抗生素药物化学知识目标课件.ppt

1、知识目标知识目标：学习目标u了解抗生素的来源、分类及抗菌谱了解抗生素的来源、分类及抗菌谱u了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质u理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造大环内酯类的结构改造u掌握掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构内酰胺类抗生素各种类型的基本结构u掌握掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点u掌握掌握各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质及作用特点及作用特点能力目标：能力目标：学习目标u能写出

2、青霉素类、头孢菌素类的基本能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、结构与主要结构特点，大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式u能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题题 本章结构图本章结构图简简 介介定义定义:抗生素（抗生素（Antibi

3、oticsAntibiotics）是某些微生物的代谢）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。目前，抗生素的来源为：目前，抗生素的来源为：u生物合成生物合成u人工半合成或全合成人工半合成或全合成抗生素按化学结构分为：抗生素按化学结构分为：u-内酰胺类内酰胺类u四环素类四环素类u氨基糖苷类氨基糖苷类u大环内酯类大环内酯类u氯霉素类氯霉素类u其他类其他类案例分析案例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？某女，某女，5050岁，肺部感染，发热数日，并出现

4、代岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药物的酸性注射液钠还不能

5、与下列药物的酸性注射液合用：维生素合用：维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素的分类与结构特征内酰胺类抗生素的分类与结构特征分分 类类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素酰胺抗生素类类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类按结构及作用特点分类基本结构基本结构NH

6、OONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类NOSRCOHNH3COHCH2ACOOHONCHCOOHHS RHHOH3CNOR1COHNR3R21234-内酰胺类抗生素的结构特征内酰胺类抗生素的结构特征u都有一个四元的都有一个四元的-内酰胺环，除单环内酰胺环，除单环-内酰胺类内酰胺类外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青霉素类稠合环为霉素类稠合环为-内酰胺环并氢

7、化噻唑环，头孢菌内酰胺环并氢化噻唑环，头孢菌素类则为素类则为-内酰胺环并氢化噻嗪环。内酰胺环并氢化噻嗪环。u-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。两环沿稠合边折叠。u除单环除单环-内酰胺环外，与内酰胺环外，与N N相邻的碳原子（相邻的碳原子（2 2位）位）连有一个羧基。连有一个羧基。u青霉素类、头孢菌素类和单环青霉素类、头孢菌素类和单环-内酰胺环类的内酰胺环类的-内酰胺环的内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。位连接一个酰胺侧链。u-内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。青霉素类有青霉素类有3 3个

8、手性碳原子，所有个手性碳原子，所有8 8个异构体中，只个异构体中，只有绝对构型为有绝对构型为2 2S S、5 5R R、6 6R R者有活性。头孢菌素类有者有活性。头孢菌素类有2 2个手性碳原子，其绝对构型为个手性碳原子，其绝对构型为6 6R R、7 7R R。相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于图）。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-D-丙丙氨酰氨酰-D-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别丙氨酸的末端结构和构象相

9、似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。呈现杀菌作用。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 -内酰胺类抗生素作用机制示意图内酰胺类抗生素作用机制示意图人体细胞没有细胞壁，因此人体细胞没有细胞壁，因此-内酰胺类抗生素对人体内酰胺类抗生素对人体细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽，且菌体内渗透压

10、较低，故对青霉素不敏感。分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。细胞壁细胞壁线状短肽线状短肽黏肽黏肽黏肽转肽酶黏肽转肽酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素阻断阻断（维持细菌胞浆高渗状态）（维持细菌胞浆高渗状态）青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有得到，共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中等。其中以青霉素以青霉素G G的作用最强且产量最高，具有临床应用的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素价值。目前青霉素G G虽然可以全合成，但成本高，虽然可以全合

11、成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接相关链接青霉素的发现青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：青霉素的发现纯属偶然：19281928年年9 9月的一天，从事葡萄月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（球菌研究的弗莱明（Alexander FlemingAlexander Fleming）度假回来后发现在）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有

12、把这个受到污染的培葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillinpenicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。多种病原菌。19401940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。生素。19451945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔

13、奖。典型药物典型药物化学名：化学名：（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸。甲酸。又名苄青霉素、天然青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G G、青霉素、青霉素G G（缩写（缩写PGPG）ONSCH3CH3COHNCOOHCH2青霉素青霉素 BenzylpenicillinBenzylpenicillin性性 状：状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。临床上常用其钠（或钾）

14、盐以增机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增 强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：稳定性：本品性质不稳定，本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件 下或下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解内酰胺酶存在下，均易发生水解 开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和 氧化剂可催化上述分解反应。氧化剂可催化上述分解反应。青霉素青霉素青霉素的分解反应青霉素的分解反应ONSCH3CH3COHN

15、COOHH2CHOOCHNSCH3CH3COHNCOOHH2COHOH-，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4NNSCH3CH3COOHHOOCCH2青霉二酸青霉二酸NOONHCHCOOHCSHCH3CH3CH2青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OCCH3CH3CHCOOHHSH2N+CO2CONHCH2CHOCH2D-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+HOOCHNSCH3CH3COHNCOOHH2C酸性条件酸性条件青霉酸青霉酸u不耐碱。不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产青霉素在碱性条件下的分

16、解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为生青霉酸而失效，进一步裂解为D-D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。u不耐酸。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在进行分子重排：在pH=2pH=2时，分解为青霉二酸；在时，分解为青霉二酸；在pH=4pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为强酸或氯化汞条件下裂解为D-D-青霉胺和青霉醛。所以青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使青霉素不能口服，因胃酸会使-内酰胺环水解及酰内酰胺环水解及酰胺侧链水解，

17、导致其失效。胺侧链水解，导致其失效。u不耐酶。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫一种叫-内酰胺酶的物质，能使内酰胺酶的物质，能使-内酰胺环开环，内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。青霉素青霉素鉴别：鉴别：本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三

18、氯化铁显紫红色。此反应也为显紫红色。此反应也为-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。作用：作用：本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G G只对革兰氏阳只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。效。青霉素青霉

19、素 课堂活动课堂活动不可以。不可以。因为青霉素结构中的因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。讨论：讨论：青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？拓展提高拓展提高青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。青霉素本身并不引起过敏青霉素的过敏反应非常普遍。青霉素本身并不引起过敏反应，造成过敏反应的是青霉素中所含的一些杂质。引起过反应，造成过敏反应的是

20、青霉素中所含的一些杂质。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在青霉素的生敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在青霉素的生产过程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，与蛋白质产过程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，结合形成抗原而致敏。可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体

21、，开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、节，如成盐、干燥、温度、pHpH等，均使其可能发生聚合反应。等，均使其可能发生聚合反应。因此提高药品质量，降低多聚物，是减少青霉素过敏反应的因此提高药品质量，降低多聚物，是减少青霉素过敏反应的途径之一途径之一。半合成青霉素半合成青霉素u出现的原因是由于青霉素的缺点：不耐酸（不能出现的原因是由于青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）、不耐酶（易引起耐药性）和抗菌谱窄。口服）、不耐酶（易引起耐药性）和抗菌谱窄。u半合成青霉

22、素的主要类型：半合成青霉素的主要类型：耐酸青霉素，耐酸青霉素，耐耐酶青霉素，酶青霉素，广谱青霉素。广谱青霉素。u半合成青霉素改造方法：以半合成青霉素改造方法：以6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-APAAPA）为中间原料，采用不同的酰化剂与）为中间原料，采用不同的酰化剂与6-APA6-APA进进行酰化反应，在氨基上接上不同的取代基，即改行酰化反应，在氨基上接上不同的取代基，即改变青霉素的酰胺侧链。变青霉素的酰胺侧链。半合成青霉素改造方法半合成青霉素改造方法ONSCH3CH3CH2COHNCOOH青青霉霉菌菌微微生生物物发发酵酵法法青青霉霉素素青青霉霉素素酰酰化化酶酶(碱碱性性)或或化化

23、学学水水解解法法ONSCH3CH3H2NCOOH6-APAR R-C CO O-青青霉霉素素酰酰化化酶酶(酸酸性性)或或化化学学合合成成法法ONSCH3CH3COHNCOOHR半半合合成成青青霉霉素素半合成青霉素的结构特征半合成青霉素的结构特征u耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入吸电碳原子上引入吸电子基团，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的子基团，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如电子位移，所以对酸稳定。如非萘西林非萘西林（苯氧乙基青霉（苯氧乙基青霉素）。素）。u耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酶青霉素。在青霉素酰胺

24、侧链的-碳原子上引入空间碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护位阻大的基团，可保护-内酰胺环，增强对内酰胺环，增强对-内酰胺内酰胺酶的稳定性。如酶的稳定性。如萘夫西林萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中异（乙氧萘青霉素）等。其中异噁噁唑类不仅耐酸而且耐酶，如唑类不仅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和苯唑西林和氟氯西林等。氟氯西林等。u广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入极性、碳原子上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有氨苄西林、阿氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。口服不吸收，须注射给药，

25、抗菌活口服不吸收，须注射给药，抗菌活性与羧苄西林相似，主要用于铜绿性与羧苄西林相似，主要用于铜绿假单孢菌的感染假单孢菌的感染磺苄西林磺苄西林SulbenicillinSulbenicillin口服不易吸收，须注射给药，毒性口服不易吸收，须注射给药，毒性较低，体内分布广，主要用于铜绿较低，体内分布广，主要用于铜绿假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感染染羧苄西林羧苄西林CarbennicillinCarbennicillin对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但口服效果差，主要用于肠球菌、痢口服效果差，主要用于肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及疾

26、杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及流感杆菌等引起的感染流感杆菌等引起的感染氨苄西林氨苄西林AmpicillinAmpicillin耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服或注射，但半衰期较短。主要用于或注射，但半衰期较短。主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染皮葡萄球菌的周围感染苯唑西林苯唑西林OxacillinOxacillin对酸稳定，对耐青霉素对酸稳定，对耐青霉素G G的金黄色的金黄色葡萄球菌的作用较强葡萄球菌的作用较强萘夫西林萘夫西林NafcillinNafcillin耐酸，口服吸收良好耐酸，口服吸收良好C C6 6H

27、H5 5OCH(CHOCH(CH3 3)-)-非奈西林非奈西林PhenethicillinPhenethicillin作用特点作用特点R R药药 物物结构通式结构通式ONSCH3CH3RCOHNCOOHOC2H5NOCH3NH2COOHSO3H常见半合成青霉素常见半合成青霉素化学名化学名:（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（5-5-甲基甲基-3-3-苯基苯基-4-4-异异噁噁唑甲酰氨基）唑甲酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫硫 杂杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠盐一甲酸钠盐一 水合物。水合物。NOCH

28、3ONSCH3CH3COHNCOONa.H2O半合成青霉素的典型药物半合成青霉素的典型药物苯唑西林钠苯唑西林钠 OxacillinOxacillin Sodium Sodium性性 状：状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。于水，微溶于丙酮。稳定性：稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热本品在弱酸性条件下，在水浴中加热3030分分 钟，放冷后在钟，放冷后在339nm339nm处有最大吸收。因苯唑西处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作作 用：用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主

29、要用于耐本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。感染。苯唑西林钠苯唑西林钠性状：性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引 湿性，在水中易溶湿性，在水中易溶,有一手性碳原子，有一手性碳原子，R R构型，构型，临床使用其右旋体。临床使用其右旋体。CHCONHNH2NSHHOCOONaCH3CH3 氨苄西林钠氨苄西林钠 AmpicillinAmpicillin Sodium Sodium稳定性：稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉本品的水溶液不太稳定，一方

30、面会发生青霉 素的各种分解反应，另一方面在室温放置素的各种分解反应，另一方面在室温放置24h24h 可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是 侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接 进攻进攻-内酰胺环的羰基，使内酰胺环的羰基，使-内酰胺开环内酰胺开环 发生水解和聚合反应。发生水解和聚合反应。鉴鉴 别：别：本品具有本品具有-氨基酸的性质，与茚三酮试液作氨基酸的性质，与茚三酮试液作 用显紫色，加热后显红色。用显紫色，加热后显红色。作作 用：用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐 酸，

31、可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳 性和阴性菌都有效。性和阴性菌都有效。氨苄西林钠氨苄西林钠 课堂活动课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。讨论：讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？液合用，而

32、溶于生理盐水中静滴？实例分析实例分析 根据阿莫西林（根据阿莫西林（AmoxicillinAmoxicillin）的结构式，试）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。分析其可能具有的理化性质和作用特点。HCONSCH3CH3COHNCOOH.3H2ONH2HO分析：分析：本品亲脂性基团占优势，微溶于水。本品亲脂性基团占优势，微溶于水。本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，所以呈酸本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，所以呈酸碱两性。碱两性。侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R R构型，右旋体。构型，右旋体。本品分子含本品

33、分子含-内酰胺环，会发生类似苄青霉素的各种分解反应；内酰胺环，会发生类似苄青霉素的各种分解反应；也具有与氨苄西林类似的聚合反应。也具有与氨苄西林类似的聚合反应。本品含酚羟基，能与本品含酚羟基，能与FeClFeCl3 3反应显色，且易氧化变质，应避光密封反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。贮存。本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。口服吸收良好。生耐药性。口服吸收良好。头孢菌素类头孢菌素类结构特

34、点及稳定性结构特点及稳定性u基本结构：基本结构：7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA），是由），是由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。u稳定性：比青霉素类稳定。原因：稳定性：比青霉素类稳定。原因：氢化噻嗪环中的双键与氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定；内酰胺环趋于稳定；头孢菌素是四元头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四六元环稠合系统，比青霉素是四元元-五元环稠合系统稳定。五元环稠合系统稳定。青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉青霉素过敏反应极易发生，而

35、且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。簇不同。过敏反应过敏反应拓展提高拓展提高青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中中-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极不同的

36、青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。但头孢菌素则不同，它以易发生交叉过敏。但头孢菌素则不同，它以7-ACA7-ACA为为母核，含有母核，含有R R，RR两个活性取代基，其中两个活性取代基，其中R R侧链是主侧链是主要抗原决定簇，所以当该类药物分解时，因要抗原决定簇，所以当该类药物分解时，因R R不同，不同，分子结构会发生较大变化，缺乏共同的抗原决定簇，分子结构会发生较大变化，缺乏共同的抗原决定簇，不易发生交叉过敏。不易发生交叉过敏。拓展提高拓展提高头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的交叉过敏，取决于是

37、否有相同的或相似的7 7位（位（6 6位）侧链。位）侧链。HOOCHNSCH3CH3RCOHNCOOH青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较NOSCOHNCH2RCOOHR抗原决定簇抗原决定簇半合成头孢菌素半合成头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素半合成头孢菌素是以头孢菌素C C水解得到的水解得到的7-7-ACAACA或以青霉素或以青霉素G G扩环得到扩环得到7-ADCA7-ADCA（7-7-氨基去乙酰氧氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-7-位或位或3-3-位接位接上不同取代基得到。上不同取代基得到。NOSCH(CH2)3

38、COHNCH2OCOCH3COOH12345678H3+N-OOCD-D-氨基己二酸氨基己二酸（7-ACA7-ACA）头孢菌素头孢菌素C C临床上常用的半合成头孢菌素药物临床上常用的半合成头孢菌素药物对革兰氏阳性菌有对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道作用强。在消化道不吸收。不吸收。头孢曲松头孢曲松（CeftriaxoneCeftriaxone）对革兰氏阴性菌活对革兰氏阴性菌活性较强，对性较强，对-内酰内酰胺酶稳定，注射给胺酶稳定，注射给药。药。CHCH2 2OCONHOCONH2 2 头孢呋辛头孢呋辛（CefuroximeCefur

39、oxime）口服的头孢菌素，口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎织感染以及中耳炎等。等。-ClCl 头孢克洛头孢克洛（CefaclorCefaclor）作用特点作用特点R R2 2 R R1 1药物药物结构通式结构通式NOSCOHNR2COOHR1CHNH2NSH2NCNOCH3NNNOH3CH2CSOHOCNOCH3化学名：化学名：（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯 乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环

40、氮杂双环 4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物。甲酸一水合物。又名先锋霉素又名先锋霉素号、头孢力新。号、头孢力新。典型药物典型药物头孢氨苄头孢氨苄 CefalexinCefalexin NSOCOOHCH3CONHHCNH2.H2O性状：性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。在干燥状态下稳定。遇二种，微溶于水。在干燥状态下稳定。遇 热、强酸、强碱和光能促使本品降解。热、强酸、强碱和光能促使本品降解。鉴别：鉴别：本品具有本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。品

41、与茚三酮试液呈颜色反应。作用：作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。路感染有特效。头孢氨苄头孢氨苄 实例分析实例分析 根据头孢哌酮根据头孢哌酮(Cefoperazone)的结构式，试的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。分析其可能具有的理化性质及作用特点。本品亲脂性基团占优势，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂。本品亲脂性基团占优势，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂。本品本品7 7位取代基上含有一个不对称碳原子，故有位取代基上含有一个不对称碳原子，故有R R

42、和和S S两种构两种构型，型，R R构型活性很强，而构型活性很强，而S S构型对革兰氏阴性菌无抗菌活性。构型对革兰氏阴性菌无抗菌活性。本品含本品含-内酰胺环，具有内酰胺环，具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。本品本品7 7位侧链含有酚羟基，可与重氮苯磺酸试液产生偶合反位侧链含有酚羟基，可与重氮苯磺酸试液产生偶合反应，显橙黄色。应，显橙黄色。本品是第三代广谱抗生素，对本品是第三代广谱抗生素，对-内酰胺酶稳定，半衰期比内酰胺酶稳定，半衰期比第一代和第二代长，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝第一代和第二代长，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。胆系统感染。NSOCO

43、OHCH2SHNOCCHNHOHCONNC2H5OONNNNCH3本品在本品在7 7位侧链上引入甲氧肟基和位侧链上引入甲氧肟基和2-2-氨基噻唑基氨基噻唑基,这这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。本品两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。本品结构中的甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型，在结构中的甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型，在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，使疗光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，使疗效降低。因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水效降低。因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。溶解后立即使用。NSOCOONaCH2

44、OCOCH3CONHCNOCH3SNH2N头孢噻肟钠头孢噻肟钠 CefotaximeCefotaxime sodium sodium作用：作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革 兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代 头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大 多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感 细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸 道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软

45、组 织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的 感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞 减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 拓展提高拓展提高 大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有四处：四处：u：7-7-酰氨基部分，是抗菌谱的决定性基团酰氨基部分，是抗菌谱的决定性基团u：7-7-氢原子，能影响对氢原子，能影响对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性u：环中的硫原子，对抗菌效力有影响：环中的硫原子，对抗菌效力有影响

46、u：3-3-位取代基，能影响药物动力学性质和抗菌效力。位取代基，能影响药物动力学性质和抗菌效力。NOSCOHNCH2OCOCH3COOHR1H头孢菌素的结构改造头孢菌素的结构改造非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素非经典非经典-内酰胺抗生素包括碳青霉内酰胺抗生素包括碳青霉烯类、单环烯类、单环-内酰胺类和内酰胺类和-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂。抑制剂。拓展提高拓展提高碳青霉烯类和单环碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素u碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在噻唑环噻唑环S S原子被原子被C C原子取代；原子取代；噻唑环内引入一双键。本类药

47、物不仅是噻唑环内引入一双键。本类药物不仅是-内酰胺酶抑制剂，内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需且本身还具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。常用药物有硫霉素、氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。常用药物有硫霉素、亚胺培南等。亚胺培南等。u单环单环-内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在：内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在：对对-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏；与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏；结构简单，易全合成。氨曲南是第一个全合成的单环结构简单，易全合成。氨曲南是第一个全合成的单环-

48、内内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展史上的一个里程碑，它酰胺抗生素，被认为是抗生素发展史上的一个里程碑，它对酶稳定，抗铜绿假单孢菌活性显著，但对革兰氏阳性菌对酶稳定，抗铜绿假单孢菌活性显著，但对革兰氏阳性菌无效。无效。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 本类药物对本类药物对-内酰胺酶具有很强的抑内酰胺酶具有很强的抑制作用，按化学结构分为氧青霉素类和青制作用，按化学结构分为氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。霉烷砜酸类两类。克拉维酸克拉维酸,又名棒酸，属氧青霉素类。本身抗菌又名棒酸，属氧青霉素类。本身抗菌作用弱，但与作用弱，但与-内酰胺类抗生素合用，能大大增强内酰胺类抗生素合用，能大大增强后者的抗菌效力和减

49、少后者的用量。如可使阿莫西林后者的抗菌效力和减少后者的用量。如可使阿莫西林增效增效130130倍，使头孢菌素类增效倍，使头孢菌素类增效2 28 8倍倍.舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学稳定性比克剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学稳定性比克拉维酸大。拉维酸大。NOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHCH3CH3OO克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦相关链接相关链接 -内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成复内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临方制剂，既抗菌又耐酶。此复

50、方制剂已广泛应用于临床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸酸2:12:1的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸15:115:1的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2:12:1的复方制剂的复方制剂,此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦钠组方钠组方)、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素与与-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂第二节第二节四环素类抗生