生物化学ii(苏维恒)核酸的降解与核苷酸代谢课件.ppt
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- 生物化学 ii 苏维恒 核酸 降解 核苷酸 代谢 课件
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1、核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢(Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism)一、核酸和核苷酸的分解代谢一、核酸和核苷酸的分解代谢二、核苷酸的生物合成二、核苷酸的生物合成核酸营养与核酸代谢核酸营养与核酸代谢Nitrogenous Bases Planar,aromatic,and heterocyclic Derived from purine or pyrimidineStructure of Nucleotide BasesSugars D-Ribose and 2-Deoxyribose*Lacks a 2-O
2、H groupNucleosidesResult from linking one of the sugars with a purine or pyrimidine base through an N-glycosidic linkage Purines bond to the C1 carbon of the sugar at their N9 atoms Pyrimidines bond to the C1 carbon of the sugar at their N1 atomsPhosphate Groups Mono-,di-or triphosphatesPhosphates c
3、an be bonded to either C3 or C5 atoms of the sugarNucleotides Result from linking one or more phosphates with a nucleoside onto the 5 end of the molecule through esterificationNucleotides DNA(deoxyribonucleic acid)is a polymer of deoxyribonucleotides Both deoxy-and ribonucleotides contain Adenine,Gu
4、anine and Cytosine Ribonucleotides contain Uracil Deoxyribonucleotides contain ThymineMonomers for nucleic acid polymersNucleoside Triphosphates are important energy carriers(ATP,GTP)Important components of coenzymes FAD,NAD+and Coenzyme AFAD NADCoenzyme A:3-磷酸磷酸-ADP-泛酰泛酰-巯基乙胺巯基乙胺巯基乙胺泛酸ADP Nucleosid
5、es:Purine nucleosides end in“-sine”Adenosine,Guanosine Pyrimidine nucleosides end in“-dine”Thymidine,Cytidine,Uridine Nucleotides:Start with the nucleoside name from above and add“mono-”,“di-”,or“triphosphate”Adenosine Monophosphate,Cytidine Triphosphate,Deoxythymidine Diphosphate 1909-1934年,美国生物化学家
6、年,美国生物化学家Owen证明,核酸证明,核酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。1961年,美国生化学家年,美国生化学家Joan Oro模拟大气放电,模拟大气放电,在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。嘌呤生成。1963年,年,Ponnamperuma在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来,他又与腺嘌呤。后来,他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷;再连接磷酸,得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷;再连接磷酸,得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。核酸分解与合成背景知识核酸分解与
7、合成背景知识 早在演绎核苷酸生物合成前,生物化学家就已经发现早在演绎核苷酸生物合成前,生物化学家就已经发现动物会排泄动物会排泄3种不同的含氮废物,即种不同的含氮废物,即NH2、尿素和尿、尿素和尿酸。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在1950年间,年间,John M.Buchanan和和G.Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明,嘌呤分子的原子尿酸分析证明,嘌呤分子的原子N1来自天冬氨酸,来自天冬氨酸,N3和和N9来自谷氨酰胺等,完成了嘌呤生物合成过程来自谷氨酰胺等,完成了嘌呤生物合成过程的
8、演绎。更为重要的是,他们还发现嘌呤不是以游离的演绎。更为重要的是,他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱,而是以含氮碱,而是以核苷酸形式核苷酸形式在体内合成的。在体内合成的。核酸分解与合成背景知识核酸分解与合成背景知识1964年,科学家确定年,科学家确定Lesch-Nyhan综合征与综合征与次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺)缺陷有关。至今已发现,核苷酸的合成和分解代谢陷有关。至今已发现,核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分,如取代碱基、核苷和模拟核苷酸组成成分,如取代碱基、核苷和核苷酸的
9、类似物已发展为在临床上常用、有效的核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。抗代谢药物。核苷酸的功能核苷酸的功能 核苷酸是核酸生物合成的前体 核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间物,例如:UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分别是糖原和磷酸甘油酯合成的中间物 ATP是生物能量代谢中通用的高能化合物 腺苷酸是三种重要辅酶的组分 某些核苷酸是代谢的调节物质。如:cAMP和cGMP是许多激素引起的胞内信使 1 核酸的酶促降解核酸的酶促降解 核糖核酸酶核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶、限制性内切酶限制性内切酶 2 核苷酸的降解核苷酸的降解 3 核苷酸的合成核苷酸的合成 (1 1)核糖
10、核苷酸的生物合成)核糖核苷酸的生物合成 嘌呤核苷酸的合成:从头合成和补救途径嘌呤核苷酸的合成:从头合成和补救途径 嘧啶核苷酸的合成:从头合成和补救途径嘧啶核苷酸的合成:从头合成和补救途径 (2 2)脱氧核糖核苷酸的生物合成)脱氧核糖核苷酸的生物合成 核糖核苷酸的还原核糖核苷酸的还原 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢第一部分核酸的解聚作用 动物和异养型微生物可以分泌消化酶来分解核蛋白和核酸类物质,以获得各种核苷酸。(核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内,并且只能对核糖核苷起作(核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内,并且只能对核糖核苷起作
11、用,对脱氧核糖核苷不起作用。)用,对脱氧核糖核苷不起作用。)(核苷磷酸化酶存在广泛)(核苷磷酸化酶存在广泛)核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸的酶促降解磷酸单酯酶磷酸单酯酶核糖核糖核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸核苷核苷嘧啶嘧啶/嘌呤嘌呤核苷水解酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶(嘌呤)嘧啶(嘌呤)核糖核糖-1-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-3-磷酸磷酸核核 酸酸 酶酶1、核酸酶的分类、核酸酶的分类核酸外切酶核酸外切酶:作用于核酸链的末端(作用于核酸链的末端(3端或端或
12、5端),逐个水端),逐个水解下核苷酸。解下核苷酸。脱氧核糖核酸外切酶:只作用脱氧核糖核酸外切酶:只作用DNA核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶:只作用于只作用于RNA核酸内切酶:核酸内切酶:从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断3,5-磷酸二酯键。磷酸二酯键。限制性内切酶:限制性内切酶:在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链源双链DNA的核酸内切酶,可用于特异切割的核酸内切酶,可用于特异切割DNA,常,常作为工具酶。作为工具酶。核酸酶:作用于核酸的磷酸二酯酶核酸酶:作用于核酸的磷酸二酯酶外切核酸酶对核酸的水解位点5 p p p pOHB p p p p3 BBB
13、BBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶(5 5 端外切得端外切得33核苷酸核苷酸)蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶(3 3 端外切得端外切得55核苷酸)核苷酸)2、核酸酶的作用特点核酸酶的作用特点限制性内切酶限制性内切酶原核生物中存在着一类能识别外源原核生物中存在着一类能识别外源DNA双螺旋双螺旋中中4-8个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的性的回文序列回文序列,并在此序列的某位点水解,并在此序列的某位点水解DNA双螺双螺旋链的酶分子,产生粘性末端或平末端,这类酶称旋链的酶分子,产生粘性末端或平末端,这类酶称为限制性内切酶(为限制性内切酶(restrict
14、ion endonuclease)。)。限制性内切酶名称的第一个字母取自获得此限制性内切酶名称的第一个字母取自获得此内切酶的细菌属名的第一个字母,用大写内切酶的细菌属名的第一个字母,用大写 名称的第二、三个字母取自该细菌种名的头名称的第二、三个字母取自该细菌种名的头二个字母,用小写字母二个字母,用小写字母 如果该细菌还有不同的株系,则另加第四个如果该细菌还有不同的株系,则另加第四个代表株系的字母或数字;最后是用罗马字大写的数代表株系的字母或数字;最后是用罗马字大写的数字,代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。字,代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。限制性内切酶的命名和意义限制性内切酶的命名和
15、意义如如Hind 代表从流感噬血杆菌代表从流感噬血杆菌d株(株(Haemophilus influenzae)中分离到的第三种内切酶。)中分离到的第三种内切酶。核苷酸的降解核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在,催化反应是可逆的。核苷水解酶主要存在于植物与微生物中,并且只针对核糖核苷,对脱 氧核糖核苷是无作用的,反应是不可逆的。第二部分碱基的分解代谢嘌呤碱的分解Purine Catabolism不同动物嘌呤代谢的产物不同动物嘌呤代谢的产物 灵长类、鸟类:灵长类、鸟类:尿酸尿酸其他哺乳动物、软体动物:其他哺乳动物、软体动物:尿囊素尿囊素 硬骨鱼:硬骨鱼:尿囊酸尿囊酸 软骨鱼和两栖类:软骨鱼和两栖类:尿
16、素尿素 大多数海洋无脊椎动物:大多数海洋无脊椎动物:氨和氨和CO2 (如甲壳类动物)(如甲壳类动物)All purine degradation leads to uric acid(but it might not stop there)嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行,在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少,而腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性极高。嘌呤碱的分解嘌呤碱的分解嘌呤碱基的脱氨嘌呤碱基的脱氨嘌呤的降解嘌呤的降解 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 H H2 2O HO H2 2O O NH NH3 3 NH NH3 3 次黄
17、嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H H2 2O COO CO2 2+H+H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+OO+O2 2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素 +乙醛酸乙醛酸 H H2 2O O 4NH4NH3 3+2CO+2CO2 2腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌黄嘌呤氧呤氧化酶化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊尿囊素酶素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢NNNHNNH2NHNNHNONH2Adenine
18、GuanineNNNHNOHNNNHNOHOHH2OH2O2H2OH2O2NNNHNOHOHHONHNHNHHNOOO次黄嘌呤黄嘌呤尿酸(稀醇式)次黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶+H2O+H2ONH3NH3黄嘌呤氧化酶H2OO2CO2NHNHNHHNOOO尿酸(酮式)黄嘌呤氧化酶H2ONH2NHONHHNOO尿囊素尿囊酸NH2NHCONHNH2OOOH尿囊素酶尿囊酸酶H2NCNH2O2+COOHCHO乙醛酸尿素尿酸的进一步分解尿酸的进一步分解尿酸氧化酶Adenosine DegradationA CASE STUDY:GOUT A 45-year-old man awoke
19、from sleep with a painful and swollen right great toe.On the previous night he had eaten a meal of fried liver and onions,after which he met with his poker group and drank a number of beers.He saw his doctor that morning,“gouty arthritis”was diagnosed,and some tests were ordered.His serum uric acid
20、level was elevated at 8.0 mg/L(NL7.0 mg/L).The man recalled that his father and his grandfather,both of whom were alcoholics,often complained of joint pain and swelling in their feet.A CASE STUDY:GOUT The doctor recommended that the man use NSAIDs for pain and swelling,increase his fluid intake(but
21、not with alcohol)and rest and elevate his foot.He also prescribed allopurinol(别嘌呤醇别嘌呤醇).A few days later the condition had resolved and allopurinol had been stopped.A repeat uric acid level was obtained(7.1 mg/L).The doctor gave the man some advice regarding life style changes.Gout Impaired excretio
22、n or overproduction of uric acid 尿酸排泄的削弱与过量产生 Uric acid crystals precipitate into joints(Gouty Arthritis),kidneys,ureters(stones)Xanthine oxidase(黄嘌呤氧化酶)inhibitors inhibit production of uric acid,and treat gout Allopurinol treatment hypoxanthine analog that binds to Xanthine Oxidase to decrease uric
23、 acid productionALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR,IN THIS CASE A“SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物:豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类高嘌呤食物:豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类 治疗痛风新药研发治疗痛风新药研发饮酒与痛风饮酒与痛风酒精在体内代谢产生乳酸,而血液乳酸水平的提高将抑制肾脏对尿酸的 排泄。啤酒中含有大量的嘌呤,饮酒相当于摄入了高嘌呤食物。饥饿状态下,体内代谢的调节可增
24、加尿酸的形成进而影响尿酸的水平。机 理:治 疗:采取有效的药物治疗合理控制饮食 多吃碱性食物和蔬菜 少喝啤酒 多饮水,少喝汤(汤里存在大量的嘌呤)规律而健康的生活习惯适当参加体育及户外运动Adenosine Deaminase Deficiency In purine degradation,adenosine inosine Enzyme is Adenosine Deaminase(ADA)ADA deficiency results in SCID Severe Combined Immunodeficiency Selectively kills lymphocytes Both B-
25、and T-cells Mediate much of immune response 腺苷脱氨酶缺乏症Adenosine deaminase deficiency(ADA):一种严重的免疫缺陷症,腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡,从而导致严重的联合性免疫缺陷症(SCID)。通常导致婴儿出生几个月后死亡。脱氨酶H2OH2ONH3环化水化酶NNHNH2ONHNHOO二氢尿嘧啶还原酶NADP+NADPH+H+NHNHOOH2NCHNH2CH2CCOOHO尿基丙酸尿基丙酸酶H2OH2NH2CH2CCOOH丙氨酸+NH3+CO2CytosineUracilNNHNH2O5-甲基胞嘧
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