑制和其他中枢抑制）呼吸停止。呼吸停止。n2、慢性毒性、慢性毒性n 多发生在生产农药的工人或长期接触农药多发生在生产农

11、药的工人或长期接触农药的人员中。的人员中。n 主要表现为主要表现为血中血中AChE活性持续明显下降活性持续明显下降：临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。见肌束颤动及瞳孔缩小。【中毒诊断及防治】【中毒诊断及防治】1诊断诊断 依据毒物接触史和临床体征，依据毒物接触史和临床体征，测定红细胞和血浆中的测定红细胞和血浆中的AChE的活性，的活性，2预防预防 3急性中毒的治疗急性中毒的治疗 (1)消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场，出现场，1）、清除毒物：）、清除毒物：清洗皮肤（温水和肥清洗皮肤（

12、温水和肥皂）、洗胃用微温的皂）、洗胃用微温的2碳酸氢钠溶液或碳酸氢钠溶液或1盐盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，(敌百虫勿用碱性液洗胃；在碱性溶液中可敌百虫勿用碱性液洗胃；在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏）转化为毒性更强的敌敌畏）2)、硫酸镁导泻、硫酸镁导泻 3）.积极使用解毒药：积极使用解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药阿托品、胆碱酯酶复活药 早用、足量、反复给药，必要时两药合用早用、足量、反复给药，必要时两药合用 （2）特效解毒药）特效解毒药 的使用：的使用：阿托品为首选阿托品为首选（早用、大剂量、阿托品化）（早用、大剂量、阿托品化）能迅速解除能迅速

13、解除M样症状和体征；样症状和体征；解除中枢神经系统中毒症状差，解除中枢神经系统中毒症状差，*阿托品没有复活胆碱酯酶的作用；阿托品没有复活胆碱酯酶的作用；不能解除不能解除NM胆碱受体所致的骨骼肌震颤胆碱受体所致的骨骼肌震颤 对中毒晚期的呼吸肌麻痹无效，对中毒晚期的呼吸肌麻痹无效，解毒疗效不易巩固。故对中度和重度中毒解毒疗效不易巩固。故对中度和重度中毒患者，必须与患者，必须与AChE复活药复活药配伍使用。配伍使用。AChE复活药复活药 碘解磷定碘解磷定（派姆派姆 pralidoxime iodide、PAM）【药理作用】【药理作用】1）酶复活作用）酶复活作用 带正电荷的季铵氮即与磷酰化带正电荷的季

14、铵氮即与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，的阴离子部位以静电引力相结合，肟基肟基(-N-O)趋向磷酰化趋向磷酰化AChE的磷的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合原子，进而与磷酰基形成共价键结合酶复活酶复活胆碱酯酶过程示意图胆碱酯酶过程示意图 带正电荷的季铵氮与磷酰化带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以的阴离子部位以静电引力静电引力相结合相结合 肟基肟基(-N-O)趋向磷酰化趋向磷酰化AChE的磷原子，进而与磷酰基的磷原子，进而与磷酰基形成形成共价键结合共价键结合 肟基肟基 （NO）趋向磷原子 2）PAM+游离的有机磷酸酯类游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷酰化解磷定磷定 由尿排出

15、，从而阻止游离的毒物继续由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。n【解毒疗效】【解毒疗效】n 1本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效不同本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效不同n对对内吸磷、马拉硫磷内吸磷、马拉硫磷和和对硫磷对硫磷中毒疗效好，中毒疗效好，对对乐果乐果则无效则无效 2碘解磷定对碘解磷定对骨骼肌骨骼肌的作用的作用最为明显最为明显，能，能迅速控制肌束颤动，迅速控制肌束颤动，对对CNS中毒症状（昏迷）中毒症状（昏迷）也有效也有效 对其他对其他植物神经系统功能的恢复较差。植物神经系统功能的恢复较差。n 3、但不能直接对抗体内积聚的、但不能直接对抗体内积聚的 ACh（M样样中毒症状中毒症状）

16、，故应与阿托品合用，故应与阿托品合用 不良反应不良反应 注射注射过快和剂量过大引起。过快和剂量过大引起。轻度乏力、视力模糊、眩晕；恶心、轻度乏力、视力模糊、眩晕；恶心、呕吐和心动过速等反应呕吐和心动过速等反应。n氯解磷定（氯解磷定（pralidoxime chloride）n 1、作用及用途同解磷定、作用及用途同解磷定n 2 2、氯解磷定具有作用、氯解磷定具有作用强、给药方便、强、给药方便、不良反应轻而少、价格低廉等优点不良反应轻而少、价格低廉等优点，性质性质稳定；稳定；im iv给药均可给药均可；临床常用药；临床常用药n 现已成为胆碱酯酶复活药中的首选药现已成为胆碱酯酶复活药中的首选药物，用

17、于抢救有机磷酸酯类中毒。物，用于抢救有机磷酸酯类中毒。杨杨XX，男性男性20岁，棉农。岁，棉农。患者患者 7月月 参加棉田喷农药参加棉田喷农药E1059作工作作工作时常有药液溅身，衣着为药液浸透，时常有药液溅身，衣着为药液浸透，当当日下午日下午起觉腹部轻微疼痛，但仍继续工作。起觉腹部轻微疼痛，但仍继续工作。5时腹痛加剧至时腹痛加剧至8时患者昏迷，肌束颤动时患者昏迷，肌束颤动，呼吸迫促，瞳孔缩小，口鼻不断流出白沫，呼吸迫促，瞳孔缩小，口鼻不断流出白沫，两眼上翻，面色苍白青紫，四肢厥冷，大小便两眼上翻，面色苍白青紫，四肢厥冷，大小便失禁，送入我院急诊。失禁，送入我院急诊。诊断：有机磷农药中毒。诊断

18、：有机磷农药中毒。治疗经过：治疗经过：1、用、用2%碳酸氢钠碳酸氢钠溶液洗胃，溶液洗胃，并给并给青青霉素、庆大霉素霉素、庆大霉素预防感染预防感染 2、立即静脉注射硫酸、立即静脉注射硫酸阿托品阿托品6mg，5分钟后又注入阿托品分钟后又注入阿托品4mg，5分钟后肺水肿仍严重，瞳孔依旧如分钟后肺水肿仍严重，瞳孔依旧如针尖大小，以针尖大小，以解磷定解磷定(PMA)I克溶于克溶于30ml生理盐水中，缓慢静脉注射，生理盐水中，缓慢静脉注射，此后每此后每15分钟给予分钟给予阿托品阿托品3mg，一一小时内共注射小时内共注射阿托品阿托品25mg，并随时擦去并随时擦去口鼻内之分泌物，口鼻内之分泌物，患者开始好转，

19、患者开始好转，呼吸道分泌物减少。呼吸道分泌物减少。眼球开始活动，瞳孔较前扩大，眼球开始活动，瞳孔较前扩大，其后其后阿托品阿托品改为每改为每30分钟一次，每分钟一次，每次静脉注射次静脉注射3mg，1.5小时内共用阿托品小时内共用阿托品9mg，前后前后36小时共用小时共用阿托品阿托品48mg，患者开始苏醒，仅意识微模糊呼吸道无患者开始苏醒，仅意识微模糊呼吸道无分泌物，脉搏分泌物，脉搏90次分，呼吸次分，呼吸22次分，次分，自觉乏力发热，自觉乏力发热，暂停阿托品注射暂停阿托品注射仅给仅给50%葡萄糖葡萄糖10ml，生理盐水生理盐水60ml静脉注射静脉注射一次，约三小时后，自述已无何不适，一次，约三小

20、时后，自述已无何不适，继续观察三天后出院继续观察三天后出院 讨论题：讨论题：1E 1059中毒为何产生中毒为何产生-上述症状：上述症状：2阿托品、解磷定阿托品、解磷定(PAM)治疗治疗“1059”中毒的机理是什么中毒的机理是什么 3.如何正确使用阿托品？如何正确使用阿托品？病例讨论（二）病例讨论（二）某男，某男，24岁岁。因。因20min前口服敌敌前口服敌敌畏畏15mL而入院治疗。而入院治疗。体检：体检：嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌肉震颤。双侧瞳孔全身皮肤湿冷，无肌肉震颤。双侧瞳孔直径直径23mm对光反射存在。对光反射存在。体温、呼吸体温、呼吸及血

21、压基本正常。双肺呼及血压基本正常。双肺呼吸音粗。吸音粗。化验化验：WBC14.2109/L，中性，中性93，余未见异常。诊断为急性有机磷农，余未见异常。诊断为急性有机磷农药中毒。药中毒。入院后，用入院后，用2%碳酸氢钠碳酸氢钠 溶液洗胃，溶液洗胃，静脉注射静脉注射阿托品阿托品10mg次，共次，共3次次 静脉注射静脉注射山莨菪碱山莨菪碱10mg，解磷定解磷定1g，并给并给 青霉素、青霉素、庆大霉素庆大霉素及输液治疗及输液治疗 之后，瞳孔直径为之后，瞳孔直径为56mm，P,72/min，律齐，皮肤干燥，颜面微红。，律齐，皮肤干燥，颜面微红。不久痊愈出院。不久痊愈出院。讨论：讨论：（1）对口服有机磷

22、中毒的病人洗胃）对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题？时应注意哪些问题？（2）如何正确使用阿托品？）如何正确使用阿托品？（3）为什么在使用）为什么在使用M-R阻断剂时，阻断剂时，又给于解磷定治疗？又给于解磷定治疗？思考题思考题1试述毛果芸香碱治疗青光眼的机制。试述毛果芸香碱治疗青光眼的机制。2试述新斯的明的药理作用和临床应用试述新斯的明的药理作用和临床应用3试述新斯的明治疗重症肌无力的作用试述新斯的明治疗重症肌无力的作用机制机制4试述有机磷酸酯类急性中毒的解救措试述有机磷酸酯类急性中毒的解救措施施5解救有机磷中毒为什么需合用阿托品解救有机磷中毒为什么需合用阿托品和胆碱酯酶复活药？和胆碱酯酶复活药？