第39章β内酰胺类抗生素1课件.ppt
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- 39 内酰胺 抗生素 课件
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1、第第3939章章 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素新乡医学院药理教研室第三十九章第三十九章-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。目标要求目标要求:1.1.掌握掌握-内酰胺类抗生素的作用机制;内酰胺类抗生素的作用机制;掌握掌握天然天然青霉素的抗菌谱、体内过程及特点、临床应用、青霉素的抗菌谱、体内过程及特点、临床应用、不良反应和防治措施;不良反应和防治措施;掌握掌握广谱青霉素类、抗绿广谱青霉素类、抗绿脓杆菌青霉素类的抗菌谱及临床用途;掌握第三、脓杆菌青霉素类的抗菌谱及临床用途;掌握第三、四代头孢菌素类抗生素的特点。四代头孢菌素类抗生素的特点。第三十九章第三十九章-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。目标要求目
2、标要求:2.2.熟悉熟悉-内酰胺类抗生素的概念、分类及各类所包内酰胺类抗生素的概念、分类及各类所包括的药物及其药名。括的药物及其药名。熟悉熟悉半合成青霉素的分类及半合成青霉素的分类及各类所包括的药物及其药名;各类所包括的药物及其药名;熟悉熟悉头孢菌素类抗头孢菌素类抗生素的发展趋势及各代特点。生素的发展趋势及各代特点。3.3.了解了解-内酰胺类抗生素的影响因素、抗菌类型和内酰胺类抗生素的影响因素、抗菌类型和耐药机制。耐药机制。了解了解非典型非典型-内酰胺类抗生素所包括内酰胺类抗生素所包括的药物药名及其临床应用状况。的药物药名及其临床应用状况。常见的常见的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第一节第一节
3、 分类分类-抗菌作用机制和耐药机制抗菌作用机制和耐药机制一、概念:是指化学结构中含有一、概念:是指化学结构中含有-内酰胺环的一内酰胺环的一类抗生素。类抗生素。二、分类:二、分类:1.1.青霉素类抗生素青霉素类抗生素2.2.头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素3.3.非典型的非典型的-内酰胺类抗生素(又叫新型内酰胺类抗生素(又叫新型-)4.-4.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂5.-5.-内酰胺类的复方制剂内酰胺类的复方制剂.CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234R1CNHSNOOR2COO-7123456头孢菌素的基本结构头孢菌
4、素的基本结构 为为7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构 为为6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸 2.2.有交叉过敏反应有交叉过敏反应 完全交叉过敏完全交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类 部部分分交交叉叉过过敏敏部分部分交叉过敏交叉过敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素3.3.抗菌机理相同抗菌机理相同(1)通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)抑制细胞壁的抑制细胞壁的 粘肽合成,造成细菌细胞壁缺粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌损,大量的水
5、分涌进细菌 体内,使细菌肿胀体内,使细菌肿胀破裂、死亡破裂、死亡。-内酰胺类抗生素可与内酰胺类抗生素可与PBP1a-1b-2 3 结合导致细结合导致细 菌死亡菌死亡(2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。)促发自溶酶活性,使细菌溶解。三三、-内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性什么是什么是PBPs?PBPs存在于细菌胞奖膜。根据分子量大小存在于细菌胞奖膜。根据分子量大小可分为两类:可分为两类:大分子量大分子量(60000-140000)和)和小分子量小分子量(4000-5000)。)。前者前者具有转肽酶具有转肽酶活性和活性和转糖基酶转糖基酶活性,参与细菌细胞壁的合活性,参与细菌细胞壁的合成;成;
6、后者后者具有具有羧肽酶活性羧肽酶活性,与细菌细胞分裂,与细菌细胞分裂和维持形态有关。不同的细菌有不同的和维持形态有关。不同的细菌有不同的PBPs 药物通过第一道穿透屏障的易难度;药物通过第一道穿透屏障的易难度;对对-内酰胺酶的稳定性;内酰胺酶的稳定性;与靶位的亲和力不同;与靶位的亲和力不同;可将对可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用种作用类型类型三三、-内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性4.4.有六种药物作用类型:有六种药物作用类型:根据根据三三、-内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型:有六种药物作用类型:I 类:窄谱抗生素如青
7、霉素如青霉素G及青霉素及青霉素V,容,容易透过革易透过革 兰阳性菌的粘肽层,但不能透过革兰阴兰阳性菌的粘肽层,但不能透过革兰阴性菌的外膜性菌的外膜 屏障,属于仅对革兰阳性菌有效而对屏障,属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素;革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素;II 类:广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林如氨苄西林、羧苄西林阿洛阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素,西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素,既能既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层,又能很好的适度透过革兰阳性菌的粘肽层,又能很好的透过透过 革兰阴性菌的外膜,因而具有广谱抗菌作用,革兰阴性菌的外膜,因而具有广谱抗菌作用
8、,但对革但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素兰阳性菌的作用不如青霉素G;三、三、-内酰胺类抗生素的共内酰胺类抗生素的共性性4.有六种药物作用类型:有六种药物作用类型:类:不耐酶的青霉素类:不耐酶的青霉素如青霉素如青霉素G G,能被革,能被革兰阳性兰阳性 球菌细胞外的球菌细胞外的_ _内酰胺酶灭活,不能到内酰胺酶灭活,不能到达达PBPPBPS S 部位,因此,产酶菌株对其产生明显的部位,因此,产酶菌株对其产生明显的耐药性;耐药性;IV IV 类:耐革兰阳性菌产生的酶类:耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、如苯唑西林、氯唑西氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等,林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等,对革兰
9、阳性球菌的产酶菌株有效,但对染色对革兰阳性球菌的产酶菌株有效,但对染色体突变而改变体突变而改变 PBPPBPS S结构者无效;结构者无效;三、三、-内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型:有六种药物作用类型:V V 类:耐革兰阴性球菌产生少量的酶类:耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西如羧苄西林阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对林阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞胞 膜外间隙存在少量膜外间隙存在少量_ _内酰胺酶时有效,大量内酰胺酶时有效,大量酶酶 时则被水解失活;时则被水解失活;VI VI 类:耐革兰阴性球菌产生大量的酶类:耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三如第
10、三四四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等,对酶代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等,对酶十分十分 稳定,即使胞膜外间隙存在大量的稳定,即使胞膜外间隙存在大量的_ _内内酰胺酶酰胺酶 仍有抗菌作用,但对因染色体突变改仍有抗菌作用,但对因染色体突变改变了变了PBPPBPS S 结构的细菌则失去抗菌作用。结构的细菌则失去抗菌作用。四、四、-内酰胺类抗生素作用特点内酰胺类抗生素作用特点1.1.因哺乳动物细胞无细胞壁,故因哺乳动物细胞无细胞壁,故-内酰胺类抗内酰胺类抗生素对人和动物毒性很小。生素对人和动物毒性很小。2.2.因对已合成的细胞壁无影响,所以对繁殖期因对已合成的细胞壁无影响,所以对繁殖期细菌的作用强。
11、细菌的作用强。3.3.抗菌活性强、毒性低、临床疗效好抗菌活性强、毒性低、临床疗效好五、五、-内酰胺类抗生素耐药机制内酰胺类抗生素耐药机制五、耐药机制五、耐药机制1.产生水解酶:产生水解酶:破坏药物结构中的破坏药物结构中的-内酰胺环,使内酰胺环,使失去抗菌活性(有失去抗菌活性(有200200多种)。多种)。2.2.与药物结合:与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶类抗生素内酰胺酶可与某些耐酶类抗生素结合,使药物不能到达作用靶位结合,使药物不能到达作用靶位-PBPs。此非水。此非水解机制又称为陷阱机制或牵制机制。解机制又称为陷阱机制或牵制机制。3.改变改变PBPs:发生结构改变或使其增量,降低药物发生
12、结构改变或使其增量,降低药物亲和力。亲和力。五、五、-内酰胺类抗生素耐药机制内酰胺类抗生素耐药机制五、耐药机制五、耐药机制4.改变菌膜通透性:改变菌膜通透性:革兰阴性菌的耐药主要是改变革兰阴性菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构性质使结合力降低以及减少跨膜通道孔蛋白结构性质使结合力降低以及减少其数量来实现。(正常孔蛋白的组成是其数量来实现。(正常孔蛋白的组成是OmpF和和 OmpC)5.增强药物外排:增强药物外排:在细菌的胞浆膜上存在主动外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统。此系统由转运子(泵出药物)、附加蛋白系统。此系统由转运子(泵出药物)、附加蛋白(将药物由转运子传递至外膜蛋白)外膜蛋白(
13、将药物由转运子传递至外膜蛋白)外膜蛋白(泵出通道)。(泵出通道)。6.缺乏自溶酶。缺乏自溶酶。如金黄色葡萄球菌的耐药。如金黄色葡萄球菌的耐药。第二节第二节 青霉素类青霉素类【分类分类】1.窄谱青霉素类窄谱青霉素类2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类3.广谱青霉素类广谱青霉素类4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类5.抗革兰阴性杆菌青霉素类抗革兰阴性杆菌青霉素类 窄普青霉素类窄普青霉素类-青霉素青霉素G【抗菌作用与抗菌谱抗菌作用与抗菌谱】杀菌药 G G+球菌球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G G+杆菌杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G G-球菌
14、球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 窄普青霉素类窄普青霉素类-青霉素青霉素G G 二、体内过程 1.不耐酸,30分钟达血药浓度高峰 2.主要分布细胞外液及组织间液 3.不易通过血脑屏障 4.主要经尿排泄,与丙磺舒协同作用 5.一些长效制剂(普鲁卡因青霉素和苄星青霉素)血药浓度低,只能用于轻症患者。窄普青霉素类窄普青霉素类-青霉素青霉素G G 三、临床应用 1.革兰阳性球菌感染:革兰阳性球菌感染:肺炎球菌感染性疾病(肺部 炎症)、金黄色葡萄球菌感染(脓肿、脊髓炎等)溶血性链球菌感染(脑膜炎、心内膜炎等)2.革兰阴性球菌感染:革兰阴性球菌感染:脑膜炎双球杆菌感染、淋
15、病 3.螺旋体感染螺旋体感染(出血热、梅毒、回归热)4.G+杆菌感染杆菌感染(破伤风、白喉等)窄普青霉素类窄普青霉素类-青霉素青霉素G G 四、不良反应四、不良反应 1.过敏反应:过敏反应:药疹、皮炎、血清病、过敏性休克。药疹、皮炎、血清病、过敏性休克。预防措施预防措施 (1 1)询问病史(用药史、过敏史、家族史);)询问病史(用药史、过敏史、家族史);(2 2)溶液现配)溶液现配(过敏原过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉青霉噻唑蛋白、青霉 烯酸烯酸);(3 3)皮试、用药后至少观察)皮试、用药后至少观察3030分钟分钟 (4 4)准备抢救药物和器械(肾上腺素、激素、抗)准备抢救药物和器械(肾上腺素、
16、激素、抗 H H1 1药等)。一旦发生过敏性休克,应进行抢救。药等)。一旦发生过敏性休克,应进行抢救。2.2.赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时,出现用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时,出现症状加症状加 剧的现象剧的现象 表现:寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等表现:寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理机理:(:(1)螺旋体抗原抗体免疫反应)螺旋体抗原抗体免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素释放内毒素 预防:初次小剂量给药预防:初次小剂量给药 3.3.其他其他 :局部刺激、高血钾、高血钠等局部刺激、高血钾、高血钠等青霉素青霉素
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