抗栓药物课件.ppt

1、血管壁的损伤血管壁的损伤 机械因素、感染、机械因素、感染、化学、免疫化学、免疫血液成分改变血液成分改变 血小板数增多或功血小板数增多或功能亢进、凝血因子浓度先天性或获能亢进、凝血因子浓度先天性或获得性增高、抗凝血机能减低和纤维得性增高、抗凝血机能减低和纤维蛋白溶解活性减低蛋白溶解活性减低血流异常血流异常 血液粘滞度增高及血液粘滞度增高及(或或)血血流改变流改变促血栓的形成因素促血栓的形成因素 抗血小板药抗血小板药 抗凝血药抗凝血药 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 溶解血栓溶解血栓抗血栓药物：抗血栓药物：抗血栓形成抗血栓形成 栓子成份栓子成份 促栓作用促栓作用 聚集释放、激活白细胞聚集释放、激活白

2、细胞、损伤内皮等、损伤内皮等 主要作用机理：主要作用机理：增加血小板内增加血小板内cAMP 影响花生四烯酸代谢或其代谢产物影响花生四烯酸代谢或其代谢产物 抑制凝血酶、血小板受体阻滞抑制凝血酶、血小板受体阻滞药物药物:抑制血小板粘附、聚集和释放等抑制血小板粘附、聚集和释放等功能，因而可抑制血小板血栓的功能，因而可抑制血小板血栓的形成。形成。乙酰水杨酸，经典解热镇痛药物，乙酰水杨酸，经典解热镇痛药物，50年代发现可延长出血时间，年代发现可延长出血时间，60年代发现抑制血小板功能。年代发现抑制血小板功能。70年代报道其机制与抑制前列腺素的合成年代报道其机制与抑制前列腺素的合成有关。有关。1.使血小板

3、内环氧化酶（使血小板内环氧化酶（COX）活性部位）活性部位乙酰化而失活，减少了乙酰化而失活，减少了TXA2的生成。的生成。COX-1 参与调和和维持机体细胞的功能参与调和和维持机体细胞的功能，正常情况下所有细胞都有表达，正常情况下所有细胞都有表达 COX-2 经刺激后才表达，血小板无经刺激后才表达，血小板无 阿斯匹林对阿斯匹林对COX-1的抑制作用较强，因的抑制作用较强，因血小板不能合成新的环氧化酶，阿斯匹林的作血小板不能合成新的环氧化酶，阿斯匹林的作用的恢复需要等待新生血小板进入血循环。但用的恢复需要等待新生血小板进入血循环。但由于只需更新由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能的血小板即

4、可使血小板功能低下状态恢复，故仍需每日服用才能维持疗效低下状态恢复，故仍需每日服用才能维持疗效。细胞膜细胞膜脂氧酶LTsAAPGI2TXA2PGG,PGHAAPLA2PGI2问题：问题：抑制抑制PGI2的产生的产生,从而对血栓的形成有促从而对血栓的形成有促进作用。进作用。与剂量有关与剂量有关 与酶再生有关。与酶再生有关。低剂量控制持续释放的制剂低剂量控制持续释放的制剂 不能阻抑血管损伤后所发生的平滑肌增殖反应不能阻抑血管损伤后所发生的平滑肌增殖反应 血小板衍生生长因子（血小板衍生生长因子（PDGF）存在于血）存在于血小板的小板的颗粒中，可促进血管平滑肌细胞增殖颗粒中，可促进血管平滑肌细胞增殖，

5、与动脉粥样硬化病灶的形成密切相关，其释，与动脉粥样硬化病灶的形成密切相关，其释放与花生四烯酸代谢无关。故阿司匹林不能抑放与花生四烯酸代谢无关。故阿司匹林不能抑制其释放。制其释放。2.通过通过NO/cGMP机制加强白细胞抑制血小板机制加强白细胞抑制血小板的激活的激活 凝血酶诱导血小板聚集并使凝血酶诱导血小板聚集并使Ca2+i增加增加，PMN对此无明显影响，对此无明显影响，ASP可加强可加强PMN对对该作用的抑制作用。该作用的抑制作用。ASP可促进可促进PMN生成生成cGMP L-NMMA反转反转ASP对对PMN的作用（包的作用（包括血小板括血小板cGMP的生成）。的生成）。以上提示以上提示ASP

6、加强加强PMN的作用是通过的作用是通过NO/cGMP系统介导。系统介导。3.通过清除自由基抑制白细胞与激活的内皮细通过清除自由基抑制白细胞与激活的内皮细胞粘附胞粘附 ASP可抑制可抑制TNF刺激刺激NF-B的激活，并使的激活，并使VCAM-1、E-选择素的表达降低。选择素的表达降低。ASP清除自由基，减少氧化损伤清除自由基，减少氧化损伤 抑制抑制COX活性：活性：AA代谢中产生自由基代谢中产生自由基 水杨酸可清除自由基水杨酸可清除自由基 4.抑制活化的血小板与抑制活化的血小板与PMN粘附粘附 AMI患者血小板和患者血小板和PMN粘附率增加，经粘附率增加，经ASP处理后降低，提示处理后降低，提示

7、ASP的抗栓作用与抑制两者的的抗栓作用与抑制两者的粘附有关。粘附有关。【临床药理】【临床药理】吸收：吸收：胃内不易解离，易于吸收。大部分仍胃内不易解离，易于吸收。大部分仍肠道吸收。生物利用度为肠道吸收。生物利用度为68 影响因素：胃排空促进吸收。影响因素：胃排空促进吸收。晶粉细微程度。晶粉细微程度。结合：结合：8090%，与血浆白蛋白结合后可改，与血浆白蛋白结合后可改变白蛋白的抗原性，可能与阿司匹变白蛋白的抗原性，可能与阿司匹林的过敏反应有关。林的过敏反应有关。代谢：代谢：胃肠道粘膜、血浆、红细胞及肝中的胃肠道粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸、龙胆酸、水杨酯酶水解为水杨酸、龙胆酸、水

8、杨尿酸等。尿酸等。排泄：排泄：肾排泄，原形仅占肾排泄，原形仅占1.4。硫氧唑酮、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原为抗痛风硫氧唑酮、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原为抗痛风药，药，60年代中期发现它具有抗血小板作用。年代中期发现它具有抗血小板作用。【药理作用】【药理作用】动物试验证明动物试验证明 可可抑制血小板粘附抑制血小板粘附于胶原，降低内皮下血栓的形成于胶原，降低内皮下血栓的形成抑制试验性血栓的形成抑制试验性血栓的形成，对出血时间无影响，对出血时间无影响延长已经缩短的血小板寿期延长已经缩短的血小板寿期。抑制血小板聚集和释放反应抑制血小板聚集和释放反应，较弱，所需的药物浓，较弱，所需的药物浓度高于临床常用量可

9、达到的血药浓度。度高于临床常用量可达到的血药浓度。机制：机制：抑制血小板的环氧酶，抑制血小板的粘附抑制血小板的环氧酶，抑制血小板的粘附。【临床药理】【临床药理】口服易吸收，生物利用度为口服易吸收，生物利用度为90%100%，12小时达峰，小时达峰，血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率98%99%，表观分布容积，表观分布容积0.15L/kg。排泄排泄 肾脏，原形占肾脏，原形占25%40%，葡萄糖醛，葡萄糖醛酸结合物占酸结合物占25%，其余为代谢物，代谢物仍有，其余为代谢物，代谢物仍有抗血小板活性。抗血小板活性。【治疗应用】【治疗应用】可用于心肌梗塞患者，可减少再梗死的可用于心肌梗塞患者，可减少再梗死的死

10、亡率。死亡率。800mg/d，分，分4次服用。也可与阿次服用。也可与阿司匹林同服。司匹林同服。主要不良反应为消化道症状，偶见溃疡主要不良反应为消化道症状，偶见溃疡，有报道血小板、粒细胞减少。肾功能不，有报道血小板、粒细胞减少。肾功能不全慎用。全慎用。潘生丁，双嘧哌胺醇或哌胺醇，原为冠状动潘生丁，双嘧哌胺醇或哌胺醇，原为冠状动脉扩张药，脉扩张药，60年代发现有抗血小板作用。年代发现有抗血小板作用。【药理作用】【药理作用】1.抗血栓形成抗血栓形成 对出血时间无影响对出血时间无影响 延长缩短的血小板寿期。延长缩短的血小板寿期。在口服所获得的临床血药浓度范围内可明在口服所获得的临床血药浓度范围内可明显

11、地抑制显地抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。、胶原诱导的血小板聚集。抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶，使血小板内，使血小板内cAMP的降的降解减少；解减少；增强内源性增强内源性PGI2活性活性；抑制抑制腺苷腺苷被内皮或红细胞摄取，提高腺苷被内皮或红细胞摄取，提高腺苷浓度。浓度。腺苷可激活腺苷酸环化酶，提高腺苷可激活腺苷酸环化酶，提高cAMP的含量；的含量；轻度轻度抑制血小板环氧化酶抑制血小板环氧化酶，使，使TXA2生成减生成减少。少。2.阻抑动脉粥样硬化早期病理过程阻抑动脉粥样硬化早期病理过程 对于高浓度高半胱氨酸造成的动脉损伤对于高浓度高半胱氨酸造成的动脉损伤、内皮脱落、血小板粘附、聚集、释放血

12、小、内皮脱落、血小板粘附、聚集、释放血小板生长因子并产生内膜平滑肌增殖有明显的板生长因子并产生内膜平滑肌增殖有明显的抑制作用。抑制作用。【临床药理】【临床药理】口服吸收迅速。正常人每日口服口服吸收迅速。正常人每日口服200mg后后血浆中浓度为血浆中浓度为0.92.8mg/ml(1.85.6mmol/L)，日服日服400600mg时可达时可达7mg/ml(14mmol/L)。其血浆其血浆t1/2为为23小时。小时。【治疗应用】【治疗应用】用于防治血栓栓塞性疾病。日服量用于防治血栓栓塞性疾病。日服量400mg，分分4次服，较少单独应用，多与阿司匹林合用次服，较少单独应用，多与阿司匹林合用，此时需视

13、阿司匹林的剂量而将双嘧达莫日服，此时需视阿司匹林的剂量而将双嘧达莫日服量减至量减至100200mg。噻氯匹定又名抵克力得，为噻氯匹定又名抵克力得，为1974年合成的强年合成的强效抗血小板药。效抗血小板药。【药理作用】【药理作用】1.较强的抗血小板作用较强的抗血小板作用 药后药后2448小时出现作用，小时出现作用，35天后作用天后作用达高峰，停药后作用仍可持续达高峰，停药后作用仍可持续72小时，小时，410天后血小板功能恢复至正常。天后血小板功能恢复至正常。抑制血小板聚集抑制血小板聚集：对：对ADP诱导的第一相和第二相聚诱导的第一相和第二相聚集均有抑制作用，呈剂量依赖性，而且还有一集均有抑制作用

14、，呈剂量依赖性，而且还有一定的解聚作用。定的解聚作用。抑制血小板的释放反应抑制血小板的释放反应 部分地抑制胶原、凝血酶及肾上腺素诱导的部分地抑制胶原、凝血酶及肾上腺素诱导的丙丙二醛二醛生成、血浆生成、血浆TXB2含量降低、增强含量降低、增强PGl2的作的作用。用。在缺血性心脏病、脑血管病的患者，也呈现良好的在缺血性心脏病、脑血管病的患者，也呈现良好的抗血小板作用。它可延长出血时间抗血小板作用。它可延长出血时间25倍，亦倍，亦呈剂量及时间依赖性。呈剂量及时间依赖性。：尚不清楚：尚不清楚 抑制血小板膜与纤维蛋白原、因子抑制血小板膜与纤维蛋白原、因子或或ADP结结合的亲和力合的亲和力;激活腺苷酸环化

15、酶使血小板内激活腺苷酸环化酶使血小板内cAMP含量增高。含量增高。2.其他方面其他方面 抑制内皮细胞生长的作用。抑制内皮细胞生长的作用。可与红细胞膜结合，降低红细胞在低渗溶可与红细胞膜结合，降低红细胞在低渗溶液中产生溶血的倾向；液中产生溶血的倾向；可改变红细胞的变形性。在镰状细胞病患可改变红细胞的变形性。在镰状细胞病患者，可延缓红细胞的镰状化。者，可延缓红细胞的镰状化。降低全血粘度，改变流变学的特性。降低全血粘度，改变流变学的特性。【临床药理】【临床药理】口服后吸收率为口服后吸收率为80%90%，13小时小时后达血浆峰浓度。每次口服后达血浆峰浓度。每次口服250mg，1日日2次，次，连服连服2

16、1日，其血浆浓度为日，其血浆浓度为0.9mg/L。在体内迅速而大量地被代谢，仅有在体内迅速而大量地被代谢，仅有2%呈呈原形。已分离出四种代谢物，原形。已分离出四种代谢物，其其2-酮代谢物酮代谢物(PCR3787)的抗血小板作用比母体强的抗血小板作用比母体强510倍倍。【治疗应用】【治疗应用】试用于以血小板功能为主导的一些疾病。试用于以血小板功能为主导的一些疾病。动脉粥样硬化和间歇性跋行动脉粥样硬化和间歇性跋行，因病例不多且结果，因病例不多且结果不完全一致，仍在进行更大规模的临床试验不完全一致，仍在进行更大规模的临床试验。慢性血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉硬化患者慢性血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉硬

17、化患者，可使症状改善。可使症状改善。不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛患者每次口服患者每次口服250mg，每日两次，每日两次，共，共6个月，可降低死亡率个月，可降低死亡率50%。冠状动脉形成术冠状动脉形成术患者每日服用患者每日服用500750mg可明显可明显降低血栓性阻塞及缺血性并发症，但不能降降低血栓性阻塞及缺血性并发症，但不能降低术后的再阻塞率。低术后的再阻塞率。冠状动脉旁路移植术冠状动脉旁路移植术，在术后第二天服用，每次，在术后第二天服用，每次250mg，每日两次，共一年，其第，每日两次，共一年，其第10天、天、180天及天及360天的阻塞率均有明显降低。天的阻塞率均有明显降低。近期发作的近期

18、发作的一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作，经大规模临床研究，经大规模临床研究，其效果稍优于阿司匹林或双嘧达莫。对血栓，其效果稍优于阿司匹林或双嘧达莫。对血栓性脑卒中者可降低其发作率及死亡率。性脑卒中者可降低其发作率及死亡率。试用于试用于糖尿病患者以减少视网膜、肾、神经及心血糖尿病患者以减少视网膜、肾、神经及心血管合并征管合并征的发生，的发生，试用于试用于体外循环、镰状细胞病体外循环、镰状细胞病等，均待作出确切疗等，均待作出确切疗效。效。【不良反应】【不良反应】消化道症状消化道症状及及皮疹皮疹，如恶心、腹部不适及，如恶心、腹部不适及腹泻，发生率约腹泻，发生率约10%，饭后服可减少其发生。，饭后服可

19、减少其发生。由于延长出血时间，对外科手术患者不利，应由于延长出血时间，对外科手术患者不利，应禁用。偶有禁用。偶有粒细胞、中性白细胞、血小板减少粒细胞、中性白细胞、血小板减少，红白血病，红白血病等。也可等。也可增高血浆总胆固醇增高血浆总胆固醇水平。水平。药理作用、应用指征与噻氯匹定相类似药理作用、应用指征与噻氯匹定相类似,优点为副作用相对轻。优点为副作用相对轻。1.：抗血栓形成作用抗血栓形成作用：抑制血小板聚集和释放，：抑制血小板聚集和释放，且具有解聚作用。对自发性血小板聚集性且具有解聚作用。对自发性血小板聚集性增高的患者，可使之恢复正常。对多种实增高的患者，可使之恢复正常。对多种实验性血栓模型

20、均有抗血栓形成的作用。验性血栓模型均有抗血栓形成的作用。较强的血管舒张作用较强的血管舒张作用，人静脉注射后可使，人静脉注射后可使血压下降。血压下降。活化腺苷酸环化酶活化腺苷酸环化酶，促进，促进cAMP生成，血小生成，血小板内板内 cAMP含量增高可抑制磷脂酶及环氧含量增高可抑制磷脂酶及环氧化酶并促进化酶并促进Ca2+贮库摄取贮库摄取Ca2+，使血小板被，使血小板被抑制；血管组织抑制；血管组织 cAMP含量增加则导致其含量增加则导致其舒张。舒张。其他药物其他药物：可用于体外循环以防止血小板减少、微血栓形：可用于体外循环以防止血小板减少、微血栓形成及出血倾向。成及出血倾向。亦有报道对外周性闭塞性血

21、管病、雷诺氏病和亦有报道对外周性闭塞性血管病、雷诺氏病和不稳定型心绞痛有一定疗效。不稳定型心绞痛有一定疗效。血压下降血压下降。剂量超过每分钟。剂量超过每分钟10ng/kg时可出现头痛、腹部不适、高血糖等；超过时可出现头痛、腹部不适、高血糖等；超过每分钟每分钟20ng/kg时，可出现血压下降、头痛、时，可出现血压下降、头痛、心率减慢，甚至晕厥。心率减慢，甚至晕厥。合成的合成的PGI2碳环同系物碳环同系物(carbacyclin)，抗，抗血小板聚集作用为血小板聚集作用为 PGI2的的 l/10，可静脉注射，可静脉注射也可口服。静脉注射后作用持续时间也可口服。静脉注射后作用持续时间10分钟分钟。不良

22、反应同。不良反应同 PGI2。除碳前列环素外，其他。除碳前列环素外，其他药物尚在临床研究中。药物尚在临床研究中。达唑氧苯达唑氧苯(dazoxiben，UK37248)可选择性地抑制可选择性地抑制TXA2合成酶，其作用较咪唑强合成酶，其作用较咪唑强l万多倍，对万多倍，对PGI2合成合成酶的抑制作用较弱。酶的抑制作用较弱。人口服后，血小板的花生四烯酸代谢明显被抑制，人口服后，血小板的花生四烯酸代谢明显被抑制，血小板丙二醛生成减少，血浆血小板丙二醛生成减少，血浆TXB2降低，但血小板降低，但血小板聚集和释放反应无明显变化。聚集和释放反应无明显变化。达唑氧苯口服可吸收。口服达唑氧苯口服可吸收。口服20

23、0mg后血浆中浓度后血浆中浓度约约2mg/ml。口服。口服100mg或或200mg后后TXA2生成抑制率生成抑制率可达可达90以上，以上，6小时后仍为小时后仍为50。原药和代谢物由。原药和代谢物由肾排泄。肾排泄。可用于外周血管病及雷诺氏病，每日口服可用于外周血管病及雷诺氏病，每日口服400800mg。对心绞痛的疗效尚未肯定。其不良反应偶见。对心绞痛的疗效尚未肯定。其不良反应偶见心率加快、恶心和头痛等。心率加快、恶心和头痛等。关于这方面的药物研究得很多，但至今尚无关于这方面的药物研究得很多，但至今尚无有效者。有效者。磺曲苯磺曲苯(sulotroban)抑制抑制TXA2所致血管所致血管收缩，在临床

24、曾试用于冠脉旁路移植术，有降低收缩，在临床曾试用于冠脉旁路移植术，有降低移植阻塞发生率的效果；但对稳定型心绞痛或冠移植阻塞发生率的效果；但对稳定型心绞痛或冠脉形成术方面的疗效，报道不一。脉形成术方面的疗效，报道不一。：该类药物比较理想。该类药物比较理想。(ridogrel)可可降低血浆降低血浆TXA2水平，但尚需进行更大规模的临水平，但尚需进行更大规模的临床试验。床试验。：-3脂肪酸。脂肪酸。进食富含进食富含-3脂肪酸的食物可以防止或延长动脂肪酸的食物可以防止或延长动脉粥样硬化的发生和血栓形成。它们可渗入血脉粥样硬化的发生和血栓形成。它们可渗入血小板膜而降低血小板的聚集反应。小板膜而降低血小板

25、的聚集反应。EPA可形成可形成TXA3和和PGI3 动物实验证明鱼油可以抑制动物实验证明鱼油可以抑制TXA2的产生并加的产生并加速溶栓。速溶栓。-3脂肪酸还可干扰血小板其他代谢途径的活脂肪酸还可干扰血小板其他代谢途径的活性，如白三烯性，如白三烯 B4(LTB4)、PDGF、IL-1、TNF等；等；还可以降低血液粘度、血压、甘油三酯和极还可以降低血液粘度、血压、甘油三酯和极低密度脂蛋白水平及增强低密度脂蛋白水平及增强EDRF的作用。但在的作用。但在人的情况如何尚待进一步研究确证。人的情况如何尚待进一步研究确证。-3脂肪酸应用于冠脉形成术的疗效评价脂肪酸应用于冠脉形成术的疗效评价不一。大剂量时似乎

26、有效，但其胃肠道反应较不一。大剂量时似乎有效，但其胃肠道反应较大而妨碍了应用。尽管进食鱼类食物可以降低大而妨碍了应用。尽管进食鱼类食物可以降低冠心病的发病率，但服用药理剂量的鱼油作为冠心病的发病率，但服用药理剂量的鱼油作为药物以防止动脉粥样硬化，尚缺乏足以证实其药物以防止动脉粥样硬化，尚缺乏足以证实其有效性的临床报道，况且它尚伴有一定的不良有效性的临床报道，况且它尚伴有一定的不良反应，如增加出血倾向和降低抗炎和免疫反应反应，如增加出血倾向和降低抗炎和免疫反应等。等。血小板致密颗粒中所含的血小板致密颗粒中所含的5-HT，在血小板，在血小板收缩时被释放而引起其他血小板聚集和血管收收缩时被释放而引起

27、其他血小板聚集和血管收缩，这与冠状血管疾病和缺血症状有一定关系。缩，这与冠状血管疾病和缺血症状有一定关系。动物试验证明，动物试验证明，酮色林酮色林具有较好的抗血小板具有较好的抗血小板聚集及舒张血管作用。少量临床观察结果表明聚集及舒张血管作用。少量临床观察结果表明，它在动脉粥样硬化患者可以防止给予，它在动脉粥样硬化患者可以防止给予5-HT所所致的血管收缩反应。但大量的用于外周性血管致的血管收缩反应。但大量的用于外周性血管疾病的临床试验结果表明，虽然它可使某些症疾病的临床试验结果表明，虽然它可使某些症状或指标改善，但在死亡率、卒中等方面并不状或指标改善，但在死亡率、卒中等方面并不优于安慰剂。它在冠

28、脉形成术方面的应用尚在优于安慰剂。它在冠脉形成术方面的应用尚在研究中。研究中。：自蛇毒衍生的含有自蛇毒衍生的含有RGD（精甘门冬）（精甘门冬）序列序列的多肽也具有抑制血小板的多肽也具有抑制血小板b/a受体的作用。在动受体的作用。在动物试验中，它具有增加溶栓的作用；可以防止冠脉物试验中，它具有增加溶栓的作用；可以防止冠脉重阻塞及抑制血小板聚集；它也可使出血时间延长，重阻塞及抑制血小板聚集；它也可使出血时间延长，但与剂量有关，且是可逆的。亦尚待临床研究。但与剂量有关，且是可逆的。亦尚待临床研究。，单克隆抗体 c7E3、，非多肽。1988年 首先被 FDA批准用于临床,随继integrelin和 t

29、irofiban也被用于临床。口服制剂：对心肌缺血无效：肝素和水蛭素肝素和水蛭素 水蛭素水蛭素(hirudin)由医用水蛭的由医用水蛭的睡腺提取，是含睡腺提取，是含65个氨基酸的多肽，分子量约个氨基酸的多肽，分子量约7000Da，现已能用基因重组方法制备。，现已能用基因重组方法制备。hirudin抑制凝血酶作用强，抑制凝血酶作用强，不需要不需要AT和和肝素辅助因子。低浓度时对凝血酶有高度亲合力，肝素辅助因子。低浓度时对凝血酶有高度亲合力，形成的水蛭素形成的水蛭素-凝血酶复合物可阻断一切蛋白降解凝血酶复合物可阻断一切蛋白降解功能，因此，水蛭素不仅阻断纤维蛋白的形成，功能，因此，水蛭素不仅阻断纤维

30、蛋白的形成，而且还可以阻断凝血酶所催化的止血反应，如活而且还可以阻断凝血酶所催化的止血反应，如活化因子化因子、及血小板等反应。及血小板等反应。：体外实验证实硝酸甘油和硝酸异山梨酯在体外实验证实硝酸甘油和硝酸异山梨酯在高于临床用药所能达到的浓度下可抑制胶原、高于临床用药所能达到的浓度下可抑制胶原、花生四烯酸和肾上腺素等诱导的血小板聚集。花生四烯酸和肾上腺素等诱导的血小板聚集。可使人大隐静脉合成可使人大隐静脉合成PGI2增加，临床用药的血增加，临床用药的血药浓度药浓度(10ng/ml)使使PGI2生成增加生成增加63，且有剂，且有剂量依赖关系。量依赖关系。硝普钠在临床用药所达到的浓度可抑制血硝普钠

31、在临床用药所达到的浓度可抑制血小板粘附和聚集；小板粘附和聚集；哌唑嗪、肼曲嗪在高浓度时也能抑制血小哌唑嗪、肼曲嗪在高浓度时也能抑制血小板聚集。板聚集。普萘洛尔对正常人血小板聚集性增高者有普萘洛尔对正常人血小板聚集性增高者有抗血小板抗血小板作用，对正常聚集性者无效。作用，对正常聚集性者无效。口服后在冠状动脉疾病患者能降低其主动口服后在冠状动脉疾病患者能降低其主动脉及冠状塞血液血小板的聚集，减弱由心动过脉及冠状塞血液血小板的聚集，减弱由心动过速应激所致的血小板敏感性增加，并使其血小速应激所致的血小板敏感性增加，并使其血小板的丙二醛和板的丙二醛和TXA2生成减少。它也可使离体生成减少。它也可使离体际

32、鼠心脏标本释放际鼠心脏标本释放PGI2。其他。其他-阻滞剂如噻阻滞剂如噻吗洛尔也有类似用。吗洛尔也有类似用。：地尔硫草、维拉帕米、硝苯地平、桂利嗪地尔硫草、维拉帕米、硝苯地平、桂利嗪等均可抑制由肾上腺素、等均可抑制由肾上腺素、ADP、胶原和花生四、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集和释放。烯酸诱导的血小板聚集和释放。缺血性心脏病患者和正常人应用维拉帕米缺血性心脏病患者和正常人应用维拉帕米都能抑制血小板聚集和循环中血小板聚集，在都能抑制血小板聚集和循环中血小板聚集，在较高浓度较高浓度(lmmol)时可抑制人血小板时可抑制人血小板TXA2的生的生成。钙拮抗剂的这种抗血小板作用有助于它们成。钙拮抗剂的

33、这种抗血小板作用有助于它们的抗缺血作用。的抗缺血作用。体内凝血过程是一个复杂的生理、生化体内凝血过程是一个复杂的生理、生化、病理过程，它包括血管、血小板及凝血系、病理过程，它包括血管、血小板及凝血系统三方面的功能。另外，还有纤维蛋白溶解统三方面的功能。另外，还有纤维蛋白溶解系统和抗凝系统密切相关。系统和抗凝系统密切相关。抗凝血药可通过影响凝血过程中的不同抗凝血药可通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固，而用于防治血栓形成环节以阻滞血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝剂。常用的有肝素及口服抗凝剂。抗凝作用抗凝作用 体内和体外，迅速、强大体内和体外，迅速、强大 降低血浆降低血浆

34、TG 机理机理 AT-活性增加活性增加。AT-是一种是一种2-球蛋白，是凝血酶的抑制球蛋白，是凝血酶的抑制物，对物，对a、激肽释放酶、激肽释放酶、a、a、a、和、和 a均有抑制作用。均有抑制作用。持续应用肝素持续应用肝素AT-消耗增多，停药后到消耗增多，停药后到AT-尚未恢复正常期间，病人可能有血栓形成尚未恢复正常期间，病人可能有血栓形成的危险性，故停用肝素后宜继续应用口服抗凝剂的危险性，故停用肝素后宜继续应用口服抗凝剂。口服不吸收。口服不吸收。肌内注射后可形成大血肿，故仅能深部皮肌内注射后可形成大血肿，故仅能深部皮下注射下注射(小剂量小剂量)或静脉给药。或静脉给药。在肝脏中被肝素酶所代谢，少

35、量由肾排泄。在肝脏中被肝素酶所代谢，少量由肾排泄。肝肾功能不全者其肝肾功能不全者其t1/2延长。延长。l.预防深部静脉血栓形成预防深部静脉血栓形成，如胸、腹部和骨，如胸、腹部和骨科手术科手术;风湿性心脏病、冠心病、肺心病或脑血风湿性心脏病、冠心病、肺心病或脑血管意外患者。管意外患者。2.深部静脉血栓形成深部静脉血栓形成 在症状持续且有发生栓在症状持续且有发生栓子脱落、并发肺梗塞的危险时，需用抗凝剂治子脱落、并发肺梗塞的危险时，需用抗凝剂治疗。疗。3.急性肺梗塞急性肺梗塞。4.弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血(DIC)早期肝素静点抗早期肝素静点抗凝。在凝。在 DIC低凝期小剂量肝素低凝期小剂量肝

36、素DIC继续发展。继续发展。【不良反应】【不良反应】出血倾向出血倾向，如血尿、创伤血肿、关节出血、，如血尿、创伤血肿、关节出血、胃肠道出血等。用药过程中宜进行凝血功能监胃肠道出血等。用药过程中宜进行凝血功能监测。出血严重用鱼精蛋白中和。测。出血严重用鱼精蛋白中和。偶见过敏反应、脱发和骨质疏松偶见过敏反应、脱发和骨质疏松。在过敏。在过敏体质患者应慎用。体质患者应慎用。肝素禁用于对其过敏的患者、活动性出血肝素禁用于对其过敏的患者、活动性出血者、或有血友病、紫癜症、血小板减少症、颅者、或有血友病、紫癜症、血小板减少症、颅内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核病、毛内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核病、毛

37、细血管通透性增加、胃肠道溃疡、严重高血压细血管通透性增加、胃肠道溃疡、严重高血压等。在脑、眼和脊髓手术期间及手术后不应用等。在脑、眼和脊髓手术期间及手术后不应用肝素。肝素。HIT:发生率为发生率为 2%5%。非免疫性非免疫性：一过性：一过性,不致引起严重后果不致引起严重后果 免疫性免疫性：可引起血栓形成综合征：可引起血栓形成综合征,死亡率死亡率25%。发生机制发生机制 肝素与肝素与PF4结合结合,导致导致Ig G抗体产抗体产生。此种抗体可激活血小板而聚集生。此种抗体可激活血小板而聚集,随即发生血随即发生血小板破坏和内皮细胞损害小板破坏和内皮细胞损害;并可能通过组织因子并可能通过组织因子暴露暴露

38、,使血小板进一步聚集而形成血栓。使血小板进一步聚集而形成血栓。血栓形成可发生于身体各个部位血栓形成可发生于身体各个部位,静脉系统静脉系统多于动脉系统多于动脉系统,常可引起深部静脉血栓形成、肺常可引起深部静脉血栓形成、肺栓塞栓塞,也可引起急性心肌梗死、脑血栓和肠系膜也可引起急性心肌梗死、脑血栓和肠系膜血管血栓形成血管血栓形成HIT的诊断的诊断:常被延误诊断。使用肝素过程中常被延误诊断。使用肝素过程中,应高度警应高度警惕惕 HIT的发生。的发生。血小板计数：血小板计数：使用前、使用过程中每使用前、使用过程中每 2 d测测定一次血小板计数。一旦出现血小板减少定一次血小板计数。一旦出现血小板减少,应应

39、鉴别其为免疫性或非免疫性。鉴别其为免疫性或非免疫性。血小板聚集试验和既往用肝素的情况血小板聚集试验和既往用肝素的情况(包括包括极小剂量的肝素极小剂量的肝素,例如用肝素冲洗导管例如用肝素冲洗导管)。血栓形成血栓形成 如患者有新的动、静脉如患者有新的动、静脉血栓形成血栓形成,则诊断可以确定。则诊断可以确定。分子量为分子量为 40 0 0 6 0 0 0 D,其主要作用是其主要作用是通过与通过与 AT-相结合相结合,抑制因子抑制因子 Xa,对对 VWF和血小板作用不明显和血小板作用不明显,对对 APTT无明显影响。无明显影响。LMWH的抗血栓作用与的抗血栓作用与 UFH相似相似,但其抗凝但其抗凝作用

40、仅为作用仅为 UFH的的 1/6。LMWH具有以下优点具有以下优点 1 副作用比较轻微副作用比较轻微,出血、血小板减少和骨质出血、血小板减少和骨质疏松比较少见疏松比较少见;2 生物活性和剂量生物活性和剂量-反应较易预测反应较易预测 较少与血较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。浆蛋白和内皮细胞结合。3 生物利用率高生物利用率高,皮下注射吸收率皮下注射吸收率 90%;4 使用方便使用方便,可在院外皮下注射可在院外皮下注射,根据体重调根据体重调整剂量整剂量,无需实验室监测无需实验室监测;5 生物半衰期长生物半衰期长,每日皮下注射每日皮下注射 1 2次即可次即可 LMWHUFH平均分子量 生物利用率剂量-反

41、应 抗a/抗a活性 抑制血小板功能 增加血管通透性 抑制与血小板结合的 Xa 40 0 0 650 0 D 高,皮下注射吸收率 90%好 2 1 4 1 -+12000 15000 D低,皮下注射吸收率 3 0%差 1 1 +-用于用于 预防：普外、心肺外科、骨科手术，预防预防：普外、心肺外科、骨科手术，预防血栓形成。如深部静脉血栓、心肺转流血栓形成。如深部静脉血栓、心肺转流术、心壁血栓。预防血透引起的管道内术、心壁血栓。预防血透引起的管道内凝血，溶栓疗法后再闭塞、血管成形术凝血，溶栓疗法后再闭塞、血管成形术、心导管、房颤、肺栓塞等。、心导管、房颤、肺栓塞等。治疗治疗 深部静脉血栓形成急性期、

42、急性心深部静脉血栓形成急性期、急性心梗、不稳定性心绞痛、梗、不稳定性心绞痛、DIC等。等。抗凝血酶抗凝血酶（AT-）T 60-90h用于用于 先天或获得性先天或获得性AT-缺乏缺乏 外科手术、分娩：防止血栓形成外科手术、分娩：防止血栓形成 口服抗凝血药有两类：香豆素类和茚二酮口服抗凝血药有两类：香豆素类和茚二酮类。属于前一类的有双香豆素类。属于前一类的有双香豆素(dicoumarol)、双香豆乙酯双香豆乙酯(ethyl biscoumacetate)、醋硝香豆、醋硝香豆素素(a c e n o c o u m a r o l)、苯 丙 香 豆 素、苯 丙 香 豆 素(phenprocoumon

43、)、华法林、华法林(warfarin)；属于后；属于后一类的有苯茚二酮一类的有苯茚二酮(phenindone)、茴茚二酮、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮、二苯茚酮(diphenadione)。它们。它们的抗凝血作用相同，仅有量的差异、药代动力的抗凝血作用相同，仅有量的差异、药代动力学和毒性的不同。在毒性方面茚二酮类者比香学和毒性的不同。在毒性方面茚二酮类者比香豆素类大，故少用。常用的药物为双香豆乙酯豆素类大，故少用。常用的药物为双香豆乙酯和华法林。和华法林。【药理作用】【药理作用】体内有效。体内有效。起效慢，作用久起效慢，作用久 作用机制作用机制 阻断维生素阻断维生素K环氧化物还原

44、成环氧化物还原成维生素维生素K及及KH2。干扰肝脏合成依赖于维。干扰肝脏合成依赖于维生素生素K的凝血因子的凝血因子、，从而，从而抑制血液凝固。抑制血液凝固。【临床药理】【临床药理】口服吸收良好，血浆蛋白结合率高。被肝微粒体口服吸收良好，血浆蛋白结合率高。被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由肾排出，药物的酶水解为无活性的代谢产物后由肾排出，药物的t1/2较长，且与剂量有关。较长，且与剂量有关。【药物相互作用】【药物相互作用】高高血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物，合用后作用增强，药物，合用后作用增强，出现出血倾向。出现出血倾向。肝肝药酶抑制或诱导剂药酶抑制或诱导剂。抑制抑制凝血因子合成凝血因子合

45、成的药物的药物(如阿司匹林、高血如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等糖素、奎尼丁等)或促进凝血因子代谢的药物或促进凝血因子代谢的药物(如甲如甲状腺激素等状腺激素等)合用，则其抗凝作用增强；反之，如与合用，则其抗凝作用增强；反之，如与增加凝血因子合成的药物增加凝血因子合成的药物(如维生素如维生素K、口服避孕药、口服避孕药等等)或影响维生素或影响维生素K吸收的药物吸收的药物(如新霉素、考来烯如新霉素、考来烯胺等胺等)合用，则其抗凝作用减弱。合用，则其抗凝作用减弱。【治疗应用】【治疗应用】防治血栓栓塞疾病，同肝素。可口服，但奏防治血栓栓塞疾病，同肝素。可口服，但奏效缓慢，故治疗开始时常与肝素合用。效缓慢，

46、故治疗开始时常与肝素合用。【不良反应】【不良反应】出血出血，最常发生于皮肤、粘膜、胃肠道和泌，最常发生于皮肤、粘膜、胃肠道和泌尿生殖系统，如血尿、瘀斑、鼻出血、齿龋出尿生殖系统，如血尿、瘀斑、鼻出血、齿龋出血、咯血等。血、咯血等。用药期间宜定期测定凝血酶原用药期间宜定期测定凝血酶原时时间以调整用量和避免出血。如凝血酶原时间过间以调整用量和避免出血。如凝血酶原时间过低时将发生出血合并症，即应停药，并用大剂低时将发生出血合并症，即应停药，并用大剂量维生素量维生素 K对抗。大出血时应立即输血以迅速对抗。大出血时应立即输血以迅速控制。其禁忌证同肝素。控制。其禁忌证同肝素。正常情况下，体内的凝血系统和抗

47、凝血系统保持平正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解(简称纤溶简称纤溶)系统系统是抗凝血系统的重要是抗凝血系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时得到清除。在病理状态下，血液处于高凝状态，容易形得到清除。在病理状态下，血液处于高凝状态，容易形成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性则可促使血栓溶解。则可促使血栓溶解。常用的药物有链激酶、尿激酶等。此外还有组织型常用的药物

48、有链激酶、尿激酶等。此外还有组织型纤溶酶原激活剂、乙醚化链激酶纤溶酶原激活剂、乙醚化链激酶-纤溶酶、前尿激酶、纤溶酶、前尿激酶、茴香酰纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物以及来自蛇茴香酰纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物以及来自蛇毒、蚯蚓等的溶血栓成分等。多用于处理急性血栓栓塞毒、蚯蚓等的溶血栓成分等。多用于处理急性血栓栓塞性疾病，如心肌梗死等。性疾病，如心肌梗死等。应用应用：急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急性心肌梗死急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射静点或冠状动脉内注射 在在血管再通后再持续滴注血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再小时，停用链激酶后再用抗

49、凝治疗或抗血小板药物用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林如阿司匹林)治疗。治疗。首次剂量要大首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高可迅速比给药前增高50100倍，并持续倍，并持续46个个月，月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。【不良反应】【不良反应】出血、发热和过敏反应、血压下降、心动出血、发热和过敏反应、血压下降、心动过缓过缓，发生率可高达，发生率可高达10。血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。血压下降的发生与静滴速度成正缓激肽所致。血压

50、下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。之内。冠脉注射时，再灌注性心律失常冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通冠脉再通的标志的标志)发生率可高达发生率可高达80，最常见的是快速性，最常见的是快速性室性自主心律及频繁室性早搏。室性自主心律及频繁室性早搏。禁用于外科手术、产褥期禁用于外科手术、产褥期(10天以内天以内)、溃、溃疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血素疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血素质等。质等。从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。的类胰蛋白酶。1951年发现作用，年发现作