人类疾病动物模型1课件.ppt
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1、人类疾病动物模型人类疾病动物模型1 人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。相关实验材料。u替代:替代:避免了人体实验造成的风险和伦理问题避免了人体实验造成的风险和伦理问题。潜伏期长,病程长和发病率低的疾病潜伏期长,病程长和发病率低的疾病u可控:可控:品系,感染病原体品系,感染病原体实验环境实验环境u方便:方便:样品收集样品收集结果分析容易(统计);结果分析容易(统计);u人畜共患病比较,研究疾病机理人畜共患病比较,研究疾病机理u按产生原因分类:按产
2、生原因分类:自发性动物模型自发性动物模型(spontaneous animal model)(spontaneous animal model)诱发性动物模型诱发性动物模型(induced animal model)(induced animal model)基因工程动物模型基因工程动物模型(genetically engineering animal model)(genetically engineering animal model)u按系统范围分类按系统范围分类疾病的本基病理过程:疾病的本基病理过程:炎症,肿瘤,休克各系统疾病动物模型:各系统疾病动物模型:心血管、呼吸、消化、职业病u按
3、模型种类分类按模型种类分类整体动物、离体器官和组织、细胞株等整体动物、离体器官和组织、细胞株等u定义:是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。定义:是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。u种类:种类:突变系的遗传疾病模型突变系的遗传疾病模型近交系的肿瘤疾病模型近交系的肿瘤疾病模型u优点:优点:人为因素少,相似性高人为因素少,相似性高u缺点:来源较困难,种类相对少缺点:来源较困难,种类相对少uSHR Rat 141/203 mmHgHR 390 uNormal Rat 121/84 mmHgHR 380u由于第
4、由于第16对染色体隐性基因突变,纯合突变导致淋巴细胞抗原对染色体隐性基因突变,纯合突变导致淋巴细胞抗原受体基因受体基因VDJ区域重排的重组酶活性异常,基因重排时断裂无法区域重排的重组酶活性异常,基因重排时断裂无法正常连接,从而影响正常连接,从而影响B、T细胞的正常功能分化。细胞的正常功能分化。u外观体重与普通小鼠相同。外观体重与普通小鼠相同。u对鼠肝炎,巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染,感染后易发病死亡。对鼠肝炎,巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染,感染后易发病死亡。uSPF环境环境u没有没有B、T 阳性标志细胞,对外来抗原无细胞和体液免疫阳性标志细胞,对外来抗原无细胞和体液免疫uNK、LAK细胞功能正
5、常或增高;细胞功能正常或增高;u定义:通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物,造成动物组织、器官或全身一定的损害,出定义:通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物,造成动物组织、器官或全身一定的损害,出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病。现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病。u优点:能在短时间内复制出大量疾病模型,优点:能在短时间内复制出大量疾病模型,实验条件易控制,重复性好。实验条件易控制,重复性好。u缺点:和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。缺点:和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。u 主要是基因工程小鼠主要是基因工程
6、小鼠:小鼠基因组了解的很清楚,与人基因相同最多,在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。小鼠基因组了解的很清楚,与人基因相同最多,在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。小鼠体积小、生命周期短、繁殖快,操作方便。小鼠体积小、生命周期短、繁殖快,操作方便。分类:分类:(1)(1)转基因小鼠转基因小鼠(transgenic mice(transgenic mice)(2)(2)基因敲除小鼠基因敲除小鼠(gene knockout mice(gene knockout mice)(3)(3)基因替换小鼠(基因替换小鼠(gene knockin micegene knockin mice)u癌症成为第一位致死
7、疾病癌症成为第一位致死疾病u死亡率最高的死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、癌、宫颈癌、膀胱癌;宫颈癌、膀胱癌;u4.2.1 自发性肿瘤动物模型自发性肿瘤动物模型C3H 乳腺癌(乳腺癌(100%)129小鼠(生殖细胞肿瘤)小鼠(生殖细胞肿瘤)u4.2.2 诱发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤动物模型致癌物:黄曲霉素,甲基乙硝胺致癌物:黄曲霉素,甲基乙硝胺u4.2.3 基因工程肿瘤模型基因工程肿瘤模型癌基因高表达:癌基因高表达:k-ras敲除敲除P53等抑癌基因(等
8、抑癌基因(nature,1992)u4.2.4 人肿瘤移植动物模型人肿瘤移植动物模型uK-Ras,P53-/-双转基因小鼠双转基因小鼠K-Ras,P53-/-bitransgenic mice in backgroundsuGenes&Development,2004u人肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础研究中的意义添加人为因子(致突变剂,癌基因,药物等)观察肿瘤病因及机理和治疗。建立肿瘤细胞株:提供大量肿瘤组织供分析。u肿瘤移植瘤模型在临床肿瘤学中的意义诊断和预后:建立平行模型,明确诊断和跟踪预后。个体化疗有效试验:对于晚期和复发肿瘤有重要意义。药物有效的标准:1.肿瘤不生长;2.肿瘤生长缓慢;3.肿
9、瘤长出后又消失;4.肿瘤无转移;5.动物寿命延长。u免疫排斥问题u眼前房,脑内,地鼠的颊囊等免疫逃避部位u免疫抑制剂、射线照射的使用u裸鼠等自发免疫缺陷动物作为人类肿瘤受体u第第11对染色体基因突变对染色体基因突变u和近交系小鼠交配获得近交系裸鼠u无毛以及胸腺缺陷uSPF环境昆明小鼠的胸腺胸腺残留一些上皮样细胞;外周血淋巴细胞减少。无接触敏感性,无移植排斥,无移植物抗宿主反应。B细胞数量正常但功能有缺陷,合成的免疫球蛋白主要是IgM,只有少量IgG。粒细胞功能较低,NK细胞活性高。u肿瘤组织块或肿瘤细胞皮下移植u腹腔内或肾包膜下移植u原位移植原位移植瘤原位移植瘤u肿瘤组织:恶性程度:恶性和转移
10、复发瘤成功率较高种类:细胞系成功率活检标本 来源:淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功部位:肿瘤块的外周部接种易成活u裸鼠:遗传背景:胰腺癌接种BALB/c 成功,NIH系失败性别:雌激素依赖性肿瘤接种雄鼠生长慢鼠龄:4-6周动物健康状态u接种部位:原位移植成功率高,移植肿瘤与人类原发瘤相似。有些肿瘤需要接种在特定的部位(对雌激素依赖的人乳腺癌MCF-7 细胞系,接种乳腺脂肪垫才能成活)。u其他:环境:细菌病毒可以影响NK细胞活性;接种时间:越早越好,无菌操作u基本无毛,白,黑,黑白相间基本无毛,白,黑,黑白相间uT细胞缺陷细胞缺陷u优点:大优点:大uT,B,NK,macrophage缺陷缺陷u寿命较寿命
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