有关生物仿制药的相关讨论课件.ppt

1、1有关生物仿制药相关讨论有关生物仿制药相关讨论2主要内容主要内容生物制剂目前不可精确复制生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时甘精胰岛素来得时，品质保证品质保证3仿制药、生物制剂和生物仿制药仿制药、生物制剂和生物仿制药低分子量药物低分子量药物(传统药物传统药物)化学药物制剂化学药物制剂仿制药仿制药(generic)与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性疗学特性 生物制剂生物制剂使用一种或多种生物技术（如使用一

2、种或多种生物技术（如rDNA、控制基因、控制基因表达、抗体技术）生产的药物制剂表达、抗体技术）生产的药物制剂生物类似药（仿制药）生物类似药（仿制药）(biosimilar）在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂类生物药品制剂定义/特点EMEA definition;FDA:Follow-on-biologic4生物制剂不同于传统药物：生物制剂不同于传统药物：难以准确复制难以准确复制传统药物：传统药物：容易精确复制容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结

3、构拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：生物制剂：难以精确复制难以精确复制蛋白质独特的多维结构蛋白质独特的多维结构复杂的作用方式目前无法准复杂的作用方式目前无法准确复制确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性J Endocrinol Invest.2008,31:479-488.5生物制剂结构复杂，复制难度大生物制剂结构复杂，复制难度大氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。(如螺旋或折叠)二级结构的球形折叠3维形状多个三级结构联合构成生物制剂

4、拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败6生物制剂为何难以准确复制生物制剂为何难以准确复制分子量大分子量大复杂的复杂的3-维结构维结构在活的生物体内生产，易导致异质性在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答易引起免疫应答生产过程复杂生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异其他未知的差异?Crommelin DJA,et al.Int J Pharm 2003;266:3-16.生物仿制药生

5、物仿制药生物原研制剂生物原研制剂7生物制剂的生产过程极其复杂生物制剂的生产过程极其复杂生物制药产品是在受控的条件下生产，包括培养基发酵和复生物制药产品是在受控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程1.插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞（需要精确的DNA序列和宿主细胞类型）2.建立细胞库(通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库)3.生产蛋白质（复杂的转录和修饰）4.纯化5.分析6.药物成型任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响许多步骤许多测试（超过2000项测试）J Endocrin

6、ol Invest.2008,31:479-488.8生产过程中的任何生产过程中的任何细微细微变异都会影响药品的完变异都会影响药品的完整功能整功能任何小的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：效能（例如生物活性）选择性 药代动力学 免疫原性效能表达选择性药代动力学9杂质杂质:任意没有精确重组成目的蛋白的任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质肽段都被称作杂质10主要内容主要内容生物制剂目前不可精确复制生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘

7、精胰岛素来得时甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便品质保证，应用简便11来自单纯红细胞再生障碍（来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训的教训重组人肾红细胞生成素上市重组人肾红细胞生成素上市10年后发生年后发生PRCA的爆发的爆发由由-重组人肾红细胞生成素（重组人肾红细胞生成素（Eprex）诱导抗体（免疫源性）诱导抗体（免疫源性）导致的导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起正常骨髓正常骨髓PRCA骨髓骨髓PRCA

8、：单纯红细胞再生障碍Kidney Blood Press Res,2007,30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.12免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题全问题 免疫原性：人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测 Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.13免疫原性的潜在危害免疫原性的潜在危害增强或降低生物活性23免免疫

9、疫原原性性药代动力学改变中和抗体丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效严重不良反应全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.PRCA：单纯红细胞再生障碍14欧洲和澳大利亚药品管理当局欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点仿药审批的重点重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清

10、楚重组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册世界卫生组织 WHO:针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫原性评估 其他国家 对生物仿制药的规章制度 胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估15来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较低血糖风险心血管风险肿瘤风险免疫原性风险来得时循证医学证据表循证医学证据表明，明，低血糖事件风险最低循证医学证据表循证医学证据表明其明其可轻微降低急性心梗风险RCT研究结果显研究结果显示其示其不增加肿瘤风险具有12个月的免疫原性数据诺和平循证医学证据表循证医学证据表明，低血糖事件明，低血糖事件风险较低风险较低缺少循证医

11、学证据支持其在心血支持其在心血管方面的安全性管方面的安全性缺少临床研究支支持其肿瘤方面的持其肿瘤方面的安全性安全性具有具有12个月的免个月的免疫原性数据疫原性数据长秀霖缺少循证医学证据支持其在低血支持其在低血糖方面的安全性糖方面的安全性缺少循证医学证据支持其在心血支持其在心血管方面的安全性管方面的安全性缺少循证医学证据支持其肿瘤方支持其肿瘤方面的安全性面的安全性缺少免疫原性数据16主要内容主要内容生物制剂目前不可精确复制生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时

12、原研甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便品质保证，应用简便17欧盟为生物仿制药单独建立监管法规欧盟为生物仿制药单独建立监管法规欧洲委员会已达成一致意见：欧洲委员会已达成一致意见：与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到仅能达到“相似相似”，而不能与原研生物制剂，而不能与原研生物制剂“完完全相同全相同”，因此不能将其认为是仿制药或按照仿，因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理制药的法规管理Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.生物仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规生物

13、仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规18WHOWHO生物仿制药指南生物仿制药指南 (2010.4.(2010.4.发布发布)化学仿制药的申请步骤并不适用化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物仿制药于研发、评估和审批生物仿制药需通过需通过可比性研究可比性研究显示在显示在质量、质量、非临床、临床疗效和临床安全性非临床、临床疗效和临床安全性方面的相似性方面的相似性重点在于重点在于品质差别品质差别 生物制剂的生物制剂的临床表现在很大程度上也会受到临床表现在很大程度上也会受到生产过程的影响生产过程的影响19 EMEA指南对生物仿制药的特殊要求指南对生物仿制药的特殊要求与原研生物制剂相比：

14、与原研生物制剂相比：制剂质量制剂质量安全性安全性有效性有效性不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物似物应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据临床数据无临床显著意义可比性Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.仿制药则无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceut

15、ics.2009,72:47948620 欧盟以外的监管法规欧盟以外的监管法规监管法规框架指南草案无替代品EMEA网站：FDA网站：EMEA网站：http:/www.emea.europa.eu/FDA网站：http:/.www.fda.qov/21甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数据被撤回申请据被撤回申请案例1.Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA,Ministerio de la Proteccion Social,Republica de Col

16、ombia.http:/www.INVIMA.gov.co Bogota Colombia A.A.20896上市申请上市申请被退回被退回一种甘精胰岛素生物仿制药2009年在哥伦比亚的上市申请：22WHO 指南指南&胰岛素胰岛素:关键点关键点质量质量&非临床非临床生产：需要采用和原研生物制剂的相同的宿主细胞类型生产：需要采用和原研生物制剂的相同的宿主细胞类型(如大肠杆菌、如大肠杆菌、CHO细胞等细胞等)，除非生产者可以出示令人信服的证据表明，分子结构未受影响或，除非生产者可以出示令人信服的证据表明，分子结构未受影响或产品的临床资料并未改变产品的临床资料并未改变如果生物仿制药和原研生物制剂对比杂

17、质资料可见显著差异如果生物仿制药和原研生物制剂对比杂质资料可见显著差异,则应评估该差则应评估该差异对于疗效和安全性，包括免疫原性的潜在影响异对于疗效和安全性，包括免疫原性的潜在影响质量水平的比较性资料是减少非临床和临床资料需求的基础质量水平的比较性资料是减少非临床和临床资料需求的基础临床临床 PK/PD&疗效疗效临床比较性研究是逐步进行的系列程序，应临床比较性研究是逐步进行的系列程序，应以药代动力学和药效动力学研究以药代动力学和药效动力学研究为起始，接着进行关键性的临床试验为起始，接着进行关键性的临床试验生物仿制药与原研生物制剂间的生物仿制药与原研生物制剂间的PK比较不仅应包括吸收比较不仅应包

18、括吸收/生物利用度，生物利用度，还应还应包括清除特性包括清除特性;如既然生物仿制药与原研生物制剂的清除率间存在差异，则如既然生物仿制药与原研生物制剂的清除率间存在差异，则应计算清除半衰期应计算清除半衰期23WHO 指南&胰岛素:关键点临床安全性临床安全性应在发放许可前，应在发放许可前，获得在充分多的患者中的安全性资料获得在充分多的患者中的安全性资料，以了解生，以了解生物仿制药的安全性特性物仿制药的安全性特性对于在确证的对于在确证的PK/PD研究中具有相似疗效，而相应目标人群的安全研究中具有相似疗效，而相应目标人群的安全性资料却不能演绎的病例，仍需要获得目标人群的安全性资料性资料却不能演绎的病例

19、，仍需要获得目标人群的安全性资料例如，对于两种可溶性胰岛素,正常血糖钳夹研究认为是检测疗效差异最敏感的方法。然而，皮下注射生物仿制药的免疫原性和局部耐受性并不能在这一研究中评估，因此应在目标人群中进行单独的评估安全性资料应优先比较在在SBP批准上市前批准上市前,需要提供在足够多的病人中的安全性数据需要提供在足够多的病人中的安全性数据上市后监测上市后监测生产者应在申请销售许可时提交安全性说明和生产者应在申请销售许可时提交安全性说明和药物监测计划药物监测计划24主要内容主要内容生物制剂目前不可精确复制生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素甘精胰岛素来得时来得时 ，品质保证，应用简便品质保证，应用简便25来得时来得时:全球唯一被大量医学研究证实的高全球唯一被大量医学研究证实的高效、安全性良好的甘精胰岛素效、安全性良好的甘精胰岛素 全球已完成332项来得时相关研究，有98项研究仍在进行中1所有来得时的相关研究只能证明来得时的疗效和安全性，不能证明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和安全性1.http:/sanofi-