第6章细胞因子课件.ppt
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- 细胞因子 课件
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1、第六章第六章 细胞因子细胞因子 主主 要要 内内 容容q概述概述q分类分类q产生产生q作用特点作用特点q细胞因子受体细胞因子受体q生物学功能生物学功能q细胞因子与临床(自学)细胞因子与临床(自学)1957年,发现干扰素(年,发现干扰素(IFN)1969年,提出淋巴因子(年,提出淋巴因子(lymphokine)的概念)的概念 1974年,定名细胞因子(年,定名细胞因子(cytokine)近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子 形成专门学说形成专门学说细胞因子学细胞因子学(cytokinology)成立专门学会,如国际细胞因子学会成立专
2、门学会,如国际细胞因子学会 (international cytokine society)创办专门杂志,如创办专门杂志,如Cytokine等等 许多国家开办了细胞因子的研制公司许多国家开办了细胞因子的研制公司概概 述述由免疫细胞和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、由免疫细胞和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等)经表皮细胞和成纤维细胞等)经刺激刺激而合成分泌的一而合成分泌的一类小分子量类小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽,它们能调节可溶性糖蛋白或蛋白多肽,它们能调节多种细胞生理功能。多种细胞生理功能。细胞因子细胞因子(cytokine)Cytokine geneInducing
3、stimulusCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effectsOverview of the induction and function of Cytokine 绝大多数细胞因子为分子量绝大多数细胞因子为分子量小于小于25kDa的糖蛋白的糖蛋白。多数细胞因子以多数细胞因子以单体形式单体形式存在,少数细胞因子存在,少数细胞因子如如IL-5、IL-12、M-CSF和和TGF-等以双体形式等以双体形式发挥生物学作用。发挥生物学作用。细胞因子并非预先合成、储存于细胞内。刺激细胞因子并非预先
4、合成、储存于细胞内。刺激因子的存在激活细胞因子的产生,具有短暂性因子的存在激活细胞因子的产生,具有短暂性和自我调控的特点。和自我调控的特点。细胞因子的共同特征细胞因子的共同特征:大多数是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产大多数是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产生,以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。生,以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。一种细胞因子可由多种细胞产生,同一种细胞一种细胞因子可由多种细胞产生,同一种细胞也可产生多种细胞因子。也可产生多种细胞因子。通过与受体结合发挥作用通过与受体结合发挥作用 具有高效性、多效性、网络性具有高效性、多效性、网络性 主要参与免疫反应和炎症反应主要参与免疫反应和炎
5、症反应生物学效应生物学效应:免疫细胞之间的:免疫细胞之间的信息交换信息交换及相互及相互调节调节依赖于细胞因子。细胞因子除了介导、调节局部和依赖于细胞因子。细胞因子除了介导、调节局部和全身免疫应答之外,还对伤口愈合、造血干细胞再全身免疫应答之外,还对伤口愈合、造血干细胞再生与分化密切相关。生与分化密切相关。抗感染和抗肿瘤作用抗感染和抗肿瘤作用 免疫调节作用免疫调节作用 参与细胞凋亡参与细胞凋亡 刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化 促进各种细胞的生长和分化促进各种细胞的生长和分化 细胞因子异常可导致疾病的发生细胞因子异常可导致疾病的发生分类分类按其来源可分为:按其来源可分为:v淋巴因子(淋巴
6、因子(lymphokine)和单核因子)和单核因子(monokine)按其主要生物学功能分类:按其主要生物学功能分类:v1.白细胞介素(白细胞介素(interleukin,IL)v2.干扰素(干扰素(interferon,IFN)v3.肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)v4.集落刺激因子(集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)v5.生长因子(生长因子(growth factor,GF)v6.趋化性细胞因子(趋化性细胞因子(chemokine)白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)国际统一命名的介导白
7、细胞间相互作用的细胞因子,包括国际统一命名的介导白细胞间相互作用的细胞因子,包括IL-1IL-38 干扰素干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子,包括抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子,包括IFN,IFN(I型型);IFN(II型型)它们分别由白细胞,纤维细胞和活化它们分别由白细胞,纤维细胞和活化T细胞产生。细胞产生。细胞因子的种类细胞因子的种类 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞可直接诱导肿瘤细胞的细胞因子,包括的细胞因子,包括TNF,TNF (淋巴毒素淋巴毒素Lymphotoxin,
8、LT)。)。l 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并 形成某一谱系细胞集落的细胞因子。形成某一谱系细胞集落的细胞因子。粒细胞和巨噬细胞粒细胞和巨噬细胞CSF(GM-CSF)粒细胞粒细胞CSF(G-CSF)巨噬细胞巨噬细胞CSF(M-CSF)红细胞生成素红细胞生成素EPO等等 生长因子生长因子(Growth factor,GF)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子,如表皮生长因子对各种细胞具有促生长作用的细胞因子,如表皮生长因子(EGF),转化生长因子)
9、,转化生长因子 (TGF-),血管内皮细胞生长,血管内皮细胞生长因子(因子(VEGF)等。)等。趋化因子(趋化因子(Chemokine)具有趋化作用的细胞因子具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。参与免疫调节和免疫病理反应。具有趋化作用的细胞因子具有趋化作用的细胞因子C5a和细菌和细菌代谢产物代谢产物细胞因子细胞因子(IL-8)趋化因子引起细胞形态的改变趋化因子引起细胞形态的改变细胞因子的产生细胞因子的产生 正常细胞正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、巨噬细胞、NK细胞、细胞、成纤
10、维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。肿瘤细胞肿瘤细胞 如如Jurkat细胞、细胞、WEHI-3、骨髓瘤细胞等。、骨髓瘤细胞等。基因工程技术基因工程技术 从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。大肠杆菌细胞因子的基因大肠杆菌表达细胞因子的蛋白纯化细胞因子(产品)细胞因子作用的主要特点细胞因子作用的主要特点自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比邻细胞作用于比邻细胞1.1.细胞因子发挥作用的三种方式细胞因子发挥作用的
11、三种方式作用于分泌细胞自身作用于分泌细胞自身肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞B BIL-4活化、增殖、分化活化、增殖、分化增殖增殖增殖增殖 2.多效性多效性IL-2、IL-4、IL-5IL-4 +IL-5B B细胞细胞IL-4IFN-5.拮抗性拮抗性 3.重叠性重叠性4.协同性协同性均有刺激均有刺激B B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导Ig类别转换类别转换IL-4 阻断阻断IFN-诱导类别转化的诱导类别转化的作用作用BBB细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程,正常条件下,细胞因子极少储存,适当刺激程,正常条件下,细胞因子极少
12、储存,适当刺激后后迅速合成、迅速释放、迅速发挥作用、迅速降迅速合成、迅速释放、迅速发挥作用、迅速降解。解。6.迅速性迅速性7.高效性高效性 极微量的细胞因子(极微量的细胞因子(pM,10-12 M)就可发挥显著就可发挥显著的生物学效应。的生物学效应。细胞因子以非特异性方式发挥作用,且不受细胞因子以非特异性方式发挥作用,且不受MHC限制。限制。8.非特异性非特异性9.9.通过与细胞因子受体结合而发挥效应通过与细胞因子受体结合而发挥效应 CKR与与CK高亲和力结合高亲和力结合微量微量CK可产生显效;可产生显效;某些某些CKR自膜脱落形成可溶性自膜脱落形成可溶性CKR 竞争性拮抗竞争性拮抗CK作用作
13、用;CKR分类分类:(略)(略)CKR公有亚基:公有亚基:信号转导亚单位常为多种细胞的公信号转导亚单位常为多种细胞的公有链,使细胞因子的效应具有重叠性。有链,使细胞因子的效应具有重叠性。细胞因子受体细胞因子受体A basic model for cytokine action可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chainIL-1IL-6IL-12 和和 IL-18TNF细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性巨噬细胞白细胞介素白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-
14、1)根据根据IL-1的分子结构和等电点分为的分子结构和等电点分为:IL-1IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)(又称淋巴细胞刺激因子)1.刺激刺激T细胞活化细胞活化2.刺激刺激B细胞增殖与抗体分泌细胞增殖与抗体分泌3.诱导吞噬细胞活化诱导吞噬细胞活化4.刺激造血细胞再生刺激造血细胞再生5.内源性的致热源内源性的致热源IL-1主要功能:主要功能:Mj巨噬细胞巨噬细胞IL-1肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)TNF-:主要由单核巨噬细胞产生:主要由单核巨噬细胞产生TNF-:主要由淋巴细胞产生,又称淋巴毒素:主要由淋巴细胞产生,又称淋巴毒素IL-2 IL-4
15、-IFN上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平(IL-2,IL-4,-IFN,CSF)上调上调 IL-2 受受体的表达体的表达TNF-骨 髓诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生数量产生数量上调细胞因子上调细胞因子产生水平(产生水平(IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF)趋化并活化趋化并活化中性粒细胞中性粒细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF 上调造血功能上调造血功能TNF-的生物学活性的生物学活性B 细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T 细胞IL-2IFN-IL-4-4IL-5IL-10T 细胞细胞Th1+IL-2+IL-4IL-2 IFN-抑制抑制IL-4 IL-10细胞免疫细胞免疫体液免
16、疫体液免疫Th0Th2 Th1 和和 Th2 细细 胞胞 的的 分分 化化白介素白介素2(IL-2)活化活化 Th1细胞细胞 ADP56BC58BCNH2COOH105133个氨基酸,分子量个氨基酸,分子量15KDa(又称(又称T细胞生长因子,细胞生长因子,TCGF)活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞IL-2促进细胞增促进细胞增殖,分化,殖,分化,与与Ig Ig 合成合成促进增殖、促进增殖、产生淋巴因子产生淋巴因子活化(活化(LAKLAK)活化活化T T细胞细胞B B 细胞细胞巨噬巨噬细胞细胞NK NK 细胞细胞抑制细胞毒性,抑制细胞毒性,促进促进IL-1IL-1的分泌的分泌 IL-2 的
17、的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应I 型干扰素型干扰素:IFN-,IFN-抗病毒作用抗病毒作用II型干扰素型干扰素:IFN-,免疫调节作用,免疫调节作用干扰素干扰素(interferon,IFN)CD8+T细胞、细胞、CD4+T细胞、细胞、NK细胞细胞受病毒感染的细胞受病毒感染的细胞I 型干扰素(型干扰素(Type I interferon):IFN-,IFN-病毒病毒细胞细胞感染感染IFN-,IFN-同源性同源性30%共用一个受体共用一个受体 抗病毒作用抗病毒作用IFN-的的 抗抗 病病 毒毒 作作 用用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN-IF
18、N-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 II型干扰素型干扰素(Type II interferon)IFN-CD8+T细胞、细胞、CD4+T细胞、细胞、NK细胞产生细胞产生 18KDaIFN-免疫生物学效应活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进促进:MHC-IIMHC-II表达,表达,抗微生物活性,抗微生物活性,抗肿瘤活抗肿瘤活性性,TNF-,TNF-合合成,成,FcFc 表达表达巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞T T 细胞细胞促进:促进:IL-2IL-2产生产生 IL-2RIL-2R表达表达增强增强IVIV型超敏反应型超敏反应移植物排斥反应移植物排
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