生殖免疫与生殖疾病课件.ppt

1、生殖免疫与生殖疾病一、男性生殖免疫生物学的组织学基础男性生殖免疫生物学的组织学基础男性内生殖器由生殖腺（睾丸）、输精管道（附睾、输精管、射精管、男性尿道）、附属腺（精囊、前列腺和尿道球腺）组成。外生殖器为阴茎和阴囊，阴茎是男性的交接器官，阴囊容纳睾丸和附睾。男性生殖系统概观男性生殖免疫生物学的组织学基础睾丸产生精子和分泌男性激素，精子先贮存于附睾内，射精时经输精管和尿道排出体外。精囊、前列腺和尿道球腺的分泌物参与精液的形成，并供给精子营养，利于精子的活动。睾丸、附睾的结构及排精途径男性生殖免疫生物学的组织学基础生精小管与睾丸间质模式图生精细胞与支持细胞关系模式图精子发生示意图 睾丸功能内分泌调

2、节示意图男性生殖免疫生物学的组织学基础阴茎的海绵体阴茎中部的横断面男性生殖免疫生物学的组织学基础二、男性生殖系统的免疫学调节1.男性生殖系统的淋巴管及淋巴引流（一）睾丸和附睾的淋巴管及淋巴引流（二）精囊腺的淋巴管及淋巴引流（三）前列腺的淋巴管及淋巴引流（四）输精管的淋巴管及淋巴引流（五）阴茎的淋巴管及淋巴引流（六）阴囊的淋巴管及淋巴引流男性生殖系统的免疫学调节男性生殖系统的淋巴管及淋巴引流 睾丸的淋巴引流1.髂外淋巴结；2.髂总淋巴结；3.主动脉腔静脉淋巴结；4.腔静脉前淋巴结；5.腔静脉外侧淋巴 结；6.主动脉外侧淋巴结睾丸和附睾中均有毛细血管，其集合淋巴管沿睾丸动、静脉上行，通过腹股沟管至

3、盆腔，伴睾丸血管走行，越过输尿管的前方注入腰淋巴结群。右侧集合淋巴管主要注入腔静脉前淋巴结、外测淋巴结和后淋巴结。左侧主要注入主动脉左侧淋巴结。左、右两侧的部分淋巴结也可注入主动脉、腔静脉间淋巴结及主动脉前淋巴结。左侧睾丸的部分淋巴管也可注入骼总淋巴结。睾丸额附睾的淋巴管在行进中也可相互吻合。男性生殖系统的免疫学调节2.神经-生殖内分泌-免疫调节（一）神经系统与免疫系统的相互作用正常机体内存在激素、神经递质和神经肽对免疫系统的控制，免疫活动同样影响神经和内分泌活动，神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、激素和细胞因子，这些信号成为神经系统和免疫系统对话的共同生物语言。（1）神经纤维直接支

4、配免疫器官（2）神经系统和免疫系统具有共同生化语言（3）神经系统和免疫系统相互作用男性生殖系统的免疫学调节（二）神经-生殖内分泌-免疫间的相互调节神经-生殖内分泌-免疫间相互作用的分子基础是存在神经内分泌和免疫系统共同的一些化学信号分子及其受体，在3大系统的协同作用中发挥关键性作用。（1）免疫系统产生肽类生殖神经内分泌激素男性生殖系统的免疫学调节神经-生殖内分泌-免疫调节来源来源神经递质、肽类激素神经递质、肽类激素T细胞ACTH,PRL,TSH,GH,CG,EP,IGF-1，LHRH,5-HTB细胞ACTH,GH,EP,IGF-1巨噬细胞ACTH,GH,EP,IGF-1，P物质脾细胞LH,FS

5、H,CR胸腺细胞LHRH,CR注：ACTH：促肾上腺皮质激素，PRL：催乳素，TSH：促甲状腺激素，GH：生长激素，CG：绒毛膜促性腺激素，LH：促黄体素，FSH：促卵泡素，LHRH：促黄体素释放素，CRF：促肾上腺皮质激素释放因子，IGF：胰岛素样生长因子，5-TH：5-羟色胺。（2）免疫系统的神经内分泌激素受体 免疫系统细胞尤其淋巴细胞和巨噬细胞具有特异及高亲和力的生殖神经内分泌激素的结合位点，其免疫功能受神经内分泌激素的影响。（3）细胞因子免疫系统通过淋巴细胞及其他免疫细胞所释放的各种细胞因子，与其相应受体结合而发挥免疫调节作用。近年来发现，这些细胞因子还能调节神经内分泌系统的功能，而且

6、神经内分泌系统也能以自分泌或旁分泌的形式产生这些细胞因子，调节局部的生殖内分泌功能。男性生殖系统的免疫学调节神经-生殖内分泌-免疫调节中枢神经系统神经递质生殖内分泌激素细胞因子生殖内分泌系统 免疫系统 1.中枢神经系统接受识别刺激，发出信号逐级传给下丘脑-垂体-性腺，释放各种神经内分泌激素及细胞因子，调节性腺轴的功能；同时这些激素和细胞因子也能参与免疫系统的相应受体结合，将来自中枢神经系统的信号传给免疫系统，产生免疫反应。2.免疫系统接受非识别性刺激，淋巴细胞合成释放各种细胞介质或其他有免疫活性的神经内分泌肽，并向神经-生殖内分泌系统传送信息，调节机体的生殖生理功能的稳定状态，以适应新生的变化

7、。（4）神经）神经-生殖内分泌生殖内分泌-免疫调节环路免疫调节环路男性生殖系统的免疫学调节神经-生殖内分泌-免疫调节3.男性附性腺的内分泌-免疫调节（一）附睾的内分泌调节（二）附睾的免疫调节（三）前列腺的内分泌调节男性生殖系统的免疫学调节（一）附睾的内分泌调节附睾是雄激素依赖器官，其各项功能都是激素通过与受体或受体结合蛋白相结合后，进行有关调控。调节因子包括：雌激素、催乳素、醛固酮、维生素A、维生素D等。（1）雄激素调控 雄激素主要维持附睾上皮的结构和功能，对附睾精子成熟起调控作用。（2）雌激素调控 雌激素对附睾结构功能的维持、附睾精子的成熟及睾丸精子的发生等均具有重要作用。（3）其他激素调控

8、 醛固醇参与调节附睾管腔的液体额离子流。催乳素可能参与调节附睾上皮的离子转运功能。男性生殖系统的免疫学调节男性附性腺的内分泌-免疫调节（二）附睾的免疫调节附睾属于黏膜免疫系统，含有低水平的IgG和大量的局部抗体sIgA，同时附睾上皮细胞间的紧密连接形成血-附睾屏障，将生精细胞和精子与机体循环分离，上述因素能阻止病原微生物和抗原进入睾丸和附睾，从而保护了睾丸和附睾的正常生理功能。附睾上皮还可以产生唾液酸覆盖精子抗原，保护精子免受自身抗体攻击。附睾及附性腺中还存在免疫细胞（微褶细胞、巨噬细胞、T细胞）行使免疫调节功能。男性生殖系统的免疫学调节男性附性腺的内分泌-免疫调节（三）前列腺的内分泌调节前列

9、腺的内分泌调节指从别的器官分泌的激素通过血液长距离运送到前列腺，对前列腺的生长及其他功能起调节作用。这些激素包括雄激素、雌激素、催乳素等。前列腺本身为雄激素依赖器官，含有大量雄激素搜提（AR），这些受体终身具有对雄激素的反应能力。持续的雄激素刺激可以维持前列腺生长及分泌功能，这些雄激素包括睾酮、由睾酮在前列腺内转化的更具有活性的双氢睾酮、雄烯二醇、雄烯二酮、脱氢雄甾酮等。男性生殖系统的免疫学调节男性附性腺的内分泌-免疫调节三、男性生殖功能的免疫调节1.精子发生的免疫生物学（一）睾丸与胸腺发育胚胎第8周，原T细胞进入胸腺，成为无T细胞标志的前T细胞。第10周，前T细胞分化为双阴性早期胸腺细胞，至

10、第20周又分化为双阳性的普通胸腺细胞。接着，通过阳性选择，MHC-I类分子与CD8共受体，MHC-II类分子与CD4共受体，从而消除了所有非已MC限制性的T细胞克隆。在离开胸腺前，再通过关键性的阴性选择，消除了所有针对自身抗原的T细胞克隆。胚胎第78周，生殖腺嵴的初级性索在睾丸决定因子（TDF）诱导下分化为睾丸索。睾丸索中的上皮细胞分化为支持细胞，原始生殖细胞（PGC）分化为精原细胞，睾丸索成为生精小管。此时的生精小管细胞产生的抗原都参与了免疫耐受形成。在青春期之前，精原细胞位于生精小管的中央，支持细胞位于外周。青春期始，精原细胞外移，抵达基底膜，并开始分化为精母细胞、精子细胞和精子，这些生精

11、细胞产生的抗原性物质均未参与胚胎期的免疫耐受形成过程，因此是很强的自身抗原。男性生殖功能的免疫调节（二）精子的免疫原性精子不仅有很多抗原，而且还具有很强的同种异体和自身免疫原性。用精子对男性本人或女性皮下注射均能引起强烈的抗精子免疫反应，产生的抗精子抗体能导致精子制动、精子凝集和细胞毒性等。激发抗精子免疫反应的抗原主要是精子特异性抗原。在精子发生过程中，细线前期初级精母细胞以后的各级生精细胞能表达一系列特有的精子抗原，它们分布在精子的膜表面、顶体、细胞质、核内以及鞭毛近端，鞭毛的尾尖部分也有，但相对较少影响精子功能。男性生殖功能的免疫调节精子发生的免疫生物学2.精子的免疫性防护因为精子有很强的

12、免疫原性，生精细胞和出睾丸后的精子受到了很好的免疫性防护。（一）血-睾屏障血-睾屏障是由支持细胞间的紧密连接所形成，其他结构如基膜和类肌细胞并不是屏障作用的形成者。注射大分子物质后，它们将被阻挡在紧密连接外而非基膜上。血-睾屏障位于精原细胞的下方和细线期初级精母细胞的上方，几乎无抗原性的细线前期初级精母细胞也位于血-睾屏障。外侧称为基底小室，内侧称为连腔小室。精子抗原被集中在连腔小室内，很难溢出。而间质的巨噬细胞和淋巴细胞不能进入连腔小室。男性生殖功能的免疫调节（二）睾丸特殊微环境睾丸间质内最大的两个免疫学特征是：特殊的淋巴细胞分布，睾丸间质内有大量巨噬细胞。此处巨噬细胞所要清除的屋子是漏出的

13、精子抗原，这些巨噬细胞在清除精子抗原的同时并未呈现免疫激活状态，而显示Ia阴性。其机制可能与局部的细胞因子有关。局部高浓度雄激素也可能是重要因素之一。高浓度雄激素对整个免疫系统都有抑制作用。男性生殖功能的免疫调节精子的免疫性防护（三）精子出睾丸后的防护精子进入附睾后，由于其所带电荷与附睾上皮相同，精子总位于小管中央。附睾上皮细胞间也有紧密连接，但屏障作用不强。附睾淋巴细胞有两个特征：CD8优势分布；单向移动通路。附睾上皮的大量分泌性物质可以吸附到精子表面，能覆盖精子表面抗原，其中部分覆盖物可能具有免疫抑制功能，成为精液免疫抑制因子(ISF)。另外，精子自身表达的MHC分子较少，这也是其在正常情

14、况下不易激发免疫反应的原因之一。男性生殖功能的免疫调节精子的免疫性防护3.精浆免疫抑制物质（一）精浆的免疫抑制功能精子的抗原性很强，但能在女性生殖道内运行并完成受精，其原因是有些因素阻止了局部免疫系统对精子抗原的免疫识别。参与其中的因素可能有多方面的，精浆免疫抑制物质起着非常重要的作用。（二）精浆免疫抑制物质1.精浆免疫抑制蛋白2.PGE2、IL-10和TGF-3.前列腺小体4.其他精浆免疫抑制物质男性生殖功能的免疫调节4.男性生殖道的免疫防御机制男性生殖道由附睾、输精管、射精管和尿道组成，具有促进精子成熟、营养和存储及运输精子的作用。男性生殖道作为男性生殖系统的重要组成部分，具有重要的自身免

15、疫防御功能。（一）睾丸与免疫豁免发育中的精母细胞、精子细胞、精子具有特异性的自身抗原。正常时这些自身抗原不会被免疫系统攻击，这是由于受睾丸特殊的微环境即免疫豁免区的保护。参与维持睾丸这个免疫豁免区的因素有很多，现发现由精曲小管界膜和支持细胞组成的血-睾屏障、支持细胞以及间质中的免疫细胞在免疫豁免中发挥主要作用。（1）血-睾屏障血-睾屏障使精母细胞、精子细胞、精子免受免疫系统的攻击及病原微生物的侵袭，从而起到了免疫屏障的作用。男性生殖功能的免疫调节（2）睾丸支持细胞在维持免疫豁免中的重要作用支持细胞分泌多种免疫调节因子高表达FasL的支持细胞导致Fas阳性T细胞凋亡 FasL与Fas所激发的细胞

16、凋亡参与了几项重要的效应作用：介导CTL和NK杀伤病毒感染的靶细胞或肿瘤细胞；通过激活诱导的细胞凋亡来调节淋巴细胞介导的特异性免疫应答；诱导免疫豁免。类型类型功能功能胰岛素样生长因子（IGFs）抑制淋巴细胞增殖白细胞介素-1（IL-1）刺激髓样淋巴细胞的增殖，诱导IL-2受体，IL-2和其他淋巴因子的表达，胸腺细胞的增殖，淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞的趋化抑制素（inhibin）刺激胸腺细胞分裂活化素（activin）抑制胸腺细胞分裂转化生长因子（TGF-）抑制B细胞分化为浆细胞，抑制NK细胞功能，抑制IL-2的产生和下调T细胞上的IL-2受体转铁蛋白（transferrin）替代血清，使有

17、丝分裂原刺激的T细胞在体外生长促性腺激素释放激素（GnRH）诱导外周淋巴细胞产生L样因子层粘连蛋白（Laminin）增加巨噬细胞的吞噬能力男性生殖功能的免疫调节男性生殖道的免疫防御机制（二）附睾的免疫功能（1）附睾的分泌功能附睾上皮细胞合成和分泌的蛋白质直接参与了附睾管腔内精子成熟微环境的形成和精子质膜的变化过程，同时也具有一定免疫功能。（2）血-附睾屏障附睾的免疫功能是以血-附睾屏障和免疫屏障为特征的。附睾上皮细胞通过主细胞间的紧密连接构成血-附睾屏障。血-附睾屏障能有效阻止大分子和阻止血清蛋白等漏入附睾腔内，以免发生自身免疫反应。附睾还具有免疫屏障功能，其基本依据是上皮组织中的免疫细胞主要

18、由巨噬细胞和T细胞组成，分布于整个附睾，预测它们在雄性生殖道的免疫屏障中，起保护附睾上皮组织和睾丸腔内精子不受病原体感染的防卫作用。男性生殖功能的免疫调节男性生殖道的免疫防御机制四、抗精子免疫性不孕症1.抗精子免疫性不孕症病因正常人精液中含有前列腺素E及其他糖蛋白，具有免疫抑制作用；精液沉淀素具有抗补体活性。这些免疫抑制因素在正常情况下可抑制女方免疫活性细胞针对精子抗原的免疫应答，诱导免疫耐受。针对精子表面包被的精浆抗原所产生的抗体对正常精子到达受精部位尚具有免疫保护作用。男性机体免疫系统的发生与成熟先于精子发生与成熟，免疫系统可将精子抗原视为“异物”，产生免疫应答。然而血-睾屏障起着隔绝精子

19、细胞暴露于免疫活性细胞的作用，因此精子不易刺激自身机体产生免疫应答。若血-睾屏障发育不完善，生殖系统损伤，炎症致生殖阻塞或物理等因素致血-睾屏障受损，较多精子抗原外溢，将刺激机体产生自身抗精子免疫。男性同性恋者血清精子抗体发生率高达76%，提示精子对自身机体或同种机体确实具有抗原性。抗精子免疫性不孕症Omu等研究发现，精液中白细胞增加的不孕症患者，46.2%精液中存在致病微生物，且精子参数明显下降：如精子数下降，精子前行活动下降，精子形态异常，精子无力，精子膜完整性欠缺，并产生了精子抗体。精浆中TNF-与IL-4呈反比例关系。白细胞增加及含病原体的精液中TNF-水平上升，IL-4在正常生育组水

20、平偏高。白细胞增加的精液中精子抗体发生率增加，抗氧化物、超氧化物歧化酶及锌含量下降。因此，精液中白细胞增加通过降低氧化物浓度、TH1型免疫效应增加而损伤精子功能。抗精子免疫性不孕症抗精子免疫性不孕症病因2.抗精子免疫性不孕的发病机制 精子抗体一旦产生，严重影响生育功能，其主要发病机制如下：（1）抗精子顶体的抗体可干预精子获能或头粒反应。Harrison等研究显示，精浆中或血清中精子抗体能使头粒过早丢失。这种头粒过早丢失主要由生殖道局部免疫，特别是IgG类精子抗体所介导。由于头粒过早丢失，则不能发生正常生理性头粒反应而至不孕。（2）细胞毒抗体在补体协同作用下，致使精子膜受损，从而介导精子死亡。抗

21、精子尾干的抗体直接抑制精子活力及前行性活动。（3）精子抗体的Fc段与宫颈黏液中一种糖蛋白结合，干扰精子通过排卵期宫颈黏液。抗精子免疫性不孕症（4）精子抗体的调理作用，通过巨噬细胞膜表面的Fc受体，增强生殖道局部巨噬细胞对精子抗原的吞噬作用。巨噬细胞对精子抗原的加工处理，更增加了精子抗体的产生机会，从而造成免疫性不孕症的恶性循环。（5）抗精子头部赤道附近成分的精子抗体，将妨碍精子与卵透明带及卵细胞膜的相互识别和结合，从而抑制受精造成不孕。虽然精子抗体可造成生殖生物学功能的以上障碍，然而，Nakagawa等观察到精子抗体阳性患者的着床率非但不下降，反而有所上升，尤其在年龄较大的生育期妇女更是如此。

22、因此，抗精子的体液及细胞免疫可能增强子宫内膜对孕卵及囊胚的可接受性。抗精子免疫性不孕症抗精子免疫性不孕的发病机制五、反复自然流产的免疫学1.反复自然流产的免疫流行病学评价在所有反复自然流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能是原发性流产和继发性流产的共同病因。（1）原发性流产的免疫病因组成在原发性流产中，封闭抗体缺乏占31.4%；透明带抗体阳性占20.4%；磷脂抗体阳性占8.5%；ABO血型抗体阳性占8.4%；尚有31.3%的患者原因不明。（2）继发性流产的免疫病因组成封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39.4%；磷脂抗体阳性占31.3%；ABO血型抗体阳性占22.4%；6.

23、8%的患者原因不明。在反复自然流产病例中，原发性流产129例，继发性流产16例，原发性流产占反复自然流产病例总数的89.0%。因此，占原发性流产病因组成比例较重的封闭抗体缺乏及透明带抗体异常增高引起临床足够重视。反复自然流产的免疫学2.反复自然流产的免疫病因分类（1）母-胎同种免疫识别低下型这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是反复自然流产的主要病因类型，原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏；而继发性流产仅表现为封闭抗体的抗独特型抗体缺乏。此种类型宜采用白细胞免疫疗法及静脉免疫球蛋白被动免疫疗法，旨在促使建立封闭抗体的独特型-抗独特型网络。由于免疫抑制剂将抑制封闭抗体产生，因而削

24、弱对胚胎的免疫保护作用，不适于这种类型的治疗。（2）母-胎免疫识别过度型包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母-胎 ABO血型不合）两类。治疗以免疫抑制剂为主，进而降低母体对胎儿-胎盘单位的损伤作用。禁用像白细胞免疫等免疫增强疗法，否则会导致母体对胚胎抗原的免疫过度识别，加速对胚胎的免疫排斥反应。（3）母-胎免疫识别紊乱型小部分反复自然流产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母-胎同种免疫识别低下；另一方面亦表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。这一类型在临床上十分棘手，有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。反复自然流产的免疫学3.反复自然流产的免疫发

25、病机制（1）母-胎同种免疫识别低下型反复自然流产的免疫发病机制封闭抗体生物学作用的靶标抗原是主要表达于滋养层细胞的TLX抗原。封闭抗体缺乏时反复自然流产的主要病因已得到普遍承认。然而，有关封闭抗体缺乏导致反复自然流产的发病机制的研究尚不够完善。（2）母-胎免疫识别过度型反复自然流产的免疫发病机制磷脂抗体是引起反复自然流产的重要因素之一。磷脂成分与2-糖蛋白结合，暴露了其与磷脂抗体作用的抗原位点。磷脂抗体与之结合后，可介导血小板与血管内皮细胞黏着，从而促使血栓形成。随着胎盘血管血栓形成的加重，引起胎盘梗死导致流产。ABO血型抗体是反复自然流产的另一因素。异常增高的血型抗体，或作用于滋养层细胞，或

26、通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿-胎盘单位多器官组织细胞的损伤。若胎儿-胎盘单位免疫损伤严重，则发生流产。透明带自身抗体是不孕症的重要原因之一。由于透明带自身抗体对含透明带的孕卵产生损伤作用。孕卵即使着床也因前期的损伤作用而不能正常发育。反复自然流产的免疫学（3）母-胎免疫识别紊乱型反复自然流产的免疫发病机制免疫识别紊乱型反复自然流产一方面呈现母-胎免疫识别低下；另一方面呈现母体自身免疫及同种免疫功能异常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚胎免疫保护作用的削弱，及母体对胚胎免疫损伤作用的增强。反复自然流产的免疫学反复自然流产的免疫发病机制4.反复自然流产的免疫学诊断在进行反复自然流产的免疫

27、病因诊断前，需首先除外非免疫性病因，如黄体功能不健、夫妇双方染色体异常、生殖道畸形或生殖道占位性病变等。（1）补体依赖性细胞毒试验（2）EA玫瑰花环抑制试验（3）单向混合淋巴细胞反应封闭试验（4）封闭抗体独特型抗体活性分析（5）FCM分析封闭抗体对CD抗原的作用（6）透明带抗体的测定（7）磷脂抗体的检测（8）ABO血型抗体的检测反复自然流产的免疫学5.反复自然流产的免疫治疗1.母-胎同种免疫识别低下型反复自然流产的免疫治疗（1）供者白细胞皮内免疫疗法（2）配偶白细胞皮内免疫疗法（3）白细胞免疫治疗的作用机制：白细胞免疫疗法能刺激反复自然流产患者产生足够的封闭抗体，这是在随后发生的妊娠能得以成功

28、的主要理论依据。2.母-胎免疫识别过度型反复自然流产的免疫治疗3.母-胎免疫识别紊乱型反复自然流产的免疫治疗反复自然流产的免疫学六、体外受精的免疫学1.受精的基本过程（1）精卵识别与结合（2）顶体反应（3）精子穿过卵丘和透明带（4）精卵质膜融合（5）多精受精的阻止（6）雌雄原核的形成和融合体外受精的免疫学2.抗精子抗体20世纪50年代首次发现不孕症者血清中存在精子抗体，Landsteiner亦首次证实可实验诱导抗精子抗体。人输精管结扎术后精子凝集抗体、精子制动抗体及细胞毒抗体的发生率分别为50%70%、31%和27%35.5%。人们相继对抗精子抗体与人类不孕之间的关系进行了大量研究，并发现精子

29、抗体能干扰精子穿透宫颈黏液、透明到及卵细胞膜，使受孕力降低。近来研究结果表明，仅存在于生殖道局部或结合精子膜表面的精子抗体才能影响生育。随着生殖免疫学的发展，有关免疫与生殖关系的研究及应用免疫手段控制生育的研究也进入了崭新阶段。同时，体外受精作为近年来发展起来的新的医学研究手段，体外受精技术已成为评价免疫对于生殖功能影响的有效方式。体外受精干预试验是评价抗生育免疫对于生育率影响的重要指标体外受精的免疫学许多研究以人精子与无透明带苍鼠卵子的结合能力评价男方精子的受精能力。Dor等研究发现，抗精子抗体能够有效抑制人精子与无透明带苍鼠结合，表明免疫性因素有可能影响人精子的受精能力。此后Bronson

30、等研究证实，抗人精子头部的精子抗体，无论是IgG类还是IgA类均能抑制人精子与人透明带的结合。Kamada等发现，抗精子抗体通过抑制精子穿过透明带妨碍体外受精。Tsukui等研究表明，人精子抗体能明显抑制人精子在人体外对人透明带的穿透，如将洗涤过的精子吸附阳性血清后，能恢复正常精子在该血清中对透明带的穿透能力。体外受精的免疫学抗精子抗体抗精子抗体抗精子抗体干扰精卵相互作用、影响精子受精能力的可能作用机制包括：抗精子头部的抗体可干扰精子获能及头粒反应；细胞毒抗体在补体参与下使精子细胞膜损伤，精子死亡，抗精子尾干的抗体抑制精子活动；精子抗体的Fc段与宫颈黏液糖蛋白结合，干扰精子穿过排卵期宫颈黏液；

31、精子抗体的调理作用增强生殖道局部吞噬细胞对精子的吞噬作用；抗精子头部的抗体能阻止精子与透明带及卵细胞膜结合，抑制受精。体外受精的免疫学抗精子抗体抗精子抗体3.抗精子抗体对于IVF-ET的影响抗精子抗体可以抑制生育过程的不同步骤。抗精子抗体引起的不孕有很多机制，但大多数认为是通过损害卵子受精和胚胎发育的过程。抗精子抗体可能影响IVF的部位包括精子结合透明带，精子穿入透明带，透明带反应，配子融合、分裂和胚胎发育。动物实验证明，抗精子抗体对受精后早期胚胎的发育和种植的不利影响通过其他两个途径：与精子反应影响胚胎发育和受精后的存活，或直接影响胚胎的分裂。有研究提示，抗精子抗体阳性的孕妇比阴性孕妇的自然

32、流产率高，抗精子抗体阳性的妇女进行IVF时，受精率低，受精卵质量差，分裂率低和妊娠率低。抗精子抗体影响生育的确切机制还不清楚，不管在男性或女性生殖道，抗精子抗体可能对精子的成熟、功能或整体精液的质量均有不利影响。体外受精的免疫学（1）同种精子抗体与IVF-ET同种精子抗体是女方不明原因不孕的重要因素，不孕妇女生殖道分泌的抗体主要是IgA和IgG的亚型，约70%的IgA是IgA1，而大部分的IgG是IgG4及部分IgG3的存在。因为IgA和IgG4不结合补体，大部分有抗精子抗体的宫颈黏液并不影响精子的活动力，但如果存在IgG3会产生补体激活和精子破坏。宫颈黏液分泌的抗精子抗体能通过多种方式影响生

33、育，最常见的临床表现是抑制精子移动及进入宫颈管。精子暴露在宫颈黏液或上生殖道的抗精子抗体中，也会因为补体激活而导致膜受损而不能活动。在宫颈黏液或其他生殖道液中的补体C3成分，足以和抗原抗体复合物反应而令精子损伤。因此，精子与补体结合的IgG抗体结合进入宫腔，将引起补体激活并积聚在精子头部，导致精子破坏或死亡。体外受精的免疫学抗精子抗体对于IVF-ET的影响有些患者经避孕套、免疫抑制剂及宫腔内人工受精等长期治疗仍未受孕，IVF-ET显然是有效的治疗手段。很多研究者均发现用含有抗精子抗体的母亲血清进行体外培养会减少成功率。因为在一些不孕妇女的卵泡液中含有抗精子抗体，卵丘复合物有可能带有免疫成分而引

34、起精子破坏和阻断受精。接受IVF治疗的女性血清抗精子抗体阳性的夫妇，其受精率明显低于抗精子抗体阴性的夫妇。在IVF-ET时，应采用捐赠者的血清作为培养液的蛋白补充。检查IVF妇女血清抗精子抗体的存在，有助于避免不可解释的IVF失败。体外受精的免疫学抗精子抗体对于IVF-ET的影响（2）自身精子与体外受精精液中或精子表面存在自身精子抗体的免疫性不孕症患者，其他治疗方法结果往往不理想，IVF-ET则是一种有效的治疗手段Clarke等研究了体内存在精子抗体进行IVF-ET的男性患者，发现当体内存在高水平IgG及IgA类自身精子抗体时，受精明显受到抑制。Junke等发现，仅在精液中同时存在IgG及Ig

35、A类精子抗体时，受精率才明显降低；同时伴有精子减少时，受精率进一步降低。Elder等将含有自身精子抗体的精液收集至50%血清培养液中，然后行IVF-ET，结果证实，加入血清后明显改善了卵子的受精率。当精子表面有抗精子抗体抑制或减少受精时，利用单精子卵胞浆内注射（ICSI）技术将受损精子注入卵胞浆可以提高受精率。在男性不育病人，ICSI后受精率和妊娠率在抗精子抗体阳性组和阴性组是相当的。体外受精的免疫学抗精子抗体对于IVF-ET的影响七、精子相关抗原的免疫避孕生殖免疫学的研究发现，精子对男性为自身抗原，对女性而言是同种异体抗原。这是因为精子作为单倍体细胞，在男子青春期后发生，功能特异，其结构与体

36、细胞明显不同，具有组织特异性的抗原成分。据文献报道，2%30%的不孕病例与配偶双方或任一方存在抗精子抗体(ASA)有关，且ASA在体内消失后可以重新获得生育能力。宫颈黏液中的精子特异性抗体可以导致精子发生凝集现象，阻止精子进入上生殖道；输卵管液中的抗体则能抑制精子和卵细胞的结合。因此，从理论上来说，用精子抗原作为免疫避孕疫苗是可行的。精子相关抗原的免疫避孕1.精子相关抗原完整精子可能与其他多种体细胞具有多种相同抗原，为避免交叉反应产生不良反应，用于避孕疫苗的精子抗原必须是精子表面特有表达、与生育相关、能产生高水平抗体干扰不孕的关键抗原。此外，精子与卵透明带结合位点的组成亦是免疫避孕最感兴趣的靶

37、点之一。目前已经应用杂交瘤、重组DNA技术、各种蛋白组学和基因组学方法筛选出很多精子特异性抗原并用于避孕疫苗的研发。其中最突出的是受精抗原1（fertilization antigen 1，FA1）、透明质酸梅PH-20（hyaluronidase PH-20）、PH-30、精子蛋白-10（sperm protein 10，SP-10）、SP-17、乳酸脱氢酶C4同工酶（lactate dehydrogenase C4 isoenzyme，LDH-C4）、蛋白激酶A锚定蛋白（A-kinase anchor protein，AKAP)和精子特异性相关抗原-9（specific sperm ass

38、ociated antigen-9，SPAG-9）等。精子相关抗原的免疫避孕（1）LDH-C4在众多精子相关抗原中，LDH-C4是第一个被推荐进行期临床试验的精子抗原。用LDH-C4做主动或被动免疫后均可导致生育力下降，其抗生育机制可能有以下几个方面：抗LDH-C4抗体抑制精子内LDH的活性，从而使能量供应发生障碍，精子活力下降；抗LDH-C4抗体也可作用于精子膜表面的LDH-C4，使精子发生凝集作用。在补体介导下，引起细胞毒效应；血清中抗LDH-C4抗体可以转送到雌性生殖道内，使精子运行减慢，并促使白细胞及吞噬细胞吞噬精子；阻止精子与卵子的结合，或可使早期胚胎发育夭折。（2）SP-10近年来

39、，SP-10也是抗精子抗原的一个研究热点。它是一种精子头部膜蛋白，具有透明质酸酶的作用，在精子穿过透明带时扮演重要角色。（3）附睾蛋白抑制剂精子相关抗原的免疫避孕精子相关抗原2.精子多肽疫苗多肽疫苗比完整的重组抗原更具优势。许多精子多肽已合成并用于免疫研究。Lea等证实精子多肽疫苗在动物模型中引起了不同程度的避孕效应。近期在人类精子中发生了一种新多肽序列-YLPVGGLRRIGG，命名为YLP12，与结合人ZP3分子有关。人工合成的YLP12多肽连接重组霍乱霉素B亚基（recombinant cholera toxin B subunit，rCTB）的疫苗正在研制中。rCTB提供T细胞辅助从而

40、提高疫苗的免疫原性。YLP12-rCTB通过各种免疫途径接种雌性小鼠，出现精子特异性免疫反应，引起小鼠的生育力明显降低。在血清和阴道冲洗液中存在高抗体滴度，提示为完全抑制。接种后第305322天血清和阴道冲洗液中抗体完全消失，生育力正常恢复。阴道注射YLP12多肽可中和抗体，导致生育力恢复。精子相关抗原的免疫避孕3.精子抗原的自身免疫途径将精子特异性抗原注入男性体内引起自身免疫反应也是一种免疫避孕方法，但首先必须得到高度特异的自身抗原，其次需排除引起免疫复合物沉积的可能性。自身免疫性无精症有两种免疫机制：精曲小管内主要为细胞介导免疫应答，睾丸网、输精管及附睾管内主要为抗体作用；引起对精子抗原自

41、身免疫的方法是睾丸内注射卡介苗。用适当剂量的卡介苗做睾丸内一次性注射，可使多种动物在46周内出现不育，精液中即使有少量精子也已失去活力。组织学观察表面：精曲小管受到严重损伤，但间质细胞形态正常，间质中有大量白细胞浸润。卡介苗的抗生育机制未明，估计是对精子抗原的细胞免疫应答，当卡介苗被清除以后精子发生可以恢复。精子相关抗原的免疫避孕八、性传播疾病的免疫学1.淋病淋病疫苗研究的文献报道较少，这可能与该病是容易治愈的细菌性疾病，而且也可以通过预防性用药来防止淋球菌感染有关。淋病疫苗的研究尚处于早期阶段，注重于淋病的免疫病理机制的探讨，并对潜在的疫苗候选靶点进行筛选。2C7寡聚糖（OS）表位抗原能够在

42、淋球菌细胞膜上高表达而且保守。当机体自然感染和通过接种感染淋球菌后，OS表位抗原可诱导机体产生免疫反应以杀死细菌或对细菌有调理作用，因此这种抗原表位结构是预防性淋病疫苗的极好靶点。由于糖类抗原不依赖于T细胞诱导微弱的抗体反应，糖类抗原并非是好的免疫原。人感染淋球菌后，机体并不产生保护性免疫，患病期间生殖道黏膜免疫反应也很弱。在建康志愿者中进行的一期临床试验表明，现有的几种实验性淋病疫苗并不能为人体抵抗实验性淋巴性尿道炎提供保护作用。性传播疾病的免疫学2.梅毒（1）梅毒免疫学梅毒是由梅毒螺旋体（treponema pallidum，TP）引起的一种慢性传染性疾病。梅毒的免疫性目前尚未完全了解，一

43、般认为梅毒无先天免疫，后天免疫也很弱，故不能防止第二次再感染。梅毒患者血清中能产生对梅毒螺旋体的抗体，但目前为止尚不能施行被动免疫，梅毒即使完全治愈，若再次感染仍可发病。人类对梅毒螺旋体产生细胞免疫和体液免疫应答。性传播疾病的免疫学（2）梅毒的体液免疫特异性抗体 二期梅毒病人血清中产生特异性抗梅毒抗体，主要是IgM和IgG。梅毒螺旋体制动抗体 也是一种特异性抗体，能抑制活的梅毒螺旋体运动，并能杀死它。抗心磷脂抗体 仅能供梅毒血清学诊断，无保护作用。血清中和因子 实验性梅毒免疫血清中含有一种能灭活梅毒螺旋体毒性的血清中和因子，对梅毒螺旋体再攻击时出现抵抗力。梅毒螺旋体多肽抗体 梅毒病人有抗梅毒螺

44、旋体多肽的抗体，从分子水平揭示了体液免疫与梅毒病期的关系。免疫复合物及IgE与梅毒螺旋体结合 梅毒患者血清中有免疫复合物，其中含有螺旋体抗原。性传播疾病的免疫学梅毒 3.梅毒的细胞免疫细胞免疫在梅毒的感染中发挥着积极的作用。性传播疾病的免疫学梅毒3.尖锐湿疣引起尖锐湿疣的病因是人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）。HPV广泛存在于自然界，人类对HPV的易感性因个体差异而有所不同。尖锐湿疣患者细胞免疫和体液免疫都有不同程度的改变，目前研究最多的是尖锐湿疣的细胞免疫，认为其是尖锐湿疣重要的免疫学变化。（1）局部细胞免疫HPV感染机体组织细胞以及尖锐湿疣发生后，皮肤表皮

45、与真皮内局部细胞免疫主要表现在角朊细胞、血管内皮细胞及T细胞浸润和朗格汉斯细胞（LC）数量上的变化。（2）局部体液免疫有人检测到尖锐湿疣损害局部分泌物中选择性抗HPV IgA含量升高，并认为此可作为HPV感染的诊断指标之一。性传播疾病的免疫学（3）全身细胞免疫尖锐湿疣患者存在非特异性细胞免疫功能低下。尖锐湿疣患者全身细胞免疫异常主要有：辅助性T细胞下降，抑制性T细胞增高；IL水平下降；NK细胞活性降低；TNF水平升高等。（4）全身体液免疫对HPV感染和尖锐湿疣患者的体液免疫变化的研究仍在深入进行。（5）人乳头瘤病毒HPV疫苗设计主要针对HPV衣壳结构蛋白L1和癌蛋白E6、E7等特异性抗原。大多

46、数预防性疫苗为L1结构蛋白的病毒样颗粒（VLP），通过诱导机体产生高水平中和抗体来预防HPV感染。治疗性疫苗有E6和E7疫苗，包括多肽、融合蛋白、带衣壳的质粒DNA、复制不全腺病毒载体和重组牛痘病毒载体等疫苗，通过刺激机体产生特异性细胞免疫反应来治疗已有的HPV感染，研究尚处于初始阶段。性传播疾病的免疫学尖锐湿疣4.衣原体感染尽管衣原体感染可以通过抗生素治愈，但疫苗仍然是最大限度保护人们抵抗衣原体感染的最好方法。随着对衣原体基因组和蛋白质组研究的进展，人们选择其结构蛋白、膜蛋白和分泌蛋白为靶位设计亚单位疫苗。但目前衣原体疫苗的研究也还处于早期阶段。（1）机体对衣原体的细胞免疫研究发现衣原体诱导

47、的机体免疫主要由黏膜局部Th1细胞免疫反应介导，给衣原体疫苗设计带来了曙光。沙眼衣原体主要外膜蛋白（MOMP）是至今最有希望的候选亚单位疫苗。但现有MOMP疫苗方案尚不能刺激机体产生令人满意的保护性免疫，这可能表明单纯MOMP不足以作为疫苗，或者需要更好的运载系统来优化MOMP的免疫效果。性传播疾病的免疫学（2）衣原体DNA疫苗用DNA疫苗刺激机体，使宿主内源性表达病原体基因产物，诱导机体产生特异性细胞介导免疫和体液介导免疫，从而使宿主获得对该病原体的抵抗力。因此，衣原体DNA疫苗是一个很好的研究方向和前景。但目前存在一系列问题：有效性：衣原体MOPO基因存在等位基因多态性和突变性，造成免疫逃

48、避，疫苗无效。安全性：DNA疫苗有可能使宿主细胞发生转化，导致肿瘤的发生。性传播疾病的免疫学衣原体感染5.艾滋病艾滋病是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的简称，由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的性传播疾病。黏膜组织是HIV自然感染的最初部位，也是HIV复制的主要部位。针对黏膜入侵部位在病毒扩散之前的免疫应答能起到保护机体的作用并进一步清除病毒。近年来对黏膜HIV入侵以及对趋化因子和整合素在黏膜迁移中作用的理解，有助于设计增强AIDS疫苗效果的新策略。（1）HIV的黏膜传播HIV的自然传播是通过黏膜表面进行的，肠黏膜是HIV入侵的重要门户。但在恒河猴的SIV研究中显示HIV/SIV也可经口咽部、

49、宫颈、阴道及上消化道黏膜感染。性传播疾病的免疫学尽管所有的HIV-1株均利用CD4作为靶细胞受体，但根据其使用的供受体不同可分为两类：“R5”型使用趋化因子受体CCR5作为共受体，最初感染的是巨噬细胞和DC；“X4”型使用CXCR4作为共受体，最先感染表达这种趋化因子受体的是CD4+T细胞。在HIV-1的黏膜传播中，最初感染的通常是R5型而不是X4型。HIV经黏膜传播的第一个可检测病毒复制的部位是上皮间及上皮下的DC、CD4+T细胞和巨噬细胞。但HIV复制的最初靶细胞依赖于感染的解剖部位。在系统性播散之前，当局部黏膜复制的局部病毒与黏膜细胞相互作用期间，是产生局部免疫应答（抗体和CD8+CTL

50、）的关键。有人认为在病毒广泛扩散之前，有几天时间可以利用免疫清除机制消灭病毒。性传播疾病的免疫学艾滋病（2）HIV的黏膜免疫趋化因子受体对HIV-1传播和AIDS的发病机制十分重要。两个主要的趋化因子受体限制HIV-1的不同趋向性，CXCR4和CCR5也限制了不同亚群的细胞迁移：童贞、记忆性或效应T细胞。活化及静息记忆性T细胞既表达CD4又表达CCR5，是最初的病毒靶点，而童贞和记忆性CD4+T细胞表达CXCR4作为病毒入侵的靶点。在趋化因子受体水平，CCR9与趋化因子CCL25结合，CCR9被证明是肠道归巢趋化因子受体，是小肠中CD4+和CD8+记忆或效应性T细胞的标志；CCL25存在于人小