天然药物化学第十二章天然药物活性成分的研究课件.ppt
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- 天然 药物 化学 第十二 活性 成分 研究 课件
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1、第十二章第十二章 天然天然药物活药物活性成分研究性成分研究1.经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究,发现某种动物、植物、矿物或微生学的筛选研究,发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值,然后将其开发成新药。物具有药用价值,然后将其开发成新药。2.已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药,新药,根据动植物的亲缘关系根据动植物的亲缘关系,寻找含有这种或这,寻找含有这种或这类成分的动植物,进而将其开发成新药。类成分的动植物,进而将其开发成新药。第一节第一节 天然药物活性成分的研究途径和方法
2、天然药物活性成分的研究途径和方法3.将临床疗效明确的将临床疗效明确的经典方、经验方经典方、经验方或经药效学研究具或经药效学研究具有开发价值的有开发价值的复方中药复方中药开发成新药,或将现有的开发成新药,或将现有的药物改药物改变剂型变剂型,如由口服液改为片剂、注射剂等。,如由口服液改为片剂、注射剂等。采用这种形式开发的新药:有效成分不明确,药品采用这种形式开发的新药:有效成分不明确,药品的质量控制难度较大。但具有生产工艺不太复杂、成本的质量控制难度较大。但具有生产工艺不太复杂、成本较低、比较符合我国国情等特点。较低、比较符合我国国情等特点。4.搞清有效成分和有效部位的基础上,将搞清有效成分和有效
3、部位的基础上,将有效部位开发有效部位开发成新药成新药。因有效成分已明确或基本明确,故采用这种方。因有效成分已明确或基本明确,故采用这种方法开发的新药具有药品的均一性、较易控制、临床疗效法开发的新药具有药品的均一性、较易控制、临床疗效稳定、质量易于得到保证等特点。稳定、质量易于得到保证等特点。5.通过有效成分或生物活性成分的研究,从中发通过有效成分或生物活性成分的研究,从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体活性单体先导化合物先导化合物。通过先导化合物构效关系的研究,发。通过先导化合物构效关系的研究,发现有药用价值的化合物。现有药用价值的化合物。
4、先导化合物先导化合物 有一定的生物活性,但因其活性有一定的生物活性,但因其活性不够显著或毒副作用较大,无法将其开发成新药的具不够显著或毒副作用较大,无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物。有潜在药用价值的化合物。工业化工业化合合 成成药用植物药用植物提取物提取物结构阐明结构阐明纯化合物纯化合物活性筛选活性筛选 分离分离活性筛选活性筛选毒理、药理毒理、药理药剂药剂 临床临床I I-IV 期期二、天然活性成分的筛选:二、天然活性成分的筛选:以活性为指标进行追踪以活性为指标进行追踪 从天然药物或中药中分离活性化合物时,多在确从天然药物或中药中分离活性化合物时,多在确认供试样品的活性之后。认供试
5、样品的活性之后。1.1.先选择简单易行、灵敏度高、可靠的活性测试方先选择简单易行、灵敏度高、可靠的活性测试方法作指导。法作指导。2 2.在分离的每一阶段对分离得到的各个部分进行活在分离的每一阶段对分离得到的各个部分进行活性定量评估,并追踪其中活性最强部分。性定量评估,并追踪其中活性最强部分。3 3.因为物质分离与活性分离同步进行,一般在最终因为物质分离与活性分离同步进行,一般在最终阶段总能得到某种活性成分,发现新化合物的可能性阶段总能得到某种活性成分,发现新化合物的可能性也很大。也很大。理想理想的体外活性测试方法应具有的特点:的体外活性测试方法应具有的特点:简易、快速、不需特殊设备、方便、抗干
6、扰性强、假简易、快速、不需特殊设备、方便、抗干扰性强、假阳性和假阴性均较低、临床相关性强等优点。但在实阳性和假阴性均较低、临床相关性强等优点。但在实际工作中理想的活性测试方法往往很难找到际工作中理想的活性测试方法往往很难找到,只有,只有综综合分析考虑,根据实际情况、条件以及研究合分析考虑,根据实际情况、条件以及研究开发开发的课的课题选择较理想的活性测试方法。同时也要题选择较理想的活性测试方法。同时也要根据实践根据实践经经验积累和科学技术的发展,改进现有的一些验积累和科学技术的发展,改进现有的一些活性活性测试测试方法和建立一些新的活性测试方法。方法和建立一些新的活性测试方法。在活性追踪分离之前在
7、活性追踪分离之前:要要采用体内体外多种方法,多个指标对实验采用体内体外多种方法,多个指标对实验材料进行材料进行活性测试,其目的是再次确证实验材料的活性活性测试,其目的是再次确证实验材料的活性,确定,确定有无进一步研究的价值;有无进一步研究的价值;为为选择活性追踪分离所用的活性测试方法提供依据。选择活性追踪分离所用的活性测试方法提供依据。以下的流程是美国癌症研究中心(以下的流程是美国癌症研究中心(NCINCI)用于筛选确)用于筛选确认植物或动物粗提取物抗肿瘤活性的改进方案。认植物或动物粗提取物抗肿瘤活性的改进方案。植物粗提取物抗肿瘤活性的筛选方案植物粗提取物抗肿瘤活性的筛选方案 从天然药物中筛选
8、追踪得到活性化合物只是一从天然药物中筛选追踪得到活性化合物只是一类创新药物研究的前期阶段。而且不少的天然活性类创新药物研究的前期阶段。而且不少的天然活性化合物还存在一定的毒副作用或因含量太低,难以化合物还存在一定的毒副作用或因含量太低,难以从天然原料中取材;或因结构过于复杂,合成也十从天然原料中取材;或因结构过于复杂,合成也十分困难,故本身并无直接开发利用前途。此时只能分困难,故本身并无直接开发利用前途。此时只能以它们为先导化合物,经过一系列的化学修饰或结以它们为先导化合物,经过一系列的化学修饰或结构改造后,才能发现比较理想的活性化合物,并开构改造后,才能发现比较理想的活性化合物,并开发成为新
9、药上市。发成为新药上市。天然化合物的化学修饰或结构改造:天然化合物的化学修饰或结构改造:喜树碱喜树碱 :抗癌活性,毒性大:抗癌活性,毒性大喜树碱喜树碱1010羟基喜树碱羟基喜树碱 秋水仙碱秋水仙碱:具有抑制肿瘤作用,但毒性较:具有抑制肿瘤作用,但毒性较大。经结构改造后仍保持较高的抗癌作用,大。经结构改造后仍保持较高的抗癌作用,毒性也较低,用于治疗乳腺癌。毒性也较低,用于治疗乳腺癌。三、天然药物化学成分的预试验三、天然药物化学成分的预试验v(一)预试验的目的和分类(一)预试验的目的和分类v系统预试验系统预试验 单项预试验单项预试验v(二)单项预试验(二)单项预试验v1 1、单项预试验溶液的制备、
10、单项预试验溶液的制备(1 1)水提取液)水提取液(2 2)中性醇提取液)中性醇提取液(3 3)酸性醇提取物)酸性醇提取物(4 4)石油醚提取液)石油醚提取液1.1.系统提取分离方法系统提取分离方法:是研究天然药物成分的是研究天然药物成分的初步提取分离方法。用极性从低到高的溶剂依初步提取分离方法。用极性从低到高的溶剂依次提取。次提取。石油醚石油醚油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类体及三萜类氯仿或醋酸乙酯氯仿或醋酸乙酯游离生物碱、有机酸及黄酮、游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素的苷元香豆素的苷元丙酮或乙醇、甲醇丙酮或乙醇、甲醇苷类、生物碱盐、鞣质等苷类、生物碱
11、盐、鞣质等水水氨基酸、糖类、无机盐等氨基酸、糖类、无机盐等2.2.单体分离单体分离四、天然药物化学成分的提取分离四、天然药物化学成分的提取分离第二节第二节 结构研究法结构研究法 结构研究是天然药物化学的一项重要的研究结构研究是天然药物化学的一项重要的研究内容。内容。:原料已知,反应条件一定时,事先原料已知,反应条件一定时,事先可以预测得到产物的结构。可以预测得到产物的结构。:未知因素很多,对于微量物质未知因素很多,对于微量物质难以采用化学方法确定结构,主要靠波谱分析的难以采用化学方法确定结构,主要靠波谱分析的方法解决。方法解决。一、化合物的纯度检查一、化合物的纯度检查 检查纯度的方法:检查纯度
12、的方法:外观、颜色、形态是否均一外观、颜色、形态是否均一.测定各种物理常数,如熔点、沸点、比旋光度、折测定各种物理常数,如熔点、沸点、比旋光度、折光率等光率等.如果可能是已知物,用已知结构的对照品进行对如果可能是已知物,用已知结构的对照品进行对 照测定或测定它们的共熔点等照测定或测定它们的共熔点等.薄层色谱、纸色谱薄层色谱、纸色谱(三种(三种展开系统均呈单一斑点展开系统均呈单一斑点)气相色谱、气相色谱、高效液相色谱高效液相色谱.二、结构研究的主要程序二、结构研究的主要程序 对未知天然化合物的结构研究程序对未知天然化合物的结构研究程序 三、结构研究中采用的主要方法三、结构研究中采用的主要方法(一
13、)确定分子式,计算不饱和度(一)确定分子式,计算不饱和度1.有机化合物的元素大多由有机化合物的元素大多由C、H、O、N等组成,对组等组成,对组成元素的种类和比例的分析,可以通过元素分析的方法确成元素的种类和比例的分析,可以通过元素分析的方法确定。分子量的测定方法目前最常用的是质谱法。定。分子量的测定方法目前最常用的是质谱法。2.有机化合物的主要元素均由相对丰度比一定的同位素有机化合物的主要元素均由相对丰度比一定的同位素组成,且质量相差组成,且质量相差12。3.可将物质的质量精确测定到小数点后可将物质的质量精确测定到小数点后3位,通过比较精位,通过比较精确质量可区分分子量相同的不同化合物。确质量
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