第24章作用于血液及造血器官的药新课件.ppt
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1、第二十九章第二十九章作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物 河北北方学院药理教研室河北北方学院药理教研室血液凝固过程血液凝固过程凝血因子凝血因子 Stuart-Prower因子因子血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子因子因子同义名同义名同义名同义名因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶原凝血酶原组织凝血激酶组织凝血激酶Ga2+前加速素前加速素前转变素前转变素抗血友病因子抗血友病因子血浆凝血激酶血浆凝血激酶接触因子接触因子 附:前激肽释放酶(附:前激肽释放酶(Pre-K)激肽释放酶(激肽释放酶(Ka)血小板磷脂(血小板磷脂(PL或或PF3)高分子激肽原(高分
2、子激肽原(HMWK)、凝血因子称凝血因子称维生素维生素K依赖性凝血因子。依赖性凝血因子。凝血过程凝血过程内源性激活通路内源性激活通路外源性激活通路外源性激活通路共同通路共同通路凝血过程:凝血过程:各种各种凝血因子凝血因子激活激活 凝血酶原凝血酶原激活复合物激活复合物-形成形成 (a-Ca2+-a)PL 凝血酶原凝血酶原()凝血酶凝血酶(a)纤维蛋白纤维蛋白原原 纤维蛋白纤维蛋白 引起引起血栓血栓形成形成第第一一节节 抗凝血药抗凝血药一、一、肝素 (HaparinHaparin)来源与化学来源与化学 1、为硫酸粘多糖、为硫酸粘多糖;分子量分子量大大-约为约为530KDa,平均分子,平均分子量为量
3、为12KDa;2、具有强、具有强酸酸性,带有大量性,带有大量负负电荷;电荷;3、最早是从、最早是从肝脏肝脏中发现、提取的,中发现、提取的,取名取名肝素肝素;4、现在现在药药用用肝素肝素是从是从动物动物内脏内脏(肺肺)中提取中提取;常用其钠盐即常用其钠盐即肝素钠肝素钠;5、1mg纯品纯品=120U 肝素。肝素。【体内过程【体内过程】高极性大分子,不易通过生物膜,高极性大分子,不易通过生物膜,口服不吸收,静脉给药。口服不吸收,静脉给药。60%60%集中于集中于血管内皮,能进入胎盘、乳汁。血管内皮,能进入胎盘、乳汁。药理药理作用作用(一一)抗凝血抗凝血作用:作用:1 1、抗凝抗凝机制机制:(1)(1
4、)肝素肝素的的抗凝血抗凝血作用主要依赖作用主要依赖AT-AT-(抗凝血抗凝血酶酶IIIIII);生理情况下生理情况下,AT-AT-是含有是含有丝氨酸丝氨酸残基蛋白酶残基蛋白酶的的抑制抑制剂剂;使使凝血因子凝血因子-a、a、a、a、a、激肽释放酶(激肽释放酶(Ka)和纤溶酶)和纤溶酶活性降低活性降低的的起起灭活灭活凝血因子作用的凝血因子作用的;但正常但正常情况下情况下,AT-AT-的的抗凝抗凝血作用很血作用很弱弱;肝素明显肝素明显增强增强AT-AT-(抗凝血酶抗凝血酶IIIIII)的的抗凝抗凝活性活性可使其可使其抗凝抗凝血作用升高血作用升高达达千千倍以上倍以上;肝素的肝素的抗凝抗凝机制图示机制图
5、示:肝素肝素AT-肝素肝素-AT-凝血酶凝血酶 肝素肝素-AT-凝血酶凝血酶复合物复合物 发挥抗凝作用发挥抗凝作用 -解离解离-肝素肝素 AT-凝血酶凝血酶复合物复合物 重新重新利用利用 被被单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统清除清除 2 2、抗凝特点抗凝特点:(1)(1)口服无效口服无效;(2)(2)给药途径单一只能给药途径单一只能静脉静脉给药给药;(3)与与肝素肝素结合的结合的AT-和多个凝血因子都存和多个凝血因子都存在于血液之中在于血液之中;肝素体肝素体内内、外外均有均有抗凝抗凝作用。作用。(4)(4)肝素肝素抗抗凝作用凝作用强大强大;肝素肝素1U1U能使能使1ml1ml血浆血浆不凝不凝
6、;抗抗凝作用凝作用迅速迅速:肝素肝素iv 10 min 起效起效;但维持时间但维持时间短短:大约大约 3-4 hour3-4 hour.(二二)肝素肝素(HaparinHaparin)其他作用:其他作用:1 1、降血脂降血脂:释放脂蛋白脂酶释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯水解甘油三酯;2 2、抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化:抑制血管内膜增生抑制血管内膜增生;3 3、抗血栓抗血栓:阻止血小板聚集和释放反应阻止血小板聚集和释放反应;4 4、抗炎抗炎:抑制炎性介质和炎症细胞。抑制炎性介质和炎症细胞。用途用途 1 1、防治、防治血栓栓塞性血栓栓塞性疾病疾病,防防止血栓止血栓形成形成 和和扩扩大大,对对已已形
7、成血栓形成血栓无无溶解作用;溶解作用;2 2、体内、外、体内、外抗凝抗凝:用于心血管手术、体:用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等;外循环、血液透析、心导管检查等;3 3、DICDIC(弥漫性血管内凝血)(弥漫性血管内凝血)-早期早期的的治疗:治疗:防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4 4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。肝素肝素不良反应不良反应及用药注意及用药注意 1 1、自发性自发性出血出血:剂量过大剂量过大易引起自发性出血,易引起自发性出血,表现表现:皮肤、黏膜、关节腔皮肤、黏膜、关节腔出血出血,以
8、及,以及伤口的伤口的渗血渗血等;等;预防:定期预防:定期监测监测凝血酶时间;凝血酶时间;处理方法:处理方法:停用肝素停用肝素;应用应用特效特效对抗对抗解毒剂解毒剂鱼精蛋白鱼精蛋白;应用应用特效特效对抗对抗解毒剂解毒剂鱼精蛋白鱼精蛋白:肝素肝素具有强具有强酸酸性,带有大量性,带有大量负负电荷;电荷;而而鱼精蛋白鱼精蛋白是是强碱强碱性蛋白质,带有性蛋白质,带有正正电电荷;荷;鱼鱼精蛋白可与精蛋白可与肝肝素结合成素结合成稳定稳定的复合的复合物物而使而使肝肝素素灭活灭活;1mg1mg鱼精蛋白鱼精蛋白可可中和中和100U100U肝素。肝素。2 2、血小板减少:、血小板减少:产生肝素依赖性抗血小板抗体;产
9、生肝素依赖性抗血小板抗体;3 3、过敏过敏反应:很少见;反应:很少见;4 4、骨质疏松骨质疏松:可能与肝素可能与肝素抑制抑制成骨细胞成骨细胞活性活性有关。有关。禁忌症禁忌症 1、肝肾肝肾功能功能不全:不全:因因肝素肝素在在肝肝脏代谢,从脏代谢,从肾肾脏排出;脏排出;肝肾肝肾功能功能血药浓度血药浓度易出血;易出血;2、有、有出血倾向出血倾向者:者:溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等;3、孕妇孕妇使用引起使用引起:先兆流产、早产和死胎;先兆流产、早产和死胎;因可通过胎盘、乳汁;有报道:可因可通过胎盘、乳汁;有报道:可致畸致畸胎。胎。二、低二、低分子量分子量
10、肝素肝素(LMWH)(一一)与普通与普通肝素肝素相比有以下相比有以下特点特点:1、抗凝、抗凝效能效能:(1)低低分子量分子量肝素肝素:分子量小分子量小,不能同时结合多个凝血因子,作不能同时结合多个凝血因子,作用靶点用靶点单单一,抗凝血作用一,抗凝血作用弱弱;(2)而而肝素肝素作用作用多多个靶点个靶点灭活灭活多多个凝血因子个凝血因子抗凝血作用抗凝血作用强强;2.抗凝抗凝机制机制:肝素通过肝素通过AT-灭活灭活凝血因子凝血因子a、a、a 时时,必须必须同时同时与与AT-和这些和这些凝血因凝血因子子结合结合;而而低分子量低分子量肝素肝素灭活灭活凝血因子凝血因子a 时时,仅须与仅须与AT-结合结合;(
11、二二)低低分子量分子量肝素肝素优点优点:1、低低分子量分子量肝素肝素对对血小板血小板功能影响功能影响小小;2、出血出血不良反应较不良反应较少少;3、生物利用度高、生物利用度高;半衰期半衰期长长,每日用药,每日用药一一次次 4 4、给药途径给药途径多多:可可静脉静脉给药给药 ;可可皮下皮下注射注射;代表为依诺肝素。代表为依诺肝素。三、三、香豆素类香豆素类(coumarins)最早发现:败坏最早发现:败坏黄零陵香草黄零陵香草喂牛喂牛牛牛出血而死出血而死发现有抗凝作用;发现有抗凝作用;口服口服抗凝血抗凝血药药:华法林华法林(warfarinwarfarin、苄丙酮、苄丙酮香豆素香豆素););双双香豆
12、素香豆素(dicoumaroldicoumarol););醋硝醋硝香豆素香豆素(acenocourmarolacenocourmarol、新抗新抗凝凝)。)。体内过程体内过程 1 1、吸收:吸收:口服口服吸收良好。吸收良好。2 2、分布分布:(1)(1)血浆蛋白结合率大于血浆蛋白结合率大于99%99%;(2)(2)不不能透过能透过血脑屏障血脑屏障;(3)(3)但但能能透过透过胎盘胎盘屏障。屏障。3 3、代谢和排泄、代谢和排泄:(1)(1)肝肝脏代谢;脏代谢;(2)(2)肾肾脏排泄;脏排泄;(3)(3)血浆半衰期较血浆半衰期较长长。药理作用药理作用 1 1、抗凝机制:、抗凝机制:(1)(1)Vi
13、tKVitK的拮抗剂的拮抗剂:VitKVitK是在肝内辅助是在肝内辅助合成合成凝血因子的必须物质凝血因子的必须物质;香豆素类香豆素类与与VitKVitK结构结构相似相似,对抗对抗VitKVitK作用作用;在肝内在肝内抑制抑制VitKVitK转化转化及反复及反复利用利用;(2)(2)从而在肝内从而在肝内抑制抑制凝血因子凝血因子-(凝血酶原凝血酶原)、)、前体前体的的羧化羧化(活化)(活化)即:即:香豆素类香豆素类使这些使这些凝凝血因子处在无活性的血因子处在无活性的前体阶段前体阶段不能不能羧化羧化(活化),(活化),则无则无 凝血作用凝血作用从而起到抗凝血作用;从而起到抗凝血作用;香豆素类香豆素类
14、作用作用机制机制:谷氨酸羧化酶谷氨酸羧化酶 、a、a、a、a(凝血因子(凝血因子前体前体)(活性活性凝血因子凝血因子)氢醌型氢醌型VitVitK VitVitK环氧化物环氧化物 ()香豆素类香豆素类 VitVitK 环氧化物环氧化物还原酶还原酶 2 2、作用特点:作用特点:(1 1)口服)口服易易吸收吸收,故称为故称为口服抗凝药口服抗凝药;(2 2)香豆素类香豆素类抑制抑制VitVitK抑制抑制凝血因子凝血因子-(凝血酶原)、(凝血酶原)、前体前体的的羧化羧化(活活化化);这些过程是这些过程是在在肝脏肝脏内内进行的进行的;仅体仅体内内有有抗凝作用抗凝作用;体外体外无无抗凝作用抗凝作用;(3)(
15、3)华法林华法林和和醋硝香豆素醋硝香豆素的抗凝作用较的抗凝作用较双双香豆素香豆素强强而而快快。双香豆素作用双香豆素作用缓慢缓慢而而持久持久,一天一天起效起效;难于应急难于应急,常与常与肝素肝素合用合用.与其他药物的与其他药物的相互作用相互作用 1 1、降低降低其抗凝作用其抗凝作用药药有:有:苯巴比妥、苯妥英钠等苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶肝药酶诱导剂诱导剂。2 2、增强增强其抗凝作用其抗凝作用药药有:有:(1)(1)合用合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时香香豆素类豆素类应应减减量;量;(2)(2)抑制抑制肠道肠道VitKVitK合成的药合成的药广谱抗生素。广谱抗生素。应
16、用应用 1 1、主要用于主要用于防治防治血栓栓塞性血栓栓塞性疾病:疾病:静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等;静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等;2 2、一般与、一般与肝素肝素同时同时-联合使用联合使用:不良反应不良反应及及用药注意用药注意 1 1、过量过量易引起易引起自发性出血自发性出血;2 2、特殊对抗剂特殊对抗剂:(1)(1)可用大量可用大量VitKVitK对抗对抗,但作用缓慢但作用缓慢;(2)(2)病情较病情较重重时时,要输要输新鲜血浆新鲜血浆、全血全血对对抗抗;其内含有大量有其内含有大量有活性活性的凝血因子。的凝血因子。肝素与与香豆素类香豆素类作用作用比较比较:肝素肝素 华法林华法林(苄丙
17、酮香豆素(苄丙酮香豆素)HaparinHaparin warfarinwarfarin 用法:用法:静脉静脉 口服口服靶点靶点:AT-VitVit K K (抗凝血酶抗凝血酶IIIIII)凝血凝血 a、a、a、a、(凝血酶原凝血酶原)、)、因子因子 a、Ka和纤溶酶和纤溶酶 、解救解救:鱼精蛋白鱼精蛋白 VitKVitK、新鲜血浆、全血、新鲜血浆、全血途径:途径:体内、外体内、外 体体内内时间:时间:快快 慢、持久慢、持久 第第二二节节 纤维蛋白纤维蛋白溶解药溶解药(溶栓药(溶栓药)与与纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解抑制药抑制药(抗纤溶药抗纤溶药)纤维蛋白纤维蛋白溶解药溶解药(溶栓溶栓药药)常用药物
18、:常用药物:链链激酶(激酶(streptokinase,SK)尿尿激酶(激酶(urokinase,UK)纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解抑制药抑制药(抗纤溶药抗纤溶药)常用药物常用药物:氨甲苯酸(氨甲苯酸(对羧基苄胺、对羧基苄胺、PAMBAPAMBA);氨甲氨甲环环酸酸 (AMCHAAMCHA).纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解(纤溶纤溶)过程:过程:(即:纤维蛋白被分解、液化的过程)即:纤维蛋白被分解、液化的过程)纤溶酶原纤溶酶原激活物激活物 纤溶酶纤溶酶原原纤溶纤溶酶酶 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原原 血栓血栓溶解溶解一、一、纤维蛋白纤维蛋白溶解药溶解药(溶栓溶栓药药)常用药物:常用药物:链链激酶(
19、激酶(streptokinase,SK)尿尿激酶(激酶(urokinase,UK)。)。(一一)溶栓酶溶栓酶-链激酶链激酶 (streptokinase,SK)特点特点:1 1、溶血性链球菌培养液提取溶血性链球菌培养液提取;2 2、作用机制作用机制 -间接间接激活:激活:(1)(1)链激酶链激酶(SK)先先与内源性的与内源性的纤溶酶原纤溶酶原结合结合形成形成链激酶链激酶-纤溶酶原纤溶酶原复合物;复合物;(2)(2)进而再进而再激活激活纤溶酶原纤溶酶原转变为转变为纤溶酶纤溶酶;(3)(3)使纤维蛋白使纤维蛋白溶解溶解而达到而达到溶栓溶栓目的。目的。激活激活纤溶酶纤溶酶 (链链激酶激酶)SK结合结
20、合SK-纤溶酶原纤溶酶原复合物复合物纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原原(降解产物降解产物)3 3、溶解、溶解新近新近形成的形成的血栓血栓:主要用于主要用于急性急性动、静脉动、静脉血栓血栓栓塞性疾栓塞性疾病病;在血栓形成在血栓形成6 6 hourhour内内使用效果使用效果好好;对对已经已经机化机化的血栓的血栓无效,无效,应及应及早早使使用用;4 4、不良反应、不良反应:(1)(1)出血出血(有严重出血有严重出血):机制:机制:纤溶酶的纤溶酶的选择性选择性差差对对、等等部分凝血部分凝血因子因子及及正常正常纤维蛋白纤维蛋白也也有有降解降解作用;作用;大大剂量剂量可引起可引起纤溶纤
21、溶亢进亢进出血;出血;处理:处理:静注静注对羧基苄胺对羧基苄胺(氨甲苯酸);(氨甲苯酸);同时可补充同时可补充新鲜新鲜血浆或全血;血浆或全血;纤溶酶纤溶酶SK SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物对羧基苄胺对羧基苄胺(氨甲苯酸氨甲苯酸)氨甲氨甲环环酸酸(-)(二二)溶栓酶溶栓酶-尿激酶尿激酶 (urokinase,UK)1、机制:机制:直接直接激活激活纤溶酶原纤溶酶原转变为转变为纤溶酶纤溶酶,溶解血栓;溶解血栓;纤溶酶纤溶酶纤溶酶纤溶酶原原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物尿尿激酶激酶(UK)+2、无抗原性无抗原性:尿
22、激酶(尿激酶(UK)是从)是从人人的的尿尿液中分离得液中分离得到的一种糖蛋白,到的一种糖蛋白,无抗原性,无抗原性,不不引起引起过敏过敏反应反应;可用于对可用于对(链链激酶激酶)SK过敏或耐过敏或耐受的病人。受的病人。3、对、对脑脑部部栓塞栓塞效果特别效果特别好好;4、价格昂、价格昂贵贵。(三三)纤维蛋白纤维蛋白溶解溶解药(药(溶栓溶栓药药)小结:)小结:链激酶链激酶(SK)和尿激酶和尿激酶(UK)的的异同点异同点:1、相同点相同点:(1)促进促进纤溶酶原纤溶酶原激活为激活为纤溶酶纤溶酶,溶解新形成,溶解新形成 血栓血栓;(2)用于用于急性血栓急性血栓栓塞性疾病栓塞性疾病;(3)对形成已久并已经
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