人工合成抗菌药要求掌握课件.ppt

1、 掌握：掌握：喹诺酮抗菌作用及作用机制，喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点苄啶作用机制及特点 熟悉：熟悉：常用喹诺酮类药物的特点；磺常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应胺类的临床应用及不良反应 发展简史发展简史第一代第一代 萘啶酸萘啶酸（nalidixic acid)nalidixic acid)-第一个喹诺酮类药物。已淘汰第一个喹诺酮类药物。已淘汰。第二代第二代 吡哌酸吡哌酸（pipemidic acid)pipemidic acid)对对G-,G-,仅用于仅用于尿路尿路及及肠道肠道感染。感染。诺氟沙星诺

2、氟沙星 (norfloxacin),(norfloxacin),又称氟哌酸；又称氟哌酸；依诺沙星依诺沙星 (enoxacin),(enoxacin),又称氟啶酸；又称氟啶酸；环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin),(ciprofloxacin),又称环丙氟哌酸；又称环丙氟哌酸；氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin),(ofloxacin),又称氟嗪酸；又称氟嗪酸；洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)(lomefloxacin)；氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)(fleroxacin)又称多氟哌酸；又称多氟哌酸；司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)(sp

3、arfloxacin)；左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin)(levofloxacin)又称可乐必妥、来立信又称可乐必妥、来立信第三代第三代 氟喹诺酮氟喹诺酮 (fluoroquinolones)(fluoroquinolones)第四代第四代 莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin)(moxifloxacin)；吉米沙星吉米沙星 (gemifloxacin)(gemifloxacin)；加替沙星加替沙星 (gatifloxacin)(gatifloxacin)；克林沙星克林沙星喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)是含有是含有4-喹诺酮喹诺酮母核的人工合成抗菌药母核的人

4、工合成抗菌药1、C7 哌嗪环哌嗪环与抗绿脓杆与抗绿脓杆 菌、金葡菌活性有关。菌、金葡菌活性有关。(环、环、诺氟、依诺诺氟、依诺)2、C6 引入氟后，抗菌引入氟后，抗菌活性可增强活性可增强5-100倍倍3、N1 引入引入环丙基环丙基，药物，药物在增强抗菌活性的同时，在增强抗菌活性的同时，对衣原体，支原体杀菌对衣原体，支原体杀菌作用也增强。作用也增强。(环丙、司环丙、司氟氟)4、C7 引入引入甲基哌嗪环甲基哌嗪环，提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度和对细菌的穿透性。和对细菌的穿透性。（氧氟、左氧氟）（氧氟、左氧氟）5、C7 引入引入甲基哌嗪环甲基哌嗪环，同时同时C8 引入引入氯或氟氯或氟，则

5、药物生物利用度进一则药物生物利用度进一步提高。（洛美、氟步提高。（洛美、氟罗）。罗）。6、C8 引入引入甲基甲基，可降低光敏性。可降低光敏性。广谱杀菌药广谱杀菌药GG-、GG+、铜绿、结核、支原体、衣原、铜绿、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧体、军团菌、厌氧菌菌等等抗菌作用抗菌作用抗菌机制抗菌机制抑制细菌的抑制细菌的DNADNA回旋酶回旋酶（DNA gyrase)DNA gyrase)，阻，阻碍碍DNADNA的合成。的合成。形形 成成正超螺旋正超螺旋（+）（-）DNADNA断裂断裂（-）ABCD封闭封闭负超螺旋负超螺旋（-）（-）1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结合亚基结合 G

6、G-抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶，阻碍阻碍DNADNA合成合成作用机制作用机制2020/11/3132.2.抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IVIV GG+解环连解环连1.gyrA1.gyrA基因突变基因突变A A亚基与药亲和力亚基与药亲和力与其他抗菌药间与其他抗菌药间无无交叉交叉耐药性耐药性耐药性耐药性本类间交叉耐药本类间交叉耐药-金葡金葡,肠球肠球,大肠大肠原因原因2.2.外膜膜孔蛋白外膜膜孔蛋白OmpFOmpF基因失活基因失活膜通道膜通道关闭关闭3.3.金葡菌耐药金葡菌耐药DrugsDrugs外排外排1.1.吸收吸收：popo良好良好2.2.分布分布：广，穿透性好：广，穿透性好;可入骨、

7、关可入骨、关 节、前列腺节、前列腺3.3.代谢与排泄代谢与排泄：原形肾排泄（多）：原形肾排泄（多）1.泌尿生殖系感染泌尿生殖系感染2.呼吸道感染呼吸道感染3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 环丙环丙 、加替、氧氟和、加替、氧氟和内酰胺内酰胺 铜绿假单孢菌尿道炎铜绿假单孢菌尿道炎-首选首选环丙沙星环丙沙星 尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好1.泌尿生殖系感染泌尿生殖系感染:首选首选左氧氟、莫西、加替左氧氟、莫西、加替+万古霉素万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌感染耐青霉素的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎支原体、衣原体肺炎,军团菌病军团菌病氟喹诺酮类氟喹诺酮类替代大环内酯

8、替代大环内酯2.呼吸道感染呼吸道感染志贺菌引起的急志贺菌引起的急,慢性菌痢慢性菌痢首选首选沙门菌引起的胃肠炎、沙门菌引起的胃肠炎、食物中毒食物中毒-首选首选伤寒副伤寒伤寒副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松氟喹诺酮、头孢曲松-首选首选3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 4、脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者鼻咽部带菌者 根除治疗根除治疗 5、皮肤软组织、骨组织等感染。、皮肤软组织、骨组织等感染。2.CNS(GABA2.CNS(GABA与与R R的结合的结合)兴奋、焦虑、烦躁、惊厥兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、茶碱、剂量大、茶碱、NSAIDNSAID时易发生时易发生不良反应不良反应*1.胃肠反应胃肠反应

9、3.皮肤反应皮肤反应及及光敏反应光敏反应 （司氟、氟罗、洛美沙星）（司氟、氟罗、洛美沙星）4.软骨损害软骨损害 关节痛、关节水肿关节痛、关节水肿 肌腱炎、肌腱断裂肌腱炎、肌腱断裂不良反应不良反应 5.肝、肾功异常、心脏毒性肝、肾功异常、心脏毒性 儿童儿童,孕乳妇孕乳妇,精神精神,癫痫病史者不癫痫病史者不用用不与抗酸药不与抗酸药,含金属离子药同服含金属离子药同服慎与茶碱慎与茶碱,NSAID,NSAID合用合用避免日光直接照射避免日光直接照射诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸氟哌酸特点：特点：在尿、肠道中浓度高在尿、肠道中浓度高环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)特点：特点

10、：体外抗菌最强，对体外抗菌最强，对G-菌作用强菌作用强氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)特点：特点：抗菌作用强，对结核杆菌有效抗菌作用强，对结核杆菌有效生物利用度极高生物利用度极高抗菌活性环丙超抗菌活性环丙超八五原形尿排泄八五原形尿排泄难治感染亦良效难治感染亦良效尚可治疗结核病尚可治疗结核病不良反应几最少不良反应几最少左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin,levofloxacin,来立信）来立信）【共同特点】【共同特点】1 1、抗菌作用、抗菌作用 （1 1）抗菌谱广：）抗菌谱广：（2 2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNADNA回旋酶），与回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐

11、药性其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3 3）半衰期较长）半衰期较长2 2、给药途径广（口服、注射均可）、给药途径广（口服、注射均可）3 3、生物利用度较高，通透性较好、生物利用度较高，通透性较好 4 4、不良反应较小、不良反应较小第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 （sulfonamides)HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 抗菌作用抗菌作用*1、抑抑菌药，抗菌谱较广，对多种菌药，抗菌谱较广，对多种G+菌菌（溶、肺等）和（溶、肺等）和G-菌（脑、淋、流、鼠等菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。）均有抑制作用。2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对

12、绿脓杆菌（、对绿脓杆菌（SML、SD-Ag)也有效。也有效。3、但对病毒、立克次体、支原体、螺但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。旋体无效。对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶+二氢喋啶二氢喋啶对磺胺类敏对磺胺类敏感的细菌感的细菌人及动物人及动物磺胺药磺胺药叶酸还原酶叶酸还原酶叶酸叶酸一碳基团一碳基团活化型活化型四氢叶酸四氢叶酸嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶一碳转移一碳转移酶酶抗菌机制抗菌机制1.1.人体细胞叶酸代谢不受影响；人体细胞叶酸代谢不受影响；2.2.及时清除坏死组织；及时清除坏死组织；3.3.需大剂量、足疗程使用药物；需大

13、剂量、足疗程使用药物；4.4.忌与普鲁卡因配伍使用。忌与普鲁卡因配伍使用。通过抗菌机制，提示以下问题：通过抗菌机制，提示以下问题：耐药机制耐药机制 1、基因突变或质粒介导产生耐药性。、基因突变或质粒介导产生耐药性。2、产生较多的、产生较多的PABA。3、直接利用外源性叶酸。、直接利用外源性叶酸。4、产生二氢蝶酸合酶、产生二氢蝶酸合酶 5、降低细菌对药物的通透性。、降低细菌对药物的通透性。体内过程体内过程*1、吸收分布：、吸收分布：2、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尿

14、液呈中的溶解度一般均较低，尿液呈酸性酸性时易时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在碱性溶在碱性溶液中溶解度高。液中溶解度高。临床应用临床应用*全身感染的治疗，如：泌尿系感染、全身感染的治疗，如：泌尿系感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等 如：如：（SD+链）链）可治疗鼠疫可治疗鼠疫复方新诺明（复方新诺明（SMZ+TMP）伤寒、尿）伤寒、尿 路、呼吸道等感染路、呼吸道等感染1.1.肾损害肾损害 机理机理：尿中浓度高：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；溶解度低，易结晶；表现表现：结晶尿、血尿、管型尿；：结晶尿、血尿、管型尿；不良反应不良反应 服等量

15、服等量NaHCONaHCO3 3，以增加溶解度，以增加溶解度 多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄 定期进行尿常规检查定期进行尿常规检查2.2.血液系统反应血液系统反应 3.3.过敏反应过敏反应,本类交叉本类交叉过敏过敏 其它其它 :CNS:CNS反应反应,消化道反应消化道反应;肝损肝损,急性坏死急性坏死 不用不用:早产儿早产儿,新生儿新生儿,孕乳妇孕乳妇柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASPsulfasalazine,SASP）。特点：特点：popo小肠远端和结肠小肠远端和结肠分解分解:磺胺吡啶磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐氨基水杨酸盐；抗菌 抗炎免疫抑制适于治疗适于治疗:急急

16、,慢性溃疡性结肠炎慢性溃疡性结肠炎 节段性回肠炎节段性回肠炎柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶长用长用:易恶心，呕吐易恶心，呕吐,皮疹皮疹,药热药热,Wbc,Wbc精子活力精子活力三、外用磺胺药三、外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（sulfamylon,SMLsulfamylon,SML，甲，甲磺灭脓）磺灭脓）适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激性强。性强。磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银（sulfadiazine silversulfadiazine silver，SD-Ag SD-Ag）对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度烧伤。烧伤。磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠（s

17、ulfacetamide,sulfacetamide,SA-NaSA-Na）用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。1 1、抗菌谱较广、抗菌谱较广2 2、某些感染有显效：流脑（、某些感染有显效：流脑（SDSD）伤寒）伤寒（SMZ+TMPSMZ+TMP）3 3、使用方便（口服制剂），稳定性强、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点缺点：1 1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。统损害。2 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性性第三节第三节甲氧苄啶甲氧苄啶（trimethoprim,TMP)trimeth

18、oprim,TMP)抑制细菌的抑制细菌的二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸还二氢叶酸还原酶原酶+二氢喋啶二氢喋啶对磺胺类敏对磺胺类敏感的细菌感的细菌磺胺磺胺 TMP一碳基团一碳基团活化型活化型四氢叶酸四氢叶酸嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶一碳转一碳转移酶移酶抗菌机制抗菌机制PABAPABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶+二氢喋啶二氢喋啶磺胺类磺胺类一碳基团一碳基团嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 TMPTMP用于用于:口腔、腹腔、女性生殖器、口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节

19、等部位感染下呼吸道、骨和关节等部位感染甲硝唑（甲硝唑（metronidazolemetronidazole，灭滴灵），灭滴灵）1.抗厌氧菌抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感尤对脆弱类杆菌敏感HP,假膜性肠炎假膜性肠炎2.2.抗阿米巴抗阿米巴：直接杀灭直接杀灭阿米巴大滋养体阿米巴大滋养体治疗治疗急性阿米巴痢疾和急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴肠外阿米巴最好最好.人口感染包囊人口感染包囊脱囊而出脱囊而出小滋养体小滋养体随宿主肠内容下移随宿主肠内容下移排包囊者排包囊者侵入肠壁侵入肠壁大滋养体大滋养体阿米巴痢疾阿米巴痢疾血、肝血、肝肠外阿米巴肠外阿米巴肠腔内肠腔内甲硝唑甲硝唑3.抗滴虫抗滴虫PO 出现于阴道分泌物

20、、精液中出现于阴道分泌物、精液中通常一剂通常一剂2g;2g;不能耐受者不能耐受者,250mg tid 7d4.抗贾第鞭毛虫抗贾第鞭毛虫目前最有效药物目前最有效药物.成人成人250 mg,儿童儿童1015mg,tid1.胃肠反应胃肠反应,口腔金属气味口腔金属气味2.2.干扰乙醇代谢干扰乙醇代谢不良反应不良反应3.啮齿动物致癌、致突变；啮齿动物致癌、致突变；孕早期禁用孕早期禁用4.4.头晕、肢体麻木应停药头晕、肢体麻木应停药 磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么机制，为什么SMZ通常与后者合用？通常与后者合用？磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么么SMZ通常与后者合用？通常与后者合用？磺胺抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二磺胺抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，两者合用双重阻断，协同抑制细氢叶酸还原酶，两者合用双重阻断，协同抑制细菌四氢叶酸的合成。菌四氢叶酸的合成。SMZ与甲氧苄啶两药药动学特点相似，使血与甲氧苄啶两药药动学特点相似，使血浆高峰一致，协同抗菌，抗菌活性是两药单独等浆高峰一致，协同抗菌，抗菌活性是两药单独等量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并减少细菌耐药性的产生。且抗菌谱扩大，并减少细菌耐药性的产生。