第十章药物合成控制方法与策略课件.ppt

1、 药物合成的控制问题：药物合成的控制问题：在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只进攻某一部位或官能团。进攻某一部位或官能团。ABCACBCCC控制性合成非控制性合成 使药物合成反应具有控制性的三种策略：使药物合成反应具有控制性的三种策略：一、选择性反应的利用；一、选择性反应的利用；二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基 等

2、导向基的应用；等导向基的应用；三、潜在官能团的应用。三、潜在官能团的应用。10.1 10.1 选择性反应的利用选择性反应的利用 反应的选择性（反应的选择性（selectivityselectivity）是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。ABCACBCB%A%AB反应选择性愈高反应选择性愈差选择性合成反应的类型选择性合成反应的类型化学选择性化学选择性区域选择性区域选择性立体选择性立体选择性 合成反应选择性的影响因素：合成反应选择性的影响因素：1.1

3、.反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2.2.特定的反应试剂；特定的反应试剂；3.3.特定的催化剂；特定的催化剂；4.4.特定的反应介质特定的反应介质反应的反应的pHpH值值5.5.特定的反应溶剂特定的反应溶剂6.6.反应温度反应温度OOCOOEtCOOEtOOOOCOOEt 9.1.1 9.1.1 化学选择性的利用化学选择性的利用 化学选择性（化学选择性（chemoselectivitychemoselectivity）是指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或是指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生

4、某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。COOROCOORHOCOORHOMeMgINaBH4 （1 1）亲电加成化学选择性：）亲电加成化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （2 2）亲核加成化学选择性：）亲核加成化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （3 3）氧化反应化学选择性：）氧化反应化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （4 4）还原反应化学选择性：）还原反应化学选择性：烯键烯键 炔键炔键10.1.1.1 10.1.1.1 不同官能团的选择性不

5、同官能团的选择性1 1烯键与炔键的选择性反应烯键与炔键的选择性反应 BrBrBr2/CCl4-20 C。(90%)CH3OH/CH3ONaOCH3压力-Pd H2CCHCCHCH2CH2OHCH3HCCCCHCH2CH2OHCH3CaCO3喹啉，80%H2/-Pd CaCO3/H2/OHCH2OHOHCH2OH喹啉9.8110 Pa,30-37 C。4CrO3HCC(CH2)7CHC(CH3)2HCC(CH2)7COOHOC(CH3)2+2 2常见官能团的选择还原常见官能团的选择还原各种官能团各种官能团被还原被还原的活性次序为的活性次序为:次序次序官能团官能团还原产物还原产物1 1RCOClR

6、COClRCHORCHO2 2RNORNO2 2RNHRNH2 23 3RCRRCRRCH=CHRRCH=CHR4 4RCHORCHORCHRCH2 2OHOH5 5RCH=CHRRCH=CHRRCHRCH2 2CHCH2 2R R6 6RCORRCORRCHOHRRCHOHR7 7RCNRCNRCHRCH2 2NHNH2 28 89 9RCOORRCOORRCHRCH2 2OHOH1010RCONHRRCONHRRCHRCH2 2NHRNHR11111212RCOOHRCOOHRCHRCH2 2OHOH 利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性利用官能团催化氢化的活性差异

7、，可实现不同官能团共存时的选择性还原。例如：还原。例如：OCOOHOCOOHH2HOAc,PtH2COOHONiCOOHOHOOH+-H2O 化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。来，反应温度愈高化学选择性愈差。OOHOHORaney Ni/H29.81 106Pa 25120260 还原剂的化学选择性还原剂的化学选择性 金属氢化物金属氢化物LiAlHLiAlH4 4活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物还原成醇（或胺）。而物还原成醇

8、（或胺）。而NaBHNaBH4 4活性差一些，活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：不起作用。例如：NaBH4HOMeNO2OHNO2CHO 醛和酮的选择性还原醛和酮的选择性还原:一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：TMSCl,Ni2B,DMFOCHOOCH2OH二甘醇二甲醚室温，95%NaB

9、H4,CeCl3EtOH,H2O,COOMeOCHOCOOMeHOCHO15 C。3 3选择性酰化试剂的活性次序选择性酰化试剂的活性次序 常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：RCOClRCOCl RCH=C=O (RCO)RCH=C=O (RCO)2 2O RCOO RCO2 2Ph RCOPh RCO2 2R R RCOOH RCONHR RCOOH RCONHR 当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性较低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：较低的酰基反

10、应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：SOCl2NH3COOHCOOEtCOOCOEtCOOEtCOClCOOEtClCOOEtCONH2COOEt由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中同时存在氨基和羟基时，由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中同时存在氨基和羟基时，酰化反应将优先发生在氨基上。例如，扑热息痛的合成就是利用这一化学选酰化反应将优先发生在氨基上。例如，扑热息痛的合成就是利用这一化学选择性反应。择性反应。10.1.1.2 10.1.1.2 处于不同结构环境的相同官能团的选择性处于不同结构环境的相同官能团的选择性 1.1.羟基的选择性反应羟基的选择性反应伯醇羟

11、基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 酚羟基酚羟基HONH2Ac2OHONHCCH3OCrO3,PyOHOHCH2Cl2,25 C。OHCHO伯醇羟基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 仲醇羟基仲醇羟基DMSO Ac2OHOOHCHOOH-(94%)1 1OHOH2 2OHOH的逆向选择性氧化剂的逆向选择性氧化剂:Ph:Ph3 3C C+BFBF4 4-Ph3C+BF4-CH2Cl2HOOHOOH 同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以因其构造或空间环境的不同同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以因其构造或空间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：而发生化学选择性反应。例如：HOOHHOHOOHONBS,ap

12、,OO(95%)COONaOHOHH+OOOHOHOHOOH+/H2OOOHHO 烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：MnO2OHOHOHOMnO2,THFOHHOOH4h,室温(91%)OHOOH 酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般比醇羟基困难，例如对羟基苯甲醇用乙酸酐比醇羟基困难，例如对羟基苯甲醇用乙酸酐/吡啶酰化时，酰化反应优先发吡啶酰化时，酰化反应优先发生在醇羟基上。然而，若改用刘易斯酸（如生在醇羟基上。然而，若改

13、用刘易斯酸（如BFBF3 3EtEt2 2O O）催化）催化,则酰化反应发生则酰化反应发生在低活性的酚羟基上。在低活性的酚羟基上。HOCH2OHAc2OBF3 Et2OPyAcOCH2OHHOCH2OAc 此处化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与刘易斯酸形成络此处化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与刘易斯酸形成络合物（合物（RORO+BFBF3 3-），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化反应选择性发生在酚），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化反应选择性发生在酚羟基上。羟基上。2.2.羰基的选择还原羰基的选择还原 羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如羰基也会因其

14、还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:OOOHO1mol NaBH4OO1mol B2H6HOOOONaBH4/EtOHHOO(76%)饱和酮饱和酮优先还原优先还原不饱和酮不饱和酮优先还原优先还原空阻小的酮空阻小的酮优先还原优先还原 3 3 氨基的选择性酰化氨基的选择性酰化 当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的pHpH来进行选择性单酰化。来进行选择性单酰化。例如：例如：10.1.1.2 10.1.1.2 两个完全相同官能团的选择性两个完全相同官能团的选择性1.1.选择性试剂的利用选择性试剂的利用 Ac2O(84%)H2NCH2NH2pH 1

15、1.25H2NCH2NHAcAcHNCH2NH2pH 4.15Ac2O(85%)NaHSNO2NO2NO2NH2MeOH 硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基的选择性还硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基的选择性还原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位置上的区域选择性。例原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位置上的区域选择性。例如：如：NH4HSSnCl2 HClCH3NO2NO2CH3NO2NH2CH3NH2NO2邻位优先对位优先-NH4HSNH2(or.OH)NO2NO2NH2(or.OH)NH2NO2NH4HSSnCl2 HCl-NO2NO

16、2NO2NH2NH2NO2位优先位优先 2.2.利用环酐合成利用环酐合成 对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，另一个酰基转化为活性较低的羧基另一个酰基转化为活性较低的羧基(或羧酸盐或羧酸盐)，因而可以利用环酐的单点，因而可以利用环酐的单点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。丁二酸氢乙酯丁二酸氢乙酯例例1 1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。Ac2OHOOCCOOHOOOHOOCCOOEtEtOH例例1 1：由：由 合成合成 HNCH2OHO例例3

17、 3：由由 合成化合物合成化合物NOHOHHconFGIFGA+FGIH2NCH2CH2OHOOONOHOHHHNOHCOOHOFGICOOHCOOHV2O5OOOCH3NH2NCOOHOHO2,SOCl2NCOClONCOOEtOEtOHEtOHNCH2OHOHHHNa 10.1.2 10.1.2 区域选择性区域选择性 区域选择性（区域选择性（regioselectivityregioselectivity）是指试剂对底物分子中两是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使某个官能团化学环境中的

18、某个特定位置起反应而其他位置不受影响的某个官能团化学环境中的某个特定位置起反应而其他位置不受影响的倾向性。如酮基的两个倾向性。如酮基的两个-位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及选择反应以及,-,-不饱和体系的不饱和体系的1,2-1,2-和和1,4-1,4-加成反应等。加成反应等。区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的马氏规则马氏规则、卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中查依采夫规则查依采夫规则、季铵碱热消除反应中的季铵碱热消除反应中的霍夫曼规则霍夫曼规则、芳香环亲电取代反应

19、的定位规则芳香环亲电取代反应的定位规则。介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：10.1.2.1 10.1.2.1 酮的区域选择性反应酮的区域选择性反应 具有两个不同具有两个不同-碳的不对称酮若在某一端的碳的不对称酮若在某一端的-位上引入吸电子基，会位上引入吸电子基，会使酮的使酮的-位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，从而得到区域选择性反应位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，从而得到区域选择性反应的目的。的目的。EtOH/H+EtONaOH-/H2OOEtOOPhClOOEtOOOPhOEtOOPhOOEtOPhPhH3O+1)2)3)PhBrEtONa3)2)

20、1)H3O+OH-/H2OOPhPh1 12 23 3OHO-H+OH-O碱性介质中反应主要发生在取代基较少碱性介质中反应主要发生在取代基较少的的-碳上；碳上；酸性介质中反应主要发生在取代基较多酸性介质中反应主要发生在取代基较多的的-碳上。碳上。合成：合成：10.1.2.2 Diels-Alder10.1.2.2 Diels-Alder反应的区域选择性反应的区域选择性不对称双烯体与不对称亲双烯体的不对称双烯体与不对称亲双烯体的Diels-AlderDiels-Alder反应具有反应具有“邻、对位邻、对位”定位的区域选择性。例如：定位的区域选择性。例如：OO+OdisO+OdisPh3PCH2O

21、+O分析：分析：1.0.1.2.2 ,-1.0.1.2.2 ,-不饱和羰基化合物的区域选择性反应不饱和羰基化合物的区域选择性反应 ,-,-不饱和羰基化合物的不饱和羰基化合物的1,2-1,2-和和1,4-1,4-加成反应在区域上形成两种选加成反应在区域上形成两种选择性产物。择性产物。,-,-不饱醛和酰氯倾向于直接加成不饱醛和酰氯倾向于直接加成(1,2-(1,2-加成加成)，而相应的酮和酯，而相应的酮和酯多半倾向于多半倾向于MichealMicheal加成加成(1,4-(1,4-加成加成)；强碱性亲核试剂如；强碱性亲核试剂如RLiRLi、NHNH2 2、RORO-、H H-等倾向于直接加成，而弱碱

22、性亲核试剂如等倾向于直接加成，而弱碱性亲核试剂如R R2 2CuLiCuLi、RSRS-、RNHRNH2 2及稳定碳及稳定碳负离子倾向于负离子倾向于MichealMicheal加成。格氏试剂加成。格氏试剂RMgXRMgX的的1,2-1,2-加成和加成和1,4-1,4-加成的区域加成的区域选择性较差。但这些规律不很可靠。选择性较差。但这些规律不很可靠。ZO1,4-加成或Micheal加成Nu-1,2-加成Nu-NuZOZHONu 使用使用Cu()Cu()作催化剂能使格氏试剂或作催化剂能使格氏试剂或RLiRLi按按1,4-1,4-加成进行，它能催化迈加成进行，它能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直

23、接加成。克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。烯键的选择性还原：烯键的选择性还原：OO5%Pd/C,1%348K,4hH2,Na2CO3(96%)Na2S2O4 H2O,C6H6,OOR3NC H3+Cl-/Na HCO32hRLiCuIOOOORMgBrCuI立体选择性反应立体选择性反应 是指可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中是指可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中一种异构体的反应。一种异构体的反应。10.1.3 10.1.3 立体选择性与立体专一性立体选择性与立体专一性 如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目如何控制产物的立体构型是设

24、计合成路线考虑的重要问题。控制目标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。立体专一性反应立体专一性反应 由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反应。应。立体选择性反应的类型立体选择性反应的类型 顺反异构立体选择性反应顺反异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应LindlarLindlar催化剂：催化剂：Pd-BaSOPd-BaSO4 4-喹啉喹啉P-2P-2型型NiNi：在乙醇中制备的硼化镍：

25、在乙醇中制备的硼化镍NiNi2 2B B（在水中制备的硼化镍为（在水中制备的硼化镍为P-1P-1型型NiNi）P-2NiP-2Ni催化活性小于催化活性小于P-1Ni,P-1Ni,但立体选择性高但立体选择性高 醛或酮经醛或酮经WittigWittig反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的叶立德以定的叶立德以E E型产物为主，不稳定叶立德主要生成型产物为主，不稳定叶立德主要生成Z Z型产物。溶剂也是型产物。溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素（详见第影响产物顺反异构的重要因素（详见第2 2章）。章）。10.1.3.1 10.1.3.1 双键顺双键

26、顺/反立体选择性控制反立体选择性控制 双键顺反异构的选择控制主要有两种控制：一种是通过炔烃的立体控制双键顺反异构的选择控制主要有两种控制：一种是通过炔烃的立体控制还原，另一种是通过还原，另一种是通过WittigWittig反应控制。反应控制。RRRRHHRRRHNa/NH3(l)lindlar/H2或P-2Ni/H2 双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：10.1.3.2 10.1.3.2 Diels-AlderDiels-Alder反应的立体选择性反应的立体选择性 Diels-AlderDiels-Alder反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲

27、双烯体给反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲双烯体给出反式产物。出反式产物。COOEtEtOOCHH+COOEtCOOEtanti-anti-+CHOCHO 10.1.3.3 2 10.1.3.3 22 2环加成反应的立体选择性环加成反应的立体选择性 2 22 2光环加成反应与光环加成反应与Diels-AlderDiels-Alder反应一样，两个反应物的立体反应一样，两个反应物的立体化学通常重现于产物中（详见于第化学通常重现于产物中（详见于第4 4章）。下面仅举一例说明：章）。下面仅举一例说明：+CO2EtCO2EtOOHEtO2CEtO2Chv 10.1.3.4 10.1.3.4 烯

28、烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性 链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。立体选择性和立体专一性。具有顺反异构的烯烃反应物在上述立体选择性加成反应呈现其立体专具有顺反异构的烯烃反应物在上述立体选择性加成反应呈现其立体专一性，一般说来，一性，一般说来，在顺式立体选择性加成反应在顺式立体选择性加成反应中，它们呈现中，它们呈现“顺赤反苏顺赤反苏”的立体专一性；的立体专一性；在反式立体选择性加成反应中在反式立体选择性加成反应中，它们呈现，它们呈现“顺苏反

29、赤顺苏反赤”的的立体专一性。立体专一性。烯烃在催化氢化反应、与烯烃在催化氢化反应、与OsOOsO4 4或冷稀或冷稀KMnOKMnO4 4的邻二羟基化反应及硼氢化的邻二羟基化反应及硼氢化氧化反应中呈现氧化反应中呈现顺式加成顺式加成的立体选择性；的立体选择性；烯烃在与烯烃在与BrBr2 2、I I2 2、HOBrHOBr、HOIHOI、IClICl、IBrIBr、BrCldBrCld 亲电加成反应、与过亲电加成反应、与过氧酸的氧化水解反应中呈现氧酸的氧化水解反应中呈现反式加成反式加成的立体选择性。的立体选择性。反式加成规律：反式加成规律：“顺苏反赤顺苏反赤”顺式烯烃反式烯烃CH3CHCC2H5HC

30、2H5HBrCH3HBrBrCH3HC2H5HBrHBrCH3C2H5BrHCH3CHCHC2H5HC2H5CH3HBrBrBrCH3HHC2H5BrHBrCH3C2H5HBrHCH3C2H5HBrBrHBrCH3C2H5HBr苏式外消旋体赤式外消旋体Br2反式加成Br2反式加成顺式加成规律：顺式加成规律：“顺赤反苏顺赤反苏”CH3CHCC2H5HHOHCH3C2H5HOHCH3CHCHC2H5HOHCH3C2H5HOHHCH3C2H5HOHHOHHOCH3C2H5HHO苏式外消旋体赤式外消旋体C2H5OHCH3OHHHHOHCH3OHC2H5HHOHHOHC2H5CH3+C2H5OHHOHH

31、CH3顺式烯烃反式烯烃冷稀KMnO4顺式加成冷稀KMnO4顺式加成l指出下列反应到选择性类别：指出下列反应到选择性类别：H2Pd/BaSO4OO1)RONa2)CH3IOOORCO3Hl指出下列反应到选择性类别：指出下列反应到选择性类别：NHCOCH3O2NNHCOCH3HNO3/H2SO4COONaONaCOONaOClClClOO(PPH3)3RuClHH2/THF 10.2.1 10.2.1 活化导向基活化导向基 由于引入导向基，分子中的某一部位比其他部位更容易发生反应，即由于引入导向基，分子中的某一部位比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。此时导向基

32、所起的作用是活化和定位导向双重作用。10.2 10.2 导向基的应用导向基的应用 对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括活活化基、钝化基、阻断基、保护基化基、钝化基、阻断基、保护基等。一个好的导向基应该既容易接上去又容等。一个好的导向基应该既容易接上去又

33、容易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了程中增加了“引入引入”和和“除去除去”两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的“效率效率”较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。例例1 1：1,3,5-1,3,5-三溴苯的合成。三溴苯的合成。分析：分析：要想在苯环上直接溴代是不能获得目标分子的，因为当一个溴原子要想在苯环上直接溴代是不能获得目标分子的，因为当一个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位；

34、而且溴原子是钝化苯环的取代基，取代后，第二个溴原子不能进入它的间位；而且溴原子是钝化苯环的取代基，当第一个溴取代后，第二、三个溴的取代就变得较难。此时应考虑使用活化导当第一个溴取代后，第二、三个溴的取代就变得较难。此时应考虑使用活化导向基。向基。合成：合成：NO2NH2NH2BrBrBrBrBrBrH2SO4 HNO355 C。-。05 CFe/HClBr2H2O1)2)NaNO2 HCl,H3PO2合成：合成：例例2 2：化合物化合物 的合成。的合成。分析：分析：目标分子是一个甲基酮，可以考虑用丙酮为原料来合成。但若选目标分子是一个甲基酮，可以考虑用丙酮为原料来合成。但若选用乙酰乙酸乙酯为原

35、料效果会更好，因为相对于丙酮而言，乙酰乙酸乙用乙酰乙酸乙酯为原料效果会更好，因为相对于丙酮而言，乙酰乙酸乙酯本身就带一个活化导向基酯本身就带一个活化导向基酯基，能使反应定向进行，而且乙酰乙酯基，能使反应定向进行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。酸乙酯又非常易于制得。.PhOEtOHPhCH2BrH+/1)2)OH-PhOCOOEtOCOOEtPhO合成：合成：10.2.2 10.2.2 钝化导向基钝化导向基与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。在某一阶段。例：例：对溴苯胺的合成。对溴苯胺的合成。分

36、析：分析：如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成。因此，如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成。因此，需要先将强定位基氨基钝化，同时又不能改变其定位作用。此时如果把氨基需要先将强定位基氨基钝化，同时又不能改变其定位作用。此时如果把氨基（NHNH2 2）转变成乙酰氨基（）转变成乙酰氨基（NHCOCHNHCOCH3 3），再进行溴代，即可获得目标分子。），再进行溴代，即可获得目标分子。这是因为这是因为NHCOCHNHCOCH3 3是一个比是一个比NHNH2 2活性低的邻对位定位基，此时溴代主要产活性低的邻对位定位基，此时溴代主要产物是对溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。物是对

37、溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。NH2NHCOCH3Br(CH3CO)2OH2OBr2NHCOCH3NH2Br 1010.2.3 2.3 阻断基阻断基 阻断基（阻断基（blocking groupblocking group）也是一种导向基它的引入可以使反应物分）也是一种导向基它的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性较低的子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性较低的部位发生反应并能顺利引入所需要的基团，等目的达到后再除去阻断基。常部位发生反应并能顺利引入所需要的基团，等目的达到后再除去阻断基。常用的阻断基有用的阻断基有SOSO3

38、3H H、COOHCOOH、C(CHC(CH3 3)3 3，X X等，它们是通过封闭某些特等，它们是通过封闭某些特定位置来起导向作用的。定位置来起导向作用的。例例1 1：邻硝基苯胺的合成邻硝基苯胺的合成分析：分析：氨基是强活化苯环的邻对位定位基，要想氨基是强活化苯环的邻对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺须考虑将对位封闭，当邻位硝化以后再除去对获得邻位取代的硝基苯胺须考虑将对位封闭，当邻位硝化以后再除去对位的阻断基。通常选用位的阻断基。通常选用SOSO3 3H H作为阻断基。作为阻断基。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段

39、。例例2 2：试设计试设计2,6-2,6-二氯苯酚的合成路二氯苯酚的合成路线线 分析：分析：与上例同与上例同样的原因，本题也样的原因，本题也须使用阻断基，因须使用阻断基，因为芳环上的傅为芳环上的傅-克反克反应是可逆的，在此应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻选用叔丁基作为阻断基。断基。OHOHH2SO4 FeCl3Cl2AlCl3OHClClOHClClNH2NHCOCH3SO3HH2SO4 -(CH3CO)2OH2O,H+NHCOCH398%H2SO4 HNO3NHCOCH3SO3HNO2NH2NO2合成：合成：例例 3 3：试合成试合成4 4溴溴-1,3-1,3-苯二酚。苯二酚。分析：分析：合

40、成此目标分子的起始原料应为间苯二酚，因羟基属于强活化的合成此目标分子的起始原料应为间苯二酚，因羟基属于强活化的邻对位定位基，若直接溴代将会生成多元溴代产物。利用酚易羧化，羟基芳邻对位定位基，若直接溴代将会生成多元溴代产物。利用酚易羧化，羟基芳香酸的羧基在羟基邻、对位容易脱羧的特性，可选用香酸的羧基在羟基邻、对位容易脱羧的特性，可选用COOHCOOH作为阻断基，暂作为阻断基，暂时封闭羟基的一个活泼的邻位（或对位），此阻断基也可视为是一钝化导向时封闭羟基的一个活泼的邻位（或对位），此阻断基也可视为是一钝化导向基，因为羧基是芳环亲电取代反应的致钝基，在原料分子中引入羧基，即阻基，因为羧基是芳环亲电取

41、代反应的致钝基，在原料分子中引入羧基，即阻断了一个可能被溴代的活性部位，同时降低了苯环上的电子密度，使溴代反断了一个可能被溴代的活性部位，同时降低了苯环上的电子密度，使溴代反应控制在一元溴代阶段。应控制在一元溴代阶段。CO2/NaHCO3 Br2H2OOHOHOHOHCOOHOHOHCOOHBrOHOHBr100 C,3h。例例4 4：原小檗碱类生物碱的合成原小檗碱类生物碱的合成合成：合成：H2/PdCl290%。100 C,8hNHCH3OBzlOOBzlOCH3126NHCH3OBzlOOBzlOCH3Br126ABBABr2/HOAc/H2O5 C,30min。CH2O/HCl1)2)较

42、活泼LiAlH4NCH3OHOOCH3OH126ABBA621NCH3OHOOHOCH3126ABTHF98%55%NCH3OHOOHOCH3Br 合成分析：合成分析：此例是以卤素为阻断基。卤素作为阻断基曾被广泛应用于指此例是以卤素为阻断基。卤素作为阻断基曾被广泛应用于指定位置的关环，它可以阻断芳环最活泼的位置（羟基或甲氧基的对位），引定位置的关环，它可以阻断芳环最活泼的位置（羟基或甲氧基的对位），引导环合反应发生在指定的位置（羟基的邻位）。应用卤素阻断基有其优越性，导环合反应发生在指定的位置（羟基的邻位）。应用卤素阻断基有其优越性，因为它们可以用高度选择性反应脱除。脱卤的方法很多，常见的有因

43、为它们可以用高度选择性反应脱除。脱卤的方法很多，常见的有Na-Na-Hg/NaOHHg/NaOH，Raney Ni/EtOHRaney Ni/EtOH或氢化铝锂等还原剂。或氢化铝锂等还原剂。在中间体（在中间体（）的）的B B环中，苄氧基的对位（环中，苄氧基的对位（6 6位）如不用溴占据，直接脱位）如不用溴占据，直接脱苄基，将得到不含溴的中间体，这时由于苄基，将得到不含溴的中间体，这时由于B B环羟基的对位（环羟基的对位（6 6位）比邻位（位）比邻位（2 2位）位）活泼，后续的活泼，后续的MannichMannich反应将可能在对位发生，关环生成非预期的副产物反应将可能在对位发生，关环生成非预期

44、的副产物（）。若将（）。若将（）先溴化，溴进攻较活泼的苄氧基的对位而得（）先溴化，溴进攻较活泼的苄氧基的对位而得（），再），再脱去苄基，因脱去苄基，因B B环羟基的对位已被溴阻断，可使环羟基的对位已被溴阻断，可使MannichMannich反应选择性发生于反应选择性发生于B B环环羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（）。）。10.2.4 10.2.4 保护基保护基 在药物合成过程中，其原料或中间体往往属于多官能团化合物，为在药物合成过程中，其原料或中间体往往属于多官能团化合物，为了实现合成目的，需要在分子中特定的位置或

45、特定的官能团发生指定的反应，了实现合成目的，需要在分子中特定的位置或特定的官能团发生指定的反应，若该部位反应活性高于分子中其他部位，则可以利用化学或区域选择性反应若该部位反应活性高于分子中其他部位，则可以利用化学或区域选择性反应达到预期合成目的，若该部位反应活性低于分子中其他部位或指定的反应试达到预期合成目的，若该部位反应活性低于分子中其他部位或指定的反应试剂会对其他部位的官能团产生破坏作用时，需要利用保护基将分子中其他部剂会对其他部位的官能团产生破坏作用时，需要利用保护基将分子中其他部位的高活性官能团保护起来。此种合成控制手段称为官能团的保护。在选择位的高活性官能团保护起来。此种合成控制手段

46、称为官能团的保护。在选择保护基时应遵循以下原则：保护基时应遵循以下原则：（1 1）易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；（2 2）保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；（3 3）保护基团易于除去。保护基团易于除去。10.2.4.1 10.2.4.1 碳氢键的保护碳氢键的保护 在药物合成中碳氢键不如其他官能团引起人们的关注，但是有些合成中在药物合成中碳氢键不如其他官能团引起人们的关注，但是有些合成中间体的碳氢键在合成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。间体的碳氢键在合

47、成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。炔氢的保护：炔氢的保护：乙炔及末端炔烃中的炔氢较活泼，它可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及乙炔及末端炔烃中的炔氢较活泼，它可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及有机金属化合物反应。有机金属化合物反应。常用的炔氢保护基为三甲硅基。将炔烃转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷常用的炔氢保护基为三甲硅基。将炔烃转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷作用，即可引入三甲硅基。该保护基对于金属有机试剂、氧化剂很稳定，可在作用，即可引入三甲硅基。该保护基对于金属有机试剂、氧化剂很稳定，可在使用这类试剂得场合保护炔基。例如：使用这类试剂得场合保护炔基。例如：合成：合成：RMgBr H3

48、O+CO2CBrCHMe3SilClCBrCMgBrCBrCSiMe3Mg,THFCMgBrCSiMe31)2)CCOOHCSiMe3CCOOHCH2)1)OH-H3O+10.2.4.2 10.2.4.2 羟基的保护羟基的保护 羟基是一个活性基团，它能够分解格氏试剂和其他有机金属化合物，羟基是一个活性基团，它能够分解格氏试剂和其他有机金属化合物，本身易被氧化，叔醇还容易脱水，并可发生烃基化和酰基化反应。所以要本身易被氧化，叔醇还容易脱水，并可发生烃基化和酰基化反应。所以要进行某些反应时，若要保留羟基，就必须将它保护起来。醇羟基常用的保进行某些反应时，若要保留羟基，就必须将它保护起来。醇羟基常用

49、的保护方法有护方法有3 3类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。1 1 转变成醚转变成醚（1 1）甲醚）甲醚 用生成甲醚的方法保护羟基是一个经典方法。通常使用硫酸用生成甲醚的方法保护羟基是一个经典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氢氧化钠或氢氧化钡存在下，在二甲酯，在氢氧化钠或氢氧化钡存在下，在DMFDMF或或DMSODMSO溶剂中反应而得。溶剂中反应而得。该保护基很容易引入，且对酸、碱氧化剂和还原剂都很稳定。其主要特点该保护基很容易引入，且对酸、碱氧化剂和还原剂都很稳定。其主要特点是难于脱保护，用氢卤酸回流脱保护基条件比较剧烈，常使分子遭到破坏，是难于脱保护，用氢卤酸回流脱保

50、护基条件比较剧烈，常使分子遭到破坏，只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。（2 2）叔丁醚）叔丁醚 将醇的二氯甲烷溶液或悬浮液在将醇的二氯甲烷溶液或悬浮液在H H2 2SOSO4 4或或BFBF3 3-H-H3 3POPO4 4复复合物存在下，在室温与过量的异丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚对合物存在下，在室温与过量的异丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感，其稳定性低于甲醚和苄醚。脱碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感，其稳定性低于甲醚和苄醚。脱保护基通常用无水保护基通常用无水CFCF3 3COOHCOOH或或HBr-CHHB