华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药课件.ppt
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- 华法林 药物 遗传学 基因 CYP2C9 VKORCI 个体化 课件
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1、华法林药物遗传学基因华法林药物遗传学基因CYP2C9和和VKORC1与个体化给药与个体化给药杨小英杨小英宁夏医科大学总医院宁夏医科大学总医院药物治疗现状药物治疗现状-医生的困惑和希望医生的困惑和希望 房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生的临床难题,准确识别高危患者是进行干预的前提。-美国心脏病学杂志,2011“我知道每个患者都不一样,而且需要个体化治疗,但我更需要知道他们有何不一样,如何根据这些不一样来实现个体化治疗。”-一位中国临床医生,2009药物治疗现状药物治疗现状-病例有限、数据失真、措施滞后病例有限、数据失真、措施滞后 药物存在毒性,严重危害患者生命生活质量;医生依据临床试验报告预
2、测毒性发生-病例有限病例有限;典型人群,难以预测罕见毒性反应-数据失真数据失真;措施只针对已发生的毒性反应-措施被动、滞后措施被动、滞后药物治疗现状药物治疗现状-传统治疗方案存在不足传统治疗方案存在不足 标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗,即部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最优效应的剂量;药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立在某些成功治疗经验基础之上;未提醒、指导或采取针对性预防措施;未实现、实施个体化治疗年龄年龄老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 性别性别身高身高/体重体重 并发症并发症病程病程 脏器功能脏器功能肝肝,肾肾,心心环境因素环境因素饮食饮食/吸烟吸烟/合并用药合并用药药物反应
3、个体差异药物反应个体差异基因多态性基因多态性(遗传遗传)药物治疗现状药物治疗现状-未充分考虑决定药物效应的个体因素未充分考虑决定药物效应的个体因素基因突变导致药物浓度的差异基因突变导致药物浓度的差异药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 (单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶基因多态性 细胞色素细胞色素P450P450酶酶(CYP)(CYP)根据酶活性强弱将根据酶活性强弱将CYP
4、 CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型分为超强、强、中等及弱代谢型4 4 种表型种表型,每种表型在不同的种族人群中分布不同。临每种表型在不同的种族人群中分布不同。临床所用的药物中床所用的药物中,有近有近80%80%的的相代谢反应由相代谢反应由CYPCYP催化催化,有报道的由于基因多态性引起的不有报道的由于基因多态性引起的不良反应中良反应中,有有80%80%是被是被CYPCYP催化的药物。目前催化的药物。目前已发现至少有已发现至少有5353个个CYPCYP基因和基因和2424个假基因个假基因,其其中有显著意义的基因多态性的酶有中有显著意义的基因多态性的酶有CYP3A4CYP3A4,CYP2D6C
5、YP2D6,CYP2C19CYP2C19,CYP2C9CYP2C9等。等。药物转运基因多态性药物转运基因多态性l 药物进入体内方式除被动扩散外,细胞的主动药物进入体内方式除被动扩散外,细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运,这种作用在肠道吸胞必须经过膜载体的转运,这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运,收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运,如重新分泌至肠道、胆汁或尿液,进入脑内和如重新分泌至肠道、胆汁或尿液,进入脑内和睾丸,分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤睾丸,分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细
6、胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。切的关系。lP-P-糖蛋白糖蛋白(重要的膜载体重要的膜载体)是是MDR-1MDR-1基因基因(也称也称ABCB1ABCB1基因基因)编码的,编码的,ATPATP依赖跨膜外流泵,可依赖跨膜外流泵,可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物,这从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物,这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A A等。等。药物受体基因多态性药物受体基因多态性l 大多数药物作用于药物靶蛋白,使其产生药理学效大多数药物作用于药物靶蛋白,使其产生药理学效应,如受体、酶或涉及信号转导、
7、细胞周期调控或其应,如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现有明显的影响。已发现2525种以上药物靶蛋白的遗传变种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。异能影响药物效应。l阿片类药物的主要作用位点阿片类药物的主要作用位点 阿片受体,已研究显示阿片受体,已研究显示阿片受体基因的阿片受体基因的118118位点具有多态性,其变异的发生位点具有多态性,其变异的发生率约为率约为1010,在不同的种族
8、中这种多态性有很大差别。,在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的阿片受体蛋白对突变后的阿片受体蛋白对-内啡肽的结合能力比天内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大然受体的亲和力大3 3倍。不难想象,除该受体基因本倍。不难想象,除该受体基因本身突变外,受体基因调节部位的多态性对于应激、疼身突变外,受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1CC趋化因子受体趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若马拉维若(抗逆转录病抗逆转录病毒药毒药)2EGFR 表达等表达等1
9、Panitumab(EGFR单抗)、单抗)、吉非替尼吉非替尼(大肠癌)大肠癌)3Her2/neu 过表达过表达1西妥昔单抗西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等费城染色体阳性反应等1达沙替尼达沙替尼 b FDAFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测要求检测2.推荐检测推荐检测3.有报告有报告生物标记生物标记检检测测药物或代表药药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性)2华法林华法林6TPMT 变异2硫唑嘌呤硫唑嘌呤 7UGT1A1 变异2伊立替康伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡马西平卡马西平 9尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸丙戊酸 10CYP2C9 突变
10、等2华法林华法林11Vit K 环氧化还原酶(VKORC1)变异 2华法林华法林12家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀阿托伐他汀13G6PD 缺损2拉布立酶拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韦阿巴卡韦FDAFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测在危险人群中检测华法林(华法林(Warfarin)抗凝机制)抗凝机制 双香豆素类抗凝药;口服,长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用。华法林用途华法林用途 可用于治疗和预防:心房颤动(心率紊乱)中风 心脏病发作 深静脉血栓(DVT)或肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或
11、更换。运用华法林抗凝治疗的同时,也成倍地增加了患者出血的发生率,甚至是危及生命,尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计,服用华法林的患者中,每年每100人中,平均有15.2人次发生出血副作用,其中致命性的大出血有3.5人次。使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比,中国人对华法林的抗凝作用更为敏感,所需的稳定剂量比欧洲人要低40-50,而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。华法林的药动学华法林的药动学 S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢,其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清
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