抗菌药物PKPD参数演示教学课件.ppt
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- 抗菌 药物 PKPD 参数 演示 教学 课件
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1、抗菌药物PK/PDPK/PD参数与临床合理用药内容提要内容提要?1 背景资料?2 pK/PD的概念与基本参数?3 药物体内处置过程的复习?4 PK/PD参数与临床疗效的关系?5 PK/PD对给药方案的意义与不足?6 总结1 1、背景资料、背景资料?WHO资料中国住院患者抗生素使用率高达80%,其中广谱和联合使用者占58%,远高于30%的国际水平1 1、背景资料、背景资料?63届FIP大会03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料?抗生素耐药和院内感染已成重大隐患?超过10%医院承认发生过院内感染?一些发达国家中,超过60%院内感染由抗生素耐药病原体引起1
2、 1、背景资料、背景资料?多药耐药在不断增加多药耐药在不断增加?志贺菌属:1090%对氨苄耐药?淋球菌:595%对青霉素耐药?肺炎球菌:1270%对青霉素耐药?结核杆菌:240%为MDR?金葡菌:584%对院内感染产生MDR?绿脓:60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达 90%以上1 1、背景资料、背景资料?导致滥用的因素?医生、患者、食品?全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类??国内权威人士及问卷调查显示,滥用抗生素的主要是医生89%2 2 药物体内过程的复习药物体内过程的复习用药剂量体循环中药物浓度吸收(Ka)作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数K12K21分布
3、于组织中的药物消除(Ke)代谢排泄Cl=Ke/C药动学PK药效学PD口服给药的二室模型曲线图血血浓浓度度吸收有效浓度峰浓度(Cmax)Ka时间(t)分布组()消除(Ke)AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图concentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL 3 PK/PD3 PK/PD的概念与基本参数的概念与基本参数?(1)概念?PK研究机体对药物的作用 ADME?PK(Pharmacokinetics)?PD(Pharmacodynamics)药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果PK
4、/PD?将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc.EffectPK/PD的研究示意图(2 2)基本参数 PKPK参数与吸收相关的PK参数?吸收半衰期(T1/2)?吸收速率常数(Ka)?生物利用度(F)?达峰时间(Tmax)?血药峰浓度(Cmax)?与分布有关的PK常数?表观分布容积(Vd)药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆,Vd相对较小,如磺胺类,青霉素类,头孢菌素类,反之,Vd较大,如
5、喹诺酮类,大环内酯类体内分布广泛?血浆蛋白结合量(Dp)Dp/PT=D/KD+D?与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期(t 1/2)消除速率常数(Ke)清除率(Cl)生物利用度的概念生物利用度的概念被试口服制剂AUC(oral)静注给药AUC(in)F(绝对)=F(相对)=被试口服制剂参比口服制剂AUC(T)AUC(R)?此处生物利用度所表示的只是吸收程度,不能表示速度,更未考虑药效的问题MICPDPD参数参数抗生素药效学指标体外:1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内:1.ED50(动物)2.人体有效(率)体内外综合:血清杀菌滴度PK/PD综合参数综合参数药代动力
6、学与药效学关系图药代动力学与药效学关系图?AUC 024/MIC(AUIC)?C max/MIC?SBA?FBA?TMIC?PAE4 PK/PD参数与临床疗效关系(1)抗菌药物按杀菌活性分类?第一大类:时间依赖杀菌剂?持续后效应-无或轻、中度?-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类),克林和大环(红、克)、四环、链、万古?在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和?杀菌范围主要依赖于接触时间?血药浓度超过MIC时间(TMIC)是与临床疗效相关的主要参数(1 1)抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类第二大类:浓度依赖杀菌药物第二大类:浓度依赖杀菌药物?持续后效应?氨基糖苷类、喹诺酮类、甲
7、硝唑?投药目标达到最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大?24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数效相关的主要参数?第三大类:与时间有关但t 1/2or PAE 长?头孢曲松t 1/28h,因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据(1 1)抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类(2)抗菌药物合理应用的药效学考虑)抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸参 数 药 物 高于 MI C时 (TMI C)青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr AUC/MI C 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MI C 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮 药
8、效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素?TMIC:血药浓度超过MIC的维持时间?TMIC%:血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度(2 2)抗菌药物合理应用的药效学考虑?-内酰胺类?血药浓度高于MIC时间最主要参数?给药间期并不需要都超过 MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型抗生素(2)抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100Time above MIC(%)Bacteriologic Cure
9、(%)药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除:青霉素:TMIC%40%头孢菌素:TMIC%50%(2)抗菌药物合理应用的药效学考虑)抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100Timeabove MIC(%)药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除:有效的细菌清除:青霉素:TMIC%40%头孢:TMIC%50%表:Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较conc0 2 4 6 8 10 12 14
10、TimeMIC0.016g/ml?浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类?主要评价参数:AUC024/MIC(AUIC)、Cmax/MIC血浓度时间(t)MICCmaxAUC(effect)AUC024理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好,实际很难做到,特别是吸收快,t1/2短的药物,为了维持血药浓度持续时间,减少给药次数将其制成缓释片时,Cmax?某些药由普通片制成缓释片后为了使 Cmax尽快达到最大,AUC保持最大,采用疗贯治疗方法较为理想血浓度A C D B MICCmaxCmax时间(t)?喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药,浓度越高,病原菌清除越快,细菌产生耐药的可能性越小,
11、最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC,良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效?Forrest研究发现,64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中UC024/MIC125时,疗效和细菌清除率为42%和26%,当AUC024/MIC125时,两者分别为80和82%,因此认为,AUC024/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值表氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的AUC/MIC及Cmax/MIC比较表?AUC=药时曲红下面积,Cmax=血浆药物浓度峰值,MIC=最小抑菌浓度图图三种喹诺酮药物三种喹诺酮药物AUICAUIC比较比较1926447.5200150100500莫西沙星加替沙星左
12、氧左氧5.PK/PD5.PK/PD对给药方案的指导意义(1)(1)氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药?提高抗菌活性?氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关?在日剂量不变情况下,单次给药可获得比多次给药更高的 Cmax,使Cmax/MIC值增大,明显提高抗菌活性和临床疗效?但注意Cmax不得超过最低毒性剂量Moore RD.et al.J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98?降低耐药性发生体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后,在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应(adaptive resistsnce)是抗生素
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