主要组织相容性抗原及其基因复合体-课件.ppt

1、06主要组织相容性抗原及其基因复合体 ppt课件Your Main Point Your Sub PointMHCMHC分子的基本结构分子的基本结构 I和II类MHC分子均由一条 a 和 一条 b 链非共价结合而成。a 链均为跨膜蛋白，MHC-I的 b 链是可溶性的 b2m，II类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位，Ig样单位和跨膜单位。COOHCOOHa a1a a2b b1b2b2NH2NH2NH2a1a1a2a2a3a3NH2COOHCOOHb2Mb2MMHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构MHC-IMHC-I和和 MHC-IIMHC-II分子的

2、结构分子的结构 MHC-Ia 链的 a1 和 a2结构域构成分子顶部的肽槽，a3 球区位于左下侧，b2m位于分子的中心。MHC-II分子的肽槽由分别来自 a 和 b 链的 a1和 b1 结构域共同组成。组成肽槽的两组 a 螺旋分别来自于两个不同的结构域，肽槽底部的 b 片层的前一半来自于 a1 (包括 MHC-I 和II)，后一半来自于 a2(I 类分子)或 b1 球区(II类分子)。MHC MHC 分子的组织分布分子的组织分布表表 6 6-1 1 人人M MH HC C-I I 与与M MH HC C-I II I 分分子子的的组组成成与与结结构构MHC-IMHC-II肽肽链链ab2mab分

3、分子子量量（k kD Da a）1131322分分子子式式ab2m（ab）2胞胞外外区区结结构构域域a 1、a2、a3 b2ma 1、a2b1、b2肽肽结结合合单单位位a 1a2a1 b1C CD D4 4/C CD D8 8结结合合部部位位a3b2H HL LA A 编编码码基基因因座座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组组织织分分布布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B 细胞和活化 T 细胞HLA HLA 分子分子I 类：A，B，C，E，G（b2m）II类：DR，DP，DQDRa，DRb，DQa，DQb，DPa，DPb HLA HLA 分子的多态性分子的多态

4、性1210 8 6 4 220 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220a1a2CP,TM,CHLAHLA多态性的特点多态性的特点 对人群中不同亚型HLA-Ba 链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位。6-26-2人人MHCMHC基因的结构基因的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2

5、 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体人人MHC MHC 基因结构示意图基因结构示意图 人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关。HLA HLA 基因第基因第I I区区8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称

6、 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。HLA-E、-G 和-F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E FHLAHLA基因第基因第IIII区区共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的 a 和

7、 b 链不能配对。RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A HLA-DR 基基 因因 单单 倍倍 体体HLADR8 DRB1*08DRA DRB 9HLADR1 DRB1*01，10DRA DRB 9DRB 6HLADR51 DRB1*15，16DRA DRB 9DRB 6DRB 5HLADR52 DRB1*03，1114DRA DRB 9DRB 2DRB 3HLADR53 DRB1*04，07，09DRADRB 7DRB 4 DRB 9DRB 8HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-

8、5 个DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。DRB1、DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。常见的常见的HLA-DRHLA-DR单倍型单倍型 人类DRB基因座的总数至少为9个，不同个体所携带的DRB基因座数目不同。不同DRB基因在同一染色体上的组合构成HLA DR的单倍型。图中所示为人群中常见的DRB单倍型。HLA-DP基因家族包括DPA1和DPB1两个功能基因，分别编码 DPa 和 DPb 链。DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQ

9、a 和DQb 链。DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。LMP-2 和 LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。HLAHLA基因第基因第IIIIII区区 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴

10、毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-020

11、3 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 -0501-0503 0601-DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多态性基因的多态性HLAHLA的复等位基因的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基

12、因。HLA-DRB1、DQA1、DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-66

13、02 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501,4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 730

14、1 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLAHLA基因的多态性基因的多态性 表表 6 6-2 2 H HL LA A 基基因因的的分分类类、命命名名及及编编码码产产物物类类别别家家族族基基因因座座 复复等等位位基基因因 编编码码产产物物第第I I区区Ia 类Ib 类ABCEGA*0101-A*8001（已发现59 个复等位基

15、因）B*0702-B*8201（已发现118 个复等位基因）C*0102-C*1702（已发现36 个复等位基因）E*0101-E*0104 （共4 个复等位基因）G*0101-G*0104 （共4 个复等位基因）HLA-A a 链HLA-B a 链HLA-C a 链HLA-E a 链HLA-G a 链第第I II I区区DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1 （无多态性）B1*0101 B1*1605（已发现160 余个复等位基因）B3*0101 B1*0301（已发现7 个复等位基因）B4*0101 B1*01011（已发现5

16、 个复等位基因）B5*0101 B1*0203（已发现5 个复等位基因）A1*0103 A1*0401（已发现6 个复等位基因）B1*0101 B1*6501（已发现73 个复等位基因）A1*0101 A1*0601（已发现19 个复等位基因）B1*0201 B1*0611（已发现30 个复等位基因）（无多态性）（无多态性）HLA DR a 链HLA DR b 链HLA DR b 链HLA DR b 链HLA DR b 链HLA DP a 链HLA DP b 链HLADQ a 链HLA DQ b 链HLADM a 链HLADM b 链HLA基因的遗传规律端粒端粒 着丝粒着丝粒 端粒端粒 1 2

17、 3 X 1 2 3 Y1 1 2 2 I III II复复 合合 体体 卵细胞卵细胞 精细胞精细胞体细胞体细胞 6 号对号对染色体染色体内含子外显子1内含子 内含子 外显子2 外显子3 初次翻译mRNA 多肽（编码产物）基因座 1 基因座 2基因座 3基因座 1上的复等位基因 复等位基因1*01 复等位基因1*02基因座基因座 1基因座基因座 2基因座基因座 3 复等位基因1*01 复等位基因1*01复等位基因2*01 复等位基因2*02 复等位基因3*02 复等位基因3*01 单倍体1 单倍体2 复 等 位 基 因 结 构 示 意 图 3 3 X Y 基因座 n 基因座 1 基因座 2基因

18、座 3 基因座 n 外显子n 复等位基因1*n6-36-3 MHC MHC分子的抗原肽结合单位分子的抗原肽结合单位肽槽的特点抗原肽的特点MHC分子作为抗原肽受体 肽槽a 螺旋 肽槽MHC-I MHC-I 分子分子MHC-II MHC-II 分子分子NH2NH2 2 COOH（衔接（衔接 b b2 2）a2a2COOH（衔接（衔接 a a2 2）a1a1b1b1a 螺旋a 螺旋a1a1a 螺旋 COOH（衔接（衔接 a a3 3）NH2肽槽的顶面观肽槽的顶面观 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的

19、b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。HLA HLA 分子的多态性分子的多态性1210 8 6 4 220 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220a1a2CP,TM,CNH2抗原肽抗原肽凹槽凹槽铆钉侧链铆钉侧链MHC-II分子分子6-4 6-4 抗原肽抗原肽C00H抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子的结合分子的结合 MHC-II分子肽槽及其所结合抗原肽纵向剖面图（c）显示：抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽和M

20、HC-II分子之间的结合。P1P2P3P6P7P9ABCD E FP1P2P3P6P7P9P4 P5P8NH3COO A B D C E F结 合 抗 原 肽MHC-I抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子的结合分子的结合 MHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观（a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋之内。表表 6 6-3 3 H HL LA A 分分 子子 结结 合合 的的

21、抗抗 原原 肽肽 H LA-I洗洗 脱脱 肽肽 段段来来 源源H HL LA A-A A1 1YTSD DYFISY YEts-1YLD DDPDLKY YCytosine methyl transferaseIAD DMGHLKY Y核 因 子STD DHIPILY YFructose-6-amino transferaseDSD DGSFFLY Y人 IgG4279-287ATD DFKFAMY YCyclin type DYTD DYGGLIFNSY Y细 胞 色 素 C 氧 化 酶H HL LA A-A A2 2.1 1SL LLPAIVEL L蛋 白 磷 酸 化 酶 2AYL LLP

22、AIVEI IATP-dependent RNA helicaseMV VDGTLLLL LHLA-E 信 号 肽YM MNGTMSQV V酪 氨 基 酸ML LLSVPLLL LGCalreticulin 信 号 肽LL LLDVPTAA AVIP-30 信 号 肽H HL LA A-A A1 11 1SV VLNLVIVK K核 糖 体 蛋 白 S6KV VVNPLFEK K核 糖 体 蛋 白 L7ART TQNVLGEK K核 糖 体 蛋 白 S3AS SFDKAKLK KThymosin B-10AT TAGDGXXELRK KProhibitinH HL LA A-A A2 24 4

23、KY YPNEFFLL L蛋 白 磷 酸 化 酶 1YY YEEQHHEL LNK/T 细 胞 活 化 蛋 白AY YVHMVVHF F未 知VY YXKHPPSX X未 知H HL LA A-A A6 68 8DV VFRDPALK K核 糖 体 60S 蛋 白 同 源 体KT TGGPIYKR R流 感 病 毒 NP 91-99TV VFDAKRLIGR RHSP70 protein B/HSP70H HL LA A-B B7 7AP PR RTVALTA AHLA-DP 信 号 肽AP PR RTLVLLL LHLA-A2.1 信 号 肽AP PR RPPPKPM M核 糖 体 S26

24、蛋 白RP PKSNIVLL LCD20AP PRTVALTAL LHLA-DP 信 号 肽H HL LA A-B B2 27 7RR RIKEIVKK KHSP-89aGR RIDKPILK K核 糖 体 蛋 白RR RSKEITVR RATP-dependent RNA helicaseMHCMHC分子作为抗原肽受体分子作为抗原肽受体6-56-5蛋白质抗原的处理与递呈蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗

25、原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。MHC-I MHC-I 抗原抗原递呈途径抗原抗原递呈途径（class I antigen presentation pathwayclass I antigen presentation pathway）细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类

26、分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1外源性递呈途径外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。MHC-II MHC-II 抗原递呈途径抗原递呈途径（class II antigen presentation pathwayclass II antigen presentation pathway）