生物药剂与药动学第六章课件.ppt
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- 生物 药剂 药动学 第六 课件
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1、 生物药剂学生物药剂学供药剂专业用供药剂专业用第第6 6章章 药物排泄药物排泄Chapter 6 Excretion of Drug湖南中医药大学药剂教研室湖南中医药大学药剂教研室严建业严建业 药物体内药物体内ADME过程过程 自由型药物自由型药物 结合型药物结合型药物组织组织Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统药物排泄药物排泄 排泄排泄(Excretion)含义:指药物或其代谢产物
2、排出体外的过程。药物排泄药物排泄 药物的作用:一方面取决于药物的剂量和吸收速度,另一方面也取决于药物的体内清除(代谢和排泄)速度。药物排泄:是药物自体内消除的一种形式。当药物的排泄速度当药物的排泄速度增大增大时,血中药物时,血中药物量量减少减少,以致,以致不能产生药效不能产生药效;当药物;当药物由于相互作用或疾病等因素的影响,由于相互作用或疾病等因素的影响,排泄速度排泄速度减慢减慢时,血中药物量时,血中药物量增大增大。此时如不调整剂量,往往会产生副作此时如不调整剂量,往往会产生副作用,甚至出现用,甚至出现中毒中毒现象。现象。因此,因此,药物排泄速度药物排泄速度是直接影是直接影响响血中药物量血中
3、药物量的重要因素,与的重要因素,与药效药效、药效维持时间药效维持时间和和毒副作毒副作用用密切相关密切相关。药物排泄途径药物排泄途径、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环、乳腺排泄、乳腺排泄、肾排泄、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收药物排泄药物排泄、其他、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水 肾肾是机体药物是机体药物排泄排泄及其及其代谢代谢的最重要器官。的最重要器官。第第1 1节节 药物的肾排泄药物的肾排泄Excretion生物药剂学生物药剂学第第6章章 药物排泄药物排泄药物药物肾排泄模式图肾排泄模式图6-2肾肾的基本机构是的基本机构是肾单位:肾单位:特点:特点:人的左右
4、肾分别有人的左右肾分别有100万万200万个万个肾单位肾单位。基本组成成分是:。基本组成成分是:肾小球肾小球和和肾小管(近曲小管、髓袢肾小管(近曲小管、髓袢和和远曲小管)远曲小管)。其中:其中:集合管集合管不包括在不包括在肾单位肾单位内,但其功内,但其功能上与远曲小管密切相关,共同参与尿的生能上与远曲小管密切相关,共同参与尿的生成。成。肾单位的功能肾单位的功能是:排泄体内是:排泄体内代谢废物代谢废物和和外来物质,外来物质,保持保持水分水分和和电解质电解质平衡。平衡。肾小球每分钟肾小球每分钟可接受并滤过可接受并滤过120ml血浆血浆。滤过液进入肾小管,滤过液进入肾小管,大部分水分大部分水分被被重
5、新重新吸收吸收,只有,只有12ml以尿液排出。以尿液排出。药物的肾排泄是药物的肾排泄是肾小球滤过肾小球滤过、肾小管分泌肾小管分泌和和肾小管重吸收肾小管重吸收三者综合作用的结果。三者综合作用的结果。假设药物的重吸收分数为假设药物的重吸收分数为FR,总排泄率为:总排泄率为:排泄率排泄率=(1-FR)滤过率滤过率+分泌率分泌率一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (一一)肾小球的滤过肾小球的滤过 1.1.血液由入球小动脉进人肾小球血液由入球小动脉进人肾小球 2.2.肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉 3.3.血液由入球小动脉进入肾时血液由入球小动脉进入肾时4.4.只有未
6、结合的药物才可以从肾小球滤过只有未结合的药物才可以从肾小球滤过5.5.血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔,血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔,成为肾小球滤过液或称原尿。成为肾小球滤过液或称原尿。肾小球毛细血管肾小球毛细血管内皮极薄内皮极薄,其上有很多,其上有很多直径约直径约610m的小孔的小孔,通透性高通透性高;两;两肾的肾单位总数约有肾的肾单位总数约有150万个,肾毛细万个,肾毛细血管壁的总面积在血管壁的总面积在1.6上,滤过面积大。上,滤过面积大。肾小球毛细血管的较高压力肾小球毛细血管的较高压力超过超过血血浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力,浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力,为一种为一种
7、加压过滤加压过滤。l流经肾小球的血浆流经肾小球的血浆(含白(含白蛋白等高分子物质外的溶蛋白等高分子物质外的溶质和药物),质和药物),约有约有15透透过肾小球的毛细血管壁形过肾小球的毛细血管壁形成滤液(原尿),成滤液(原尿),进入肾进入肾小球的囊腔,肾小球滤过小球的囊腔,肾小球滤过作用的速度快、量多,每作用的速度快、量多,每天的滤过量大约可达天的滤过量大约可达 180L1.相对分子质量小于相对分子质量小于2000g/mol的小分子的小分子药物比较容易滤过。药物比较容易滤过。2.分子量分子量70000、水溶性药物容易滤过。、水溶性药物容易滤过。3.肾小球滤过作用的大小是用肾小球滤过作用的大小是用肾
8、小球滤过肾小球滤过率(率(GFR)表示的,直接测定表示的,直接测定GFR值有困值有困难,但可藉给予适宜的物质测定,由该化难,但可藉给予适宜的物质测定,由该化合物的清除率来计算肾小球滤过率。合物的清除率来计算肾小球滤过率。菊粉菊粉是较理想的测定物质,它是分子量约是较理想的测定物质,它是分子量约5000的的水溶性水溶性果糖聚合物,能自由地由肾果糖聚合物,能自由地由肾小球滤出,既不被肾小管分泌又不被肾小小球滤出,既不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收,不代谢也不贮积在肾,不与蛋管重吸收,不代谢也不贮积在肾,不与蛋白质结合,无毒,该化合物不影响过滤速白质结合,无毒,该化合物不影响过滤速率,且易测定。由于率
9、,且易测定。由于单位时间内尿中该物单位时间内尿中该物质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质的血浆体积所提供,这时菊粉的清除率与的血浆体积所提供,这时菊粉的清除率与血浆肾小球滤过率相等。血浆肾小球滤过率相等。静脉注射菊粉溶液分布均匀后,设血浆中菊粉的静脉注射菊粉溶液分布均匀后,设血浆中菊粉的浓度为浓度为PinPin,肾小球每分钟滤过血浆容积为肾小球每分钟滤过血浆容积为 GFRGFR,则每分钟滤过的菊粉量则每分钟滤过的菊粉量=Pin=Pin(GFRGFR),设尿中),设尿中菊粉浓度菊粉浓度UinUin,每分钟排尿体积,每分钟排尿体积V V,每分钟内从尿,每分钟内从
10、尿中排出的菊粉量为中排出的菊粉量为Uin Uin V V,则:单位时间内尿,则:单位时间内尿中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血浆体积所提供,即:浆体积所提供,即:PinPinGFRGFRUinUinV GFRV GFRUin Uin V VPinPinGFRGFR:为肾小球滤过率:为肾小球滤过率因此,因此,菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)意义:意义:1.1.在正常成年男子约为在正常成年男子约为125ml125mlminmin,妇女大约,妇女大约低低1010,疾病状态,如
11、:,疾病状态,如:肾功能不全时,肾功能不全时,GFRGFR 2.2.药物的药物的GFRGFR菊粉的清除率菊粉的清除率,表明,表明有肾小管重有肾小管重吸收吸收,如:尿素,如:尿素78ml/min78ml/min。3.3.药物的药物的GFRGFR菊粉的清除率菊粉的清除率,表明,表明有肾小管主有肾小管主动分泌动分泌,如:肌肝,如:肌肝175ml/min175ml/min。菊粉的清除率可作为人和动物菊粉的清除率可作为人和动物肾小球滤过率的客观指标。肾小球滤过率的客观指标。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 1.1.人体每天流过肾的血液约人体每天流过肾的血液约1700
12、17001800L1800L,其,其中由中由肾小球滤过肾小球滤过的约的约170170180L180L(120120130ml130mlminmin),人体血液中液体部分的血浆只有),人体血液中液体部分的血浆只有3L3L,若,若滤过的液体全部作为尿而排泄出体外,则可立即滤过的液体全部作为尿而排泄出体外,则可立即陷入脱水状态。而人体每日尿量约陷入脱水状态。而人体每日尿量约1.5L1.5L左右,可左右,可见滤过的见滤过的水水的绝大部分的绝大部分(约(约9999)被重吸收)被重吸收。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 2 2、肾小管上皮细胞膜也是由肾小管上皮细胞膜也
13、是由脂质膜脂质膜构成的,肾构成的,肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样,也有小管重吸收和消化道系统的吸收一样,也有主动主动重吸收重吸收和和被动重吸收被动重吸收两种,身体必需物质如葡萄两种,身体必需物质如葡萄糖等,虽然被肾小球大量滤过,但在糖等,虽然被肾小球大量滤过,但在近曲小管处近曲小管处由由主动转运主动转运几乎被全部重吸收。几乎被全部重吸收。l一般来说,药物都是一般来说,药物都是异物异物,在,在肾小管中主要是由肾小管中主要是由被动重吸收被动重吸收返返回体内。这种回体内。这种被动重吸收被动重吸收与与药物药物的脂溶性的脂溶性、pka、尿的尿的pH和和尿量尿量有密切关系。有密切关系。(1)药物的脂溶
14、性)药物的脂溶性脂溶性脂溶性 重吸收重吸收率率 ;浓度梯度;浓度梯度 重吸收率重吸收率 一些一些季胺类季胺类药物药物脂溶性很小脂溶性很小,几,几乎不被重吸收,能迅速自尿中排泄。乎不被重吸收,能迅速自尿中排泄。(2)尿液)尿液pH值与药物的值与药物的pKa对重吸收对重吸收的影响的影响。大多数弱酸性、弱碱性药物在。大多数弱酸性、弱碱性药物在肾小管中的重吸收易肾小管中的重吸收易受尿的受尿的pH和和药物药物pKa的影响。的影响。对弱酸来说,对弱酸来说,pH ,A-,重吸收重吸收 ,肾清除率肾清除率 。因为因为弱酸或弱碱的弱酸或弱碱的分子型分子型药物容易从肾小管扩散重吸收返回肾小药物容易从肾小管扩散重吸
15、收返回肾小管细胞。所以,管细胞。所以,酸化作用可增加酸化作用可增加 pKa在在中性范围的弱酸的重吸收中性范围的弱酸的重吸收。如:水杨酸的如:水杨酸的pKa=3.0,在,在pH7.4时,电离度大于时,电离度大于99.9,在在pH=5.0时,仍有时,仍有99电离,电离,因此,因此,假定假定将肾小管中的尿酸化将肾小管中的尿酸化到到 pH=5.0时,水杨酸的离子化时,水杨酸的离子化程度仍然很高,但其重吸收的速程度仍然很高,但其重吸收的速度却大大增加,排泄量减少。度却大大增加,排泄量减少。因此,因此,酸性尿酸性尿对水杨酸的排泄对水杨酸的排泄不利,而不利,而碱性尿碱性尿能促进水杨酸能促进水杨酸的排泄。的排
16、泄。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 2 2、肾小管上皮细胞膜也是由肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜脂质膜构成的,肾构成的,肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样,也有小管重吸收和消化道系统的吸收一样,也有主动主动重吸收重吸收和和被动重吸收被动重吸收两种,身体必需物质如葡萄两种,身体必需物质如葡萄糖等,虽然被肾小球大量滤过,但在糖等,虽然被肾小球大量滤过,但在近曲小管处近曲小管处由由主动转运主动转运几乎被全部重吸收。几乎被全部重吸收。l再如:再如:碳酸氢钠碳酸氢钠解救解救巴比妥类巴比妥类药物中毒,就是由于药物中毒,就是由于提高了提高了尿的尿的PH,减少巴比妥类未解
17、离型分子,减少巴比妥类未解离型分子从而抑制了重吸收,促使大量排从而抑制了重吸收,促使大量排泄。泄。l只有只有pKa介于介于37.5非极性非极性酸酸性药物性药物,其肾清除率与,其肾清除率与尿尿pH变化变化密切相关。密切相关。lpKa介于介于612非极性非极性碱性药物碱性药物的重吸收变化大,其肾清除率可的重吸收变化大,其肾清除率可随尿随尿pH值的变化而波动。值的变化而波动。尿液尿液pH对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄量的影响量的影响去甲去甲麻黄麻黄碱尿碱尿泌量泌量(mg)时间(时间(h)h)酸性尿酸性尿pH4.9pH4.95.35.3正常尿正常尿碱性尿碱性尿(pH7
18、.8(pH7.88.2)8.2)一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 (3 3)尿量)尿量 大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运,大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运,符合一级速度过程,其重吸收的速率依赖于肾小符合一级速度过程,其重吸收的速率依赖于肾小管内液的药物浓度。管内液的药物浓度。尿量增加时,药物在尿液中浓度尿量增加时,药物在尿液中浓度下降,减少重吸收,尿量减少时,下降,减少重吸收,尿量减少时,药物浓度增大而重吸收量也增多。药物浓度增大而重吸收量也增多。随着尿量的增加,清除率相应随着尿量的增加,清除率相应增大,重吸收下降。增大,重吸收下降。一、药物的
19、肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 苯巴比妥中毒解救办法苯巴比妥中毒解救办法 1)1)用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用2)静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离子化子化,从细胞内向细胞外转运,使血中药从细胞内向细胞外转运,使血中药物浓度增加,减少药物向中枢神经转运,物浓度增加,减少药物向中枢神经转运,与此同时,与此同时,使尿液碱化使尿液碱化,肾小管重吸收量肾小管重吸收量减少,尿排泄增加,可使苯巴比妥中毒减少,尿排泄增加,可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短昏迷时间缩短23左右。左右。一、药物的肾排泄一、药物
20、的肾排泄 (三三)肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌 1.1.机制机制:肾小管的主动分泌是将药物转运至尿肾小管的主动分泌是将药物转运至尿中排泄中排泄,是是主动转运主动转运过程。过程。2.2.可转运的药物类型:可转运的药物类型:有机弱酸性或弱碱性有机弱酸性或弱碱性药物,如对氨基马尿酸等有机弱酸、药物,如对氨基马尿酸等有机弱酸、胍和胆碱类有机弱碱等。胍和胆碱类有机弱碱等。3.3.肾小管主动分泌的意义:肾小管主动分泌的意义:可以解可以解释某些药物尽管血浆蛋白结合率高,释某些药物尽管血浆蛋白结合率高,不经过肝代谢也很快被消除。不经过肝代谢也很快被消除。血浆血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度蛋白结合率不影
21、响肾小管分泌速度,是由于未结合型药物转运后,结合是由于未结合型药物转运后,结合型药物能很快解离之故。型药物能很快解离之故。4.4.肾小管分泌具有如下特征肾小管分泌具有如下特征:1 1、需、需载体载体参与;参与;2 2、需、需能量能量;可受;可受ATPATP酶抑制酶抑制剂:二硝基酚(剂:二硝基酚(DNPDNP)抑制;)抑制;3 3、逆浓度梯度逆浓度梯度;4 4、存在、存在竞争性抑制竞争性抑制作用;作用;5 5、有、有饱和现象饱和现象:当血药浓度:当血药浓度,肾小,肾小管分泌量管分泌量将达到特定值,该值被称为将达到特定值,该值被称为肾小管的饱和分泌量。肾小管的饱和分泌量。6 6、血浆、血浆蛋白结合
22、率蛋白结合率一般一般不影响不影响肾小管肾小管分泌速度,因未结合型药物主动转运后,分泌速度,因未结合型药物主动转运后,结合型药物能很快解离。结合型药物能很快解离。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (三三)肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌 5.5.类型类型:1)1)阴离子转运系统(有机酸分泌机制)阴离子转运系统(有机酸分泌机制)2)2)阳离子转运系统(有机碱分泌机制)阳离子转运系统(有机碱分泌机制)3)3)两性电解质两性电解质4)4)药泵机制(药泵机制(P-P-糖蛋白参与)糖蛋白参与)()代表性物质:()代表性物质:对氨基马尿酸对氨基马尿酸PAH,因此又称为,因此又称为PAH系统,通过这种系统分泌
23、的药物系统,通过这种系统分泌的药物有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类、杂环羧酸类、烯醇类等。类、杂环羧酸类、烯醇类等。(2)这种转运机制具有以下几个特点:)这种转运机制具有以下几个特点:a a需要需要能量能量,可受二硝基苯酚(,可受二硝基苯酚(DNPDNP)的抑制;)的抑制;b b可以从可以从低浓度低浓度向向高浓度高浓度反向转运,甚至有的反向转运,甚至有的药物只需通过一次肾血液循环,就可以将药物几药物只需通过一次肾血液循环,就可以将药物几乎全部从血浆中清除;乎全部从血浆中清除;C C通过该机制转运的有机酸有通过该机制转运的有机酸有竞争性抑制竞争性抑制;d d若逐
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