第五节-镇痛药课件.ppt

1、1OOHNHO243526N1CH3COOC2H5哌替啶哌替啶 Pethidine吗啡，吗啡，MorphineNO美沙酮美沙酮OOHNHO*ABCDE50年代年代-分子模型的研究分子模型的研究3NHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮4平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心碱性中心 l碱性中心和平坦结构在同碱性中心和平坦结构在同一平面上一平面上有哌啶或类似于哌啶的有哌啶或类似于哌啶的空间结构空间结构 l烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方NOO+H5三三点点模模型型6埃托啡埃托啡镇痛活性比镇痛活性比MorphineMorphine高万倍高万倍OOHNHOOH提出

2、四点、五点模型提出四点、五点模型7ONOHHOOABCDA亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合于芳环的平坦区）另：激动剂、拮抗剂结合部位 （P71）8阿片受体的激动剂可成为拮抗剂阿片受体的激动剂可成为拮抗剂 l如：如：Nalorphine 拮抗作用强，激动作用弱拮抗作用强，激动作用弱914-OH14-OH的存在的存在 10克服克服MorphineMorphine易上瘾、呼吸抑制等副作用易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除

3、，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O11OOHNCH3O可待因可待因OONOOO海洛因海洛因 ONCH3OO氢可酮氢可酮毒品之王毒品之王4号 12OOHNHOOH二氢埃托啡二氢埃托啡 OOHNHOOH丁丙诺啡丁丙诺啡 长效，用于镇痛和戒毒长效，用于镇痛和戒毒 镇痛作用强，用于缓解癌症疼痛镇痛作用强，用于缓解癌症疼痛 13OHOoNHRRR RCH2CHCH3OHCH2OH(G-3-13)(G-3-14)纳洛酮 纳曲酮 研究阿片受体的工具药，解毒剂14PethidinePethidine Hydrochloride Hydrochloride杜冷

4、丁（杜冷丁（DolantinDolantin）NOO.HCl151-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸哌啶甲酸乙酯乙酯 盐酸盐盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic carboxylic acid ethyl ester hydrochlorideacid ethyl ester hydrochloride.HCl4NOO16相当于相当于Morphine AMorphine A、D D环类似物环类似物 OOHNHOADNOO17OH,HCl,H2SO4OH105108.

5、CH2O,H2SO4150156.CNNaNH2/ref.SOCl2,C6H66367.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO18常温下在空气中常温下在空气中稳定稳定 容易吸潮，应密闭保存容易吸潮，应密闭保存 l制成的片剂吸潮后易变黄制成的片剂吸潮后易变黄 .HCl4NOO水解性水解性 在酸催化下容易水解在酸催化下容易水解 在在pH 4时稳定，短时间煮沸不致破坏时稳定，短时间煮沸不致破坏19主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 NOONOOHNH

6、OONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外20 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 l用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 l镇痛活性仅为镇痛活性仅为MorphineMorphine的的1/101/10 但成瘾性亦弱，不良反应少但成瘾性亦弱，不良反应少.HCl4NOO起效快，作用时间短起效快，作用时间短还具有解痉作用还具有解痉作用 21氮原子上基团改变氮原子上基团改变 NOONH2阿尼利定阿尼利定 NCH3OO安那度尔安那度尔 NHNO芬太尼芬太尼 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 22寻找高效、低毒、寻找高效、低毒、非成瘾性非成瘾性的镇痛药的镇痛药阿片受体和受体亚型的

7、发现阿片受体和受体亚型的发现新的靶点新的靶点23 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+-+烦燥烦燥-散大散大 -致幻致幻 烦燥烦燥呼吸抑制呼吸抑制镇痛镇痛瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇静镇静欣快欣快受体分型受体分型24喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)l为为受体激动剂受体激动剂l缺缺 点点 对对受体结合选择性不高受体结合选择性不高 与与受体结合的同时，也能与受体结合的同时，也能与 受体结合，产生致受体结合，产生致幻等副作用幻等副作用 寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性

8、镇痛药现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 NHO喷他佐辛喷他佐辛25发现发现受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型1 1和和 2 2 1 1受体为受体为纯镇痛纯镇痛受体受体 2 2受体与一些副作用有关受体与一些副作用有关 l如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 寻找专属性的寻找专属性的1 1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药性的镇痛药26谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应减少阿片类的用量和副反应 272010.3.8 2010.3.8 英国英国,剑桥大学剑桥大学 杰弗里杰弗里.伍兹教授伍兹教授发现发现慢性病慢性病患者具有同一条基因患者具有同一条基因:lSCN9A SCN9A 基因治疗基因治疗,“,“疼痛阀门疼痛阀门”的控制的控制281 1，重点药物，重点药物l吗啡，哌替啶吗啡，哌替啶 2 2，吗啡受体和内啡呔，吗啡受体和内啡呔3 3，成瘾性和研究方向，成瘾性和研究方向OOHNHONOO.HCl