生物化学 第13章 糖原代谢和糖异生作用课件.ppt
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- 生物化学 第13章 糖原代谢和糖异生作用课件 13 糖原 代谢 糖异生 作用 课件
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1、 第第 十十 三三 章章 糖原代谢和糖异生作用糖原代谢和糖异生作用 贮存糖原的动用贮存糖原的动用(主要发生在肝脏中主要发生在肝脏中)可以为脑和红细胞可以为脑和红细胞提供对葡萄糖部分需要。当进食之后葡萄糖很丰富时,葡萄糖便提供对葡萄糖部分需要。当进食之后葡萄糖很丰富时,葡萄糖便会很快地以糖原的形式贮存起来。然而,肝脏贮存糖原的能力仅会很快地以糖原的形式贮存起来。然而,肝脏贮存糖原的能力仅能满足脑每日对葡萄糖的一半的需要。在禁食的条件下,机体所能满足脑每日对葡萄糖的一半的需要。在禁食的条件下,机体所需的大部分葡萄糖则通过葡萄糖的异生作用从非糖前体需的大部分葡萄糖则通过葡萄糖的异生作用从非糖前体(例
2、如氨基例如氨基酸酸)提供。因此,葡萄糖的合成、贮存、动用以及通过糖酵解或磷提供。因此,葡萄糖的合成、贮存、动用以及通过糖酵解或磷酸戊糖途径的分解代谢都是受到有效的调节,以满足于机体对能酸戊糖途径的分解代谢都是受到有效的调节,以满足于机体对能量的短期和长期需要。量的短期和长期需要。第一节第一节 糖原的降解糖原的降解 糖原是一种无还原性的多糖。糖原是一种无还原性的多糖。糖原合成或分解时,其葡萄糖残基的添加或去除,糖原合成或分解时,其葡萄糖残基的添加或去除,均在其非还原端进行。均在其非还原端进行。糖原的合成与分解代谢主要发生在肝、肾和肌肉糖原的合成与分解代谢主要发生在肝、肾和肌肉组织细胞的胞液中。组
3、织细胞的胞液中。糖原糖原(glycogen)glycogen)是由是由-D-D-葡萄糖聚合而成的有葡萄糖聚合而成的有分支的大分子物质。糖原以球形的糖原粒的形式出现分支的大分子物质。糖原以球形的糖原粒的形式出现在肌肉和肝脏细胞内,分别占肌肉和肝脏重量的在肌肉和肝脏细胞内,分别占肌肉和肝脏重量的1%1%2%2%和和10%10%左右。左右。糖原粒中也含有催化糖原合成和降解的糖原粒中也含有催化糖原合成和降解的酶以及一些调节这些反应的蛋白质酶以及一些调节这些反应的蛋白质。糖原分子只有一。糖原分子只有一个还原性末端,而在每个分支上都有一个非还原性末个还原性末端,而在每个分支上都有一个非还原性末端。糖原的降
4、解与合成都有序地发生在非还原性末端,端。糖原的降解与合成都有序地发生在非还原性末端,因此,糖原的高度分支的结构极大地增大糖原降解与因此,糖原的高度分支的结构极大地增大糖原降解与合成的作用点,有利于提高糖原降解与合成的速度。合成的作用点,有利于提高糖原降解与合成的速度。磷酸解:由糖原磷酸化酶催化对磷酸解:由糖原磷酸化酶催化对-1,4-1,4-糖苷键磷酸解,糖苷键磷酸解,生成生成G-1-PG-1-P。糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶*糖原降解反应过程:糖原降解反应过程:(G)(G)n n+Pi (G)+Pi (G)n-1n-1+G-1-P+G-1-P(一)糖原磷酸化酶催化糖原降解(一)糖原磷酸化酶催化糖原
5、降解。糖原磷酸化酶催化的糖原降解反应 糖原磷酸解反应的糖原磷酸解反应的G G0 0 3.1kJ3.1kJmolmol-l-l,但由但由于细胞内的于细胞内的 PiPi与与 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 的比值接近的比值接近100100,因而体内实际的因而体内实际的G G 大约接近大约接近6.06.0kJkJmolmol-1-1。糖原糖原的磷酸解反应在细胞内是一种能量上有利的反应的磷酸解反应在细胞内是一种能量上有利的反应。如果糖原的降解是水解而不是磷酸解,则产物是如果糖原的降解是水解而不是磷酸解,则产物是葡萄糖。葡萄糖。在肌肉中,葡萄糖进入糖酵解途径之前需要以消在肌肉中,葡萄糖进入糖酵解途径之前
6、需要以消耗耗ATPATP为代价的磷酸化反应。因此,糖原的磷酸解反应为代价的磷酸化反应。因此,糖原的磷酸解反应的意义是显而易见的。的意义是显而易见的。如果当释放贮存葡萄糖的酶缺失时,则不能为糖酵解提供葡萄糖以维持机体对ATP的需要。例如麦卡德尔氏症(AcArdles disease)是由肌肉磷酸化酶缺乏所引起的糖原积累疾病,由于不能为糖酵解提供葡萄糖,因此当运动时会导致痛性肌肉痉挛。二二 糖原磷酸化酶的结构和作用机制糖原磷酸化酶的结构和作用机制 糖原磷酸化酶是由两个相同的亚基构成的二聚体,每糖原磷酸化酶是由两个相同的亚基构成的二聚体,每个亚基都有一个大的个亚基都有一个大的N-N-端结构域端结构域
7、(484(484个残基个残基)和一个小的和一个小的C-C-端结构域。端结构域。N-N-端域包含磷酸化部位、别构效应物部位、端域包含磷酸化部位、别构效应物部位、糖原结合部位糖原结合部位(也叫糖原贮存部位也叫糖原贮存部位)以及二聚体亚基间的相以及二聚体亚基间的相互作用部位,每个亚基的塔式互作用部位,每个亚基的塔式(tower)(tower)螺旋以反平行的交螺旋以反平行的交互方式相互作用。催化部位位于亚基的中间。互方式相互作用。催化部位位于亚基的中间。兔肌糖原磷酸化酶的兔肌糖原磷酸化酶的模式图模式图糖原磷酸化酶不能催化分支点附近的糖原磷酸化酶不能催化分支点附近的(4(45 5糖残基糖残基)的的-1,
8、4-1,4-糖苷键的裂解,也不能催化分支点的糖苷键的裂解,也不能催化分支点的-1,6-1,6-糖苷键的裂解。糖苷键的裂解。三三.糖原脱支酶糖原脱支酶 糖原脱支酶(糖原脱支酶(glycogen glycogen debranchingdebranching enzyme enzyme)()(也叫也叫-1,4-1,4-糖基转移酶)糖基转移酶)能从糖原的极限分支点上催化转移能从糖原的极限分支点上催化转移-1,4-1,4-糖苷键连结的三糖单位到另一个分支的非还原性末端,产生糖苷键连结的三糖单位到另一个分支的非还原性末端,产生可被糖原磷酸化酶作用的较长的糖链。可被糖原磷酸化酶作用的较长的糖链。分支点上以
9、分支点上以-1,6-1,6-糖苷键同主链连结的一个糖残基可糖苷键同主链连结的一个糖残基可被同一脱支酶水解被同一脱支酶水解(非磷酸解非磷酸解),产生,产生葡萄糖和已脱支的糖链葡萄糖和已脱支的糖链。糖原大约糖原大约10%10%的糖残基的糖残基(即在分支点上的残基即在分支点上的残基)因此而转变成葡因此而转变成葡萄糖而不是葡萄糖萄糖而不是葡萄糖-1-1-磷酸。磷酸。脱支脱支:由:由-1,6-1,6-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶催化。将催化。将-1,6-1,6-糖苷键水解,生成一糖苷键水解,生成一分子自由葡萄糖。分子自由葡萄糖。-1,6-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 转寡糖链:当糖原被水解到离分支点四个葡萄糖残基时,转
10、寡糖链:当糖原被水解到离分支点四个葡萄糖残基时,由葡聚糖转移酶催化,将分支链上的三个葡萄糖残基转移到由葡聚糖转移酶催化,将分支链上的三个葡萄糖残基转移到直链的非还原端,使分支点暴露。直链的非还原端,使分支点暴露。(G)G)n n+H+H2 2O (G)O (G)n-1n-1+G脱支酶含有分开的转移酶活性和脱支酶含有分开的转移酶活性和-1,6-1,6-糖苷酶两个糖苷酶两个酶活性部位。两个独立的催化活性在同一个酶中存酶活性部位。两个独立的催化活性在同一个酶中存在无疑会改进脱支反应的效率。在无疑会改进脱支反应的效率。糖原脱支酶作用机制糖原脱支酶作用机制 在肌肉组织中,糖原经糖原磷酸化酶和磷酸葡萄在肌
11、肉组织中,糖原经糖原磷酸化酶和磷酸葡萄糖变位酶产生的葡萄糖糖变位酶产生的葡萄糖-6-6-磷酸可以沿着糖酵解途径继磷酸可以沿着糖酵解途径继续进行代谢,产生肌肉收缩所需要的能量。续进行代谢,产生肌肉收缩所需要的能量。在肝脏中,在肝脏中,生成的葡萄糖生成的葡萄糖-6-6-磷酸除可以进入糖酵解和磷酸戊糖途磷酸除可以进入糖酵解和磷酸戊糖途径外,另一个重要的去向是在肝脏葡萄糖径外,另一个重要的去向是在肝脏葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶(glucose-6-phosphatase)glucose-6-phosphatase)催化下生成葡萄糖:催化下生成葡萄糖:葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 H H2 2O O
12、 葡萄糖葡萄糖 PiPi 生成的葡萄糖离开肝脏,经循环着的血液运送到生成的葡萄糖离开肝脏,经循环着的血液运送到其他组织,肌肉和其他组织不含葡萄糖其他组织,肌肉和其他组织不含葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶,因因而能保有葡萄糖而能保有葡萄糖-6-6-磷酸。磷酸。磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶G-1-P G-6-PG-1-P G-6-P 脱磷酸:脱磷酸:由由葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶催化,生成自由葡萄糖,该催化,生成自由葡萄糖,该酶只存在于酶只存在于肝及肾肝及肾中。中。G-6-P+HG-6-P+H2 2O G+Pi O G+Pi 生成的葡萄糖生成的葡萄糖6 6磷
13、酸进入糖酵解比葡萄糖进入糖酵解磷酸进入糖酵解比葡萄糖进入糖酵解节省能量节省能量四四 磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶作用机制磷酸葡萄糖变位酶作用机制磷酸葡萄糖变位酶的作用机制磷酸葡萄糖变位酶的作用机制 第二节第二节 糖糖 原原 的的 合合 成成 在生理条件下在生理条件下,糖原的磷酸解是一个高度放能的反应,而糖原的磷酸解是一个高度放能的反应,而其逆反应如果没有自由能的输入则在热力学上是不利的。其逆反应如果没有自由能的输入则在热力学上是不利的。一一UDP-UDP-葡萄糖是糖基转移的活泼形式葡萄糖是糖基转移的活泼形式 肝脏和骨骼肌是糖原合成的主要部位。葡萄糖进入肝肝脏和骨骼肌是糖原合
14、成的主要部位。葡萄糖进入肝脏或肌肉组织后,首先经己糖激酶或葡萄糖激酶催化,转变成脏或肌肉组织后,首先经己糖激酶或葡萄糖激酶催化,转变成葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸。但葡萄糖磷酸。但葡萄糖-6-6-磷酸不能直接用作糖原合成的糖磷酸不能直接用作糖原合成的糖基供体。在磷酸葡萄糖异构酶催化的反应中,葡萄糖基供体。在磷酸葡萄糖异构酶催化的反应中,葡萄糖-6-6-磷酸磷酸转变成葡萄糖转变成葡萄糖-1-1-磷酸。磷酸。19571957年,阿根廷的生物化学家年,阿根廷的生物化学家L.LeloirL.Leloir发现发现,葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸在尿苷二磷酸焦磷酸化酶在尿苷二磷酸焦磷酸化酶(UDP-gluc
15、ose UDP-glucose pyrophosohorylasepyrophosohorylase)的催化下与尿苷三磷酸的催化下与尿苷三磷酸(UTP)UTP)结合形成的尿苷二磷酸结合形成的尿苷二磷酸-葡萄糖葡萄糖(UDP-UDP-葡萄糖或葡萄糖或UDP-G)UDP-G)是糖原合成时的糖基体的供体形式:是糖原合成时的糖基体的供体形式:葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 UTP UDP-UTP UDP-葡萄糖葡萄糖 PPiPPi G Go o 0 0 PPiPPi H H2 2O 2Pi O 2Pi G Go o -29.7kJ-29.7kJmolmol-1-1 总反应:总反应:葡萄糖葡萄糖-1-1
16、-磷酸磷酸 UTP UTP H H2 2O UDP-O UDP-葡萄糖葡萄糖 2 2Pi Pi G Go o -29.7kJ-29.7kJmolmol-1-1 总反应自由能变化表明,反应有利于UDP-葡萄糖的生成。在许多生物合成反应中,由于核苷在许多生物合成反应中,由于核苷三磷酸裂解,产生了无机焦磷酸三磷酸裂解,产生了无机焦磷酸(PPiPPi),),后者被后者被焦磷酸酶水解,释放出的大量的自由能推动本是焦磷酸酶水解,释放出的大量的自由能推动本是可逆的反应变成不可逆,而有利于合成反应。这可逆的反应变成不可逆,而有利于合成反应。这在生物化学上是一个具普遍性的原理。在生物化学上是一个具普遍性的原理。
17、UDP-UDP-葡萄糖等这类糖核苷酸葡萄糖等这类糖核苷酸(sugar sugar nucleotides)nucleotides)是双糖、糖原、淀粉、纤维素和更是双糖、糖原、淀粉、纤维素和更复杂的细胞内多糖合成时的糖基的直接供体形式。复杂的细胞内多糖合成时的糖基的直接供体形式。在生物合成反应中,虽然这类糖核苷酸不涉及在生物合成反应中,虽然这类糖核苷酸不涉及到核苷酸本身基团的转移,但提供许多与酶非共价到核苷酸本身基团的转移,但提供许多与酶非共价相互作用的基团。这些相互作用可以为酶的催化反相互作用的基团。这些相互作用可以为酶的催化反应提供能量应提供能量(结合能结合能);而且;而且象磷酸基那样,核苷
18、酸象磷酸基那样,核苷酸基是一种非常好的离去基团,基是一种非常好的离去基团,激活核苷酸基连结的激活核苷酸基连结的糖碳,以利于促进亲核攻击。糖碳,以利于促进亲核攻击。二二 糖原合酶催化糖原合成糖原合酶催化糖原合成 UDP-UDP-葡萄糖的生成具备了将糖基转移用葡萄糖的生成具备了将糖基转移用于糖原合成的条件。在于糖原合成的条件。在糖原合酶糖原合酶(glycogen glycogen synthasesynthase)的催化下,的催化下,UDP-UDP-葡萄糖的糖基被转移到葡萄糖的糖基被转移到分子较小的糖原分子较小的糖原(作为引物作为引物)的非还原性末端的非还原性末端C-C-4OH4OH上,形成上,形
19、成-1,4-1,4-糖苷键:糖苷键:UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖 糖原糖原(n n个葡萄糖残基个葡萄糖残基)UDP UDP 糖原糖原(n n 1 1个葡萄糖基个葡萄糖基)该反应的该反应的G Go o 是是13.413.4kJkJmol-1mol-1,这表明这表明UDP-UDP-葡萄葡萄糖的形成和糖原合成的总反应:糖的形成和糖原合成的总反应:葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 UTP UTP 糖原糖原(n n个葡萄糖残基个葡萄糖残基)糖原糖原(n n 1 1个葡萄糖基个葡萄糖基)UDP UDP Pi Pi 在能量上是一个非常有利的过程。这一有利过程的在能量上是一个非常有利的过程。这一有利过程的产生是
20、以消耗产生是以消耗UTPUTP为代价,而为代价,而UTPUTP的消耗在能量上相当于的消耗在能量上相当于ATPATP的消耗。的消耗。二二 糖原合成酶催化糖原合成糖原合成酶催化糖原合成 UDP-UDP-葡萄糖的生成具备了将糖基转移用于糖葡萄糖的生成具备了将糖基转移用于糖原合成的条件。在原合成的条件。在糖原合酶糖原合酶(glycogen glycogen synthasesynthase)的的催化下,催化下,UDP-UDP-葡萄糖的糖基被转移到分子较小的糖原葡萄糖的糖基被转移到分子较小的糖原(作为引物作为引物)的非还原性末端的非还原性末端C-4OHC-4OH上,形成上,形成-1,4-1,4-糖苷键:
21、糖苷键:UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖 糖原糖原(n n个葡萄糖残基个葡萄糖残基)UDP UDP 糖原糖原(n n 1 1个葡萄糖基个葡萄糖基)糖原的合成需要引物,那么新的糖原分子的合成糖原的合成需要引物,那么新的糖原分子的合成是如何起始呢?是如何起始呢?有一种叫做糖原蛋白糖原蛋白(glycogeninglycogenin)的较小的蛋白质(分子量为37kD)可以作为一种引物与第一个葡萄糖基连接。在酪氨酸葡萄糖基转移酶在酪氨酸葡萄糖基转移酶(tyrosinetyrosine glucosyltransferaseglucosyltransferase)催化下,把一个葡萄糖基结合催化下,把一个葡萄糖
22、基结合到糖原蛋白到糖原蛋白194194位位TyrTyr残基的残基的OHOH上上。然后,在UDP-葡萄糖继续提供糖基的条件下,糖原蛋白自身催化再连续添加7个糖基,使糖链延伸,形成糖原引物。糖原合酶只能从这一个点上开始糖原合酶只能从这一个点上开始糖原的合成糖原的合成(延长延长)。糖原粒分析提示,每个糖原粒仅与一分子的糖原蛋白和一分子的糖原合成酶结合在一起。三三.糖原分支的产生糖原分支的产生 糖原合酶只能催化糖原合酶只能催化-1,4-1,4-糖苷键的生成,糖苷键的生成,形成线性的糖链。形成线性的糖链。产生分支、形成糖原则需要另产生分支、形成糖原则需要另外一种叫做淀粉外一种叫做淀粉-(1,41,6)-
23、(1,41,6)-转葡萄糖基酶转葡萄糖基酶(amylo-(1,41,6)-transglycosylase)amylo-(1,41,6)-transglycosylase)即分支酶即分支酶(branching enzyme)branching enzyme)。这个酶催化从糖链的非还原性末端转移这个酶催化从糖链的非还原性末端转移7 7个残个残基至同一糖链或另一糖链的糖残基的基至同一糖链或另一糖链的糖残基的C-6C-6位上,形位上,形成一个成一个-1,6-1,6-糖苷键。糖苷键。第三节 糖糖 原原 代代 谢谢 的的 调调 节节 葡萄糖是脑的主要代谢燃料,循环着的血液中的葡萄葡萄糖是脑的主要代谢燃料
24、,循环着的血液中的葡萄糖必须维持在大约糖必须维持在大约5 5mmolmmolL L-1-1的浓度。糖原降解产生的葡萄的浓度。糖原降解产生的葡萄糖也是肌肉收缩的主要能量来源。糖也是肌肉收缩的主要能量来源。糖原代谢的控制受糖原磷酸化酶和糖原合酶糖原代谢的控制受糖原磷酸化酶和糖原合酶的交互调节。的交互调节。糖原磷酸化酶的激活与糖原合酶的抑制是紧密相连的,糖原磷酸化酶的激活与糖原合酶的抑制是紧密相连的,反之亦然。糖原代谢的调节涉及代谢途径调节酶的别构控反之亦然。糖原代谢的调节涉及代谢途径调节酶的别构控制和共价修饰控制。制和共价修饰控制。一一.糖原磷酸化酶和糖原合酶的别构调节糖原磷酸化酶和糖原合酶的别构
25、调节 糖原磷酸化酶可被糖原磷酸化酶可被AMPAMP别构激活,而别构激活,而ATPATP和葡萄糖和葡萄糖-6-6-磷酸则能抑制该酶的活性。磷酸则能抑制该酶的活性。糖原合酶的活性则可被糖原合酶的活性则可被ATPATP和葡萄糖和葡萄糖-6-6-磷酸促进。磷酸促进。这两种酶的活性以及糖原代谢的方向取决于肌肉或这两种酶的活性以及糖原代谢的方向取决于肌肉或者肝脏细胞的能量状况。者肝脏细胞的能量状况。当当ATPATP和葡萄糖和葡萄糖-6-6-磷酸很丰富时,糖原的磷酸很丰富时,糖原的合成被激活,而糖原的降解则被抑制。合成被激活,而糖原的降解则被抑制。当细胞能量水平降低时当细胞能量水平降低时(即高即高 AMPA
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