主要组织相容性复合体与其编码分子C课件.ppt

1、2粘附分子的免疫生物学功能粘附分子的免疫生物学功能3免疫系统的组成免疫系统的组成 免疫器官与组织免疫器官与组织 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 中枢中枢 外周外周 膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子 胸腺胸腺 骨髓骨髓 法氏囊法氏囊 （禽类）（禽类）脾脏脾脏 淋巴结淋巴结粘膜相关淋巴组粘膜相关淋巴组织织皮肤相关淋巴组皮肤相关淋巴组织织 固有免疫的组成细胞固有免疫的组成细胞吞噬细胞吞噬细胞树突状细胞树突状细胞NKNK细胞细胞NKTNKT细胞细胞其他（嗜酸性粒细胞、其他（嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等）嗜碱性粒细胞等）适应性免疫应答细胞适应性免疫应答细胞T T细胞细胞B B细胞细胞TCRTC

2、RBCRBCRMHCMHC分子分子CDCD分子分子粘附分子粘附分子细胞因子受体细胞因子受体 免疫球蛋白免疫球蛋白/抗体抗体 补体分子补体分子 细胞因子细胞因子4第八章第八章 主要组织相容性复合体及其编码分主要组织相容性复合体及其编码分子子(MHC(MHC及其编码分子）及其编码分子）5 1 1掌握掌握MHCMHC、主要组织相容性抗原的概念、主要组织相容性抗原的概念 2 2掌握掌握HLAHLA抗原分子的结构、组织分布和抗原分子的结构、组织分布和主要生物学功能主要生物学功能 3 3理解理解HLAHLA分子和抗原肽的相互作用特点分子和抗原肽的相互作用特点 4 4理解理解HLAHLA复合体的基因组成及遗

3、传特征复合体的基因组成及遗传特征 5 5了解了解HLAHLA的医学意义。的医学意义。6本章内容提要本章内容提要 前言前言 第一节第一节 HLAHLA复合体的基因组成复合体的基因组成 第二节第二节 HLAHLA复合体的表达产物复合体的表达产物 第三节第三节 HLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 第四节第四节 HLAHLA分子与抗原肽的作用分子与抗原肽的作用 第五节第五节 HLAHLA的生物学功能的生物学功能 第六节第六节 HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义7自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异同种异型移植型移植异种异种移植移植自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异

4、同种异型移植型移植异种异种移植移植89 若移植物能被受体若移植物能被受体“容忍容忍”或或“相容相容”，则不被排，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。组织相容性（组织相容性（histocompatibilityhistocompatibility）是指在不同个体）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。受的程度。那么，组织相容性

5、是由什么决定的？那么，组织相容性是由什么决定的？10 1 1、引起排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。、引起排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。2 2、主要组织相容性抗原：机体参与排斥反应的抗原系统很、主要组织相容性抗原：机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原系统（相容性抗原系统（MHSMHS）。）。3 3、主要组织相容性复合体：编码主要组织相容性抗原系统、主要组织相容性复合体：编码主要组织相容性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组织相容性复合体（的紧密联锁的基因群称为主要组织相

6、容性复合体（MHCMHC）。）。小鼠的小鼠的MHCMHC称为称为H-2H-2复合体。复合体。4 4、人的、人的MHCMHC称为称为HLAHLA复合体，其编码的分子表达在人的白细复合体，其编码的分子表达在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（胞表面，称为人类白细胞抗原（HLAHLA）。即人的主要组织相）。即人的主要组织相容性抗原。容性抗原。11种种MHCMHC名称名称小鼠小鼠H2(histocompatibility system2)H2(histocompatibility system2)大鼠大鼠RT1(AgB)RT1(AgB)人类人类HLA(human leukocyte antigens)

7、HLA(human leukocyte antigens)兔兔RLA(rabbit leukocyte antigens)RLA(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukocyte antigens)GPLA(guinea pig leukocyte antigens)家猪家猪SLA(sus domesticus leukocyte antigens)SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)RhLA(rhesus ma

8、caque leukocyte antigens)不同动物中的MHC名称1213141516（一）HLA-I类基因区：集中在远离着丝粒的一端。经典的I类基因区：包括A、B、C三个座位，其产物是A抗原、B抗原、C抗原等HLA-I类分子中的链。17 在复合体中位于近着丝点一端 经典的II类基因区：又称为D区，分为DP、DQ、DR三个亚区，其产物是HLA-II类分子链和链。（二）HLA-II类基因区：181920第二节第二节 HLAHLA复合体的表达产物复合体的表达产物HLAHLA分子的结构和分布分子的结构和分布21 有两条多肽链，一为链（重链），另一为2微球蛋白，形成异二聚体。与内源性抗原与内源性

9、抗原肽（肽（8-108-10个个aa)aa)结合结合 3与与T T细胞表细胞表面面CD8CD8分子结合分子结合体现体现MHCMHC限制性限制性参与信号转导参与信号转导22由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。与外源性与外源性抗原肽抗原肽(13-17(13-17个个aa)aa)结合结合22与与T T细胞细胞表面表面CD4CD4分子分子结合结合参与信号转参与信号转导导23(1)(1)抗原肽区（结合槽）（抗原肽区（结合槽）（Peptide-binding cleftPeptide-binding cleft）X X射线晶体衍射分析结果表明：射线晶体衍射分析结果表明：HLAHLA分子顶部有一较分

10、子顶部有一较深的沟槽（深的沟槽（cleftcleft），是其接纳抗原肽的部位，称为抗），是其接纳抗原肽的部位，称为抗原肽结合槽，简称肽槽。原肽结合槽，简称肽槽。肽槽的侧壁：是相反走向的两组肽槽的侧壁：是相反走向的两组螺旋；螺旋；肽槽的底部：为一组肽槽的底部：为一组8 8个折叠袢组成的个折叠袢组成的片层。片层。2425262728HLAHLA抗抗原类别原类别分子分子结构结构肽结合肽结合结构域结构域表达表达特点特点组织组织分布分布功功 能能链链2-m2-m11和和22共显性共显性所有有核所有有核细胞细胞识别和递呈内源性抗原，与识别和递呈内源性抗原，与辅助受体辅助受体CD8CD8结合，对结合，对CT

11、LCTL的的识别起限制作用识别起限制作用链链 链链11和和11共显性共显性APCAPC，活化，活化的的T T细胞细胞识别和递呈外源性抗原，与识别和递呈外源性抗原，与辅助受体辅助受体CD4CD4结合，对结合，对ThTh的识的识别起限制作用别起限制作用29 多态性概念：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因多态性概念：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。产生原因：由于群体中的基因突变，同一座位可能出现的基产生原因：由于群体中的基因突变，同一座位可能出现的基因系列称为复等位基因，这是因系列称为复等位

12、基因，这是HLAHLA高度多态性的最主要原因。高度多态性的最主要原因。另外，另外，HLAHLA复合体基因重组、基因转换等机制可导致其基因复合体基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，也是结构发生变异，也是HLAHLA多态性产生的基础。多态性产生的基础。具体表现：具体表现：HLAHLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统，截复合体是人体多态性最丰富的基因系统，截止止20062006年年7 7月，已确定的月，已确定的HLAHLA复合体等位基因总数达复合体等位基因总数达26412641个，个，其中等位基因数量最多的座位是其中等位基因数量最多的座位是HLA-B(805HLA-B(805个个)。

13、30313233 共显性：即在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达共显性：即在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物，称为共显性。出相应的产物，称为共显性。HLAHLA复合体中每一个等位基因均复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中为共显性，从而大大增加了人群中HLAHLA表型的多样性，达到表型的多样性，达到107107数量级。因此，除了同卵双生外，无关个体间数量级。因此，除了同卵双生外，无关个体间HLAHLA型别全相同型别全相同的可能性极小。的可能性极小。34 概念概念:是指分属两个或两个以上的基因座位的等位基因是指分属两个或两个以上的基因座位的等位基因同

14、时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的频率。同时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的频率。即某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从即某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。而出现连锁不平衡。在北欧白人中在北欧白人中HLA-A1HLA-A1和和HLA-B8HLA-B8频率分别为频率分别为0.170.17和和0.110.11。若随机组合，则单体型若随机组合，则单体型A1-B8A1-B8的预期频率为的预期频率为0.170.170.11=0.0190.11=0.019。但实际所测的。但实际所测的A1-B8A1-B8单体型频率是单体型频率是0.0880.088，故，故

15、A1-B8A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（间的差值（0.088-0.19=0.0690.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。）为连锁不平衡参数。在在HLAHLA复合体中已发现有复合体中已发现有5050对以上等位基因显示连锁不对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。353636一、抗原肽与一、抗原肽与HLAHLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 锚定位锚定位:HLA:HLA分子肽结分子肽结合槽内与抗原肽特定氨合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。基酸残基结合的

16、部位。锚定残基锚定残基:能与能与HLAHLA分分子肽结合槽内锚定位结子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸合的抗原肽特定氨基酸残基。残基。37 进入进入HLA-AHLA-A*02010201分子凹槽中的分子凹槽中的9 9肽肽 (或或1010肽肽)有两个锚定位：第有两个锚定位：第2 2位位(P2)(P2)皆为亮氨酸皆为亮氨酸(L)(L)或甲硫氨酸或甲硫氨酸(M)(M)；而第九位；而第九位(P9)(P9)皆为亮氨酸皆为亮氨酸(L)(L)和缬氨酸和缬氨酸(V)(V)。因此，。因此，HLAHLA*02010201分子所接纳的抗原肽有一个显分子所接纳的抗原肽有一个显示特征的共同基序，即示特征的共同基序

17、，即x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/Vx-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V（x x 代表任意氨代表任意氨基酸残基）。该处锚定位是基酸残基）。该处锚定位是P2P2和和P9P9，锚定残基分别是，锚定残基分别是L/ML/M和和L/VL/V，而中间而中间P3P3P8P8的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图中的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图中HLA-BHLA-B*27052705所结合的所结合的9 9肽。这表明，肽。这表明，MHCMHC分子通过特定的共同基序分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。显示和抗原肽结合的专一性。3838二、抗原肽与二、抗原肽与MHCMHC

18、分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.抗原肽与抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个

19、体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。性不同。39二、抗原肽与二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点3.包容性：包容性：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的专一性，分子对抗原肽的识别并非呈现严格的专一性，一种类型的一种类型的MHC可识别一群带有特定共同基序的肽可识别一群带有特定共同基序的肽段段包容性。具体表现：包容性。具体表现：首先，组成共同性基序的首先，组成共同性基序的“x”氨基酸，其顺序和结构氨基酸，其顺序和结构可变；可变；其次，同一其次，同一MHC分子（特别是分子（特别是类分子）所要求的锚类分子）所要求的

20、锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是定残基往往不止一种氨基酸，结果是,“符合符合”某特定共某特定共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；细胞克隆；最后，不同最后，不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。同基序。40（1 1）MHCMHC类分子提呈外源性抗原肽给类分子提呈外源性抗原肽给CD4+ThCD4+Th；（2 2）MHCMHC类分子提呈内源性抗原肽给类分子提呈内源性抗原肽给CD8+CTLCD8+CTL；形成形成MHC M

21、HC 抗原肽抗原肽-TCR-TCR免疫三分子复合体免疫三分子复合体启动启动特异性免疫应答。特异性免疫应答。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答41MHC类分子提呈外源性抗原肽给类分子提呈外源性抗原肽给CD4+Th42MHCMHC类分子提呈内源性抗原肽给类分子提呈内源性抗原肽给CD8+CTLCD8+CTL43 T T细胞只能识别自身细胞只能识别自身MHCMHC分子递呈的抗原肽而不分子递呈的抗原肽而不能识别非己能识别非己MHCMHC所结合的相同抗原肽所结合的相同抗原肽,这种细胞间相这种细胞间相互作用的限制称互作用的限制称 M M与与ThTh，TcTc与靶细胞间的相互作用

22、受与靶细胞间的相互作用受MHCMHC限制性。限制性。2 2、约束免疫细胞间的相互作用、约束免疫细胞间的相互作用MHCMHC限制性：限制性：444546一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答3.3.介导介导T T细胞在胸腺中的分化、成熟；细胞在胸腺中的分化、成熟；HLAHLA参与了参与了T T细胞在胸腺中的阴性、阳性选择过程。细胞在胸腺中的阴性、阳性选择过程。4.4.疾病易感性个体差异的主要决定者；疾病易感性个体差异的主要决定者；不同不同MHCMHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对疾病的易

23、感性不同。造成不同个体对疾病的易感性不同。5.5.参与移植排斥反应参与移植排斥反应异体移植排斥反应的主要原因是存在异体移植排斥反应的主要原因是存在HLA-/HLA-/类抗原的差异性类抗原的差异性6.6.参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。47 MHC MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。1.1.经典经典基因基因补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。性疾病的发生。2.2.非经典非经典I I类基因类基因调控调控NKNK细胞

24、活性。细胞活性。3.3.炎症相关基因炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。作用。二、二、作为调节分子，参与固有免疫应答作为调节分子，参与固有免疫应答4849长期的临床实践业已证明长期的临床实践业已证明,器官移植的成败主要取决于供、受者间器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性的组织相容性,其中其中HLAHLA等位基因的匹配程度起关键作用。器官移植等位基因的匹配程度起关键作用。器官移植需确定供受者间的组织相容性，涉及需确定供受者间的组织相容性，涉及HLAHLA分型和交叉配合。分型和交叉配合。例：肾移植例：肾移植 -HLA-HLA DR

25、 DR、B B、A A。曾经因培育出世界第一头克隆羊曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利多利”而闻名的英国苏格兰罗而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司心的子公司PPLPPL医疗公司培育出医疗公司培育出了了5 5只转基因小猪，它们的一个只转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步。出重大的一步。一、一、HLAHLA与器官移植的关系与器官移植的关系50 1.HLA 1.HLA类分子的异常表达：所有有核细胞表面表类分子的异常表达：所有有核细胞表面表达

26、达HLA HLA 类分子类分子,但恶变细胞但恶变细胞类分子的表达往往类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8CD8CTL,CTL,造成肿瘤逃脱免疫监视。造成肿瘤逃脱免疫监视。2.HLA 2.HLA 类分子的异常表达：某些自身免疫病中，类分子的异常表达：某些自身免疫病中，原先不表达原先不表达HLA HLA 类分子的上皮细胞，可被诱导表类分子的上皮细胞，可被诱导表达达类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛类分子，如胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛细细胞、乳糜泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的胃壁细胞、乳糜泻中的肠道细胞、萎缩性胃炎中的胃壁细胞等。上述异

27、常表达的机制及其免疫病理学意义未胞等。上述异常表达的机制及其免疫病理学意义未明，可能和它们促进免疫细胞的过度活化有关。明，可能和它们促进免疫细胞的过度活化有关。二、二、HLAHLA分子异常表达和临床疾病分子异常表达和临床疾病51三、三、HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联是指带有某些特定是指带有某些特定HLAHLA型别的个体易患某一疾病型别的个体易患某一疾病 (阳性关联阳性关联)或或对该疾病有较强的抵抗力对该疾病有较强的抵抗力(阴性关联阴性关联)。52 HLA HLA系统所显示的多基因性和多态性，意味着系统所显示的多基因性和多态性，意味着两个无亲缘关系个体间，在所有两个无亲缘关系个体间，在所有

28、HLAHLA基因座位上拥基因座位上拥有完全相同等位基因的机会几乎等于零。有完全相同等位基因的机会几乎等于零。再者再者,每个人所拥有的每个人所拥有的HLAHLA等位基因型别一般终等位基因型别一般终身不变身不变,因而特定等位基因及其以共显性形式表达因而特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为个体性（的产物，可以成为个体性（individualityindividuality）的一）的一种遗传标志。种遗传标志。由此，由此，HLAHLA分型已在法医学上被广泛地用于亲子分型已在法医学上被广泛地用于亲子鉴定和确定死亡者的身份。鉴定和确定死亡者的身份。四、四、HLAHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学531 1MHCMHC、HLAHLA复合体与复合体与HLAHLA分子以及分子以及MHCMHC限制性限制性的概念；的概念；2 2HLAHLA复合体的定位复合体的定位结构及其编码的产物；结构及其编码的产物；3 3HLA-IHLA-IIIII类抗原的分子结构类抗原的分子结构分布和主分布和主要功能；要功能；4 4HLAHLA的医学意义。的医学意义。本章学习要点本章学习要点谢谢！